Іринотекан Медак концентрат для приготування розчину для інфузій по 20 мг/мл флакон 5 мл (100 мг) №1

Іринотекан Медак (Irinotecan Medac) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: irinotecan;

• 1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг (у перерахунку на іринотекан 17,33 мг);

Допоміжні речовини: кислота молочна, сорбіт (E 420), гідроксид натрію, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для виготовлення розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості

Прозорий розчин жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори цитостатичної топоізомерази І.
Код ATX L01CE02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Іринотекан – напівсинтетична похідна камптотецину. Це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази I. Під дією карбоксилестерази в більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, яка є активнішою щодо очищеної топоізомерази I та більш цитотоксичних у порівнянні з іринотеканом щодо ми.

Пригнічення ДНК-топоізомерази I під дією іринотекану або SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку і призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект залежить від часу та специфічний до S-фази клітинного циклу.

In vitro не було виявлено, щоб іринотекан і SN-38 значною мірою розпізнавались Р-глікопротеїном, мультирезистентним білком, і чинили цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

Більше того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 і С51) та ксенотрансплантатів опухо-4-пухлин. ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р- глікопротеїн, мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388).

Крім протипухлинної активності препарату Іринотекан медак, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.
Дослідження ІІІ фази було проведено за участю 385 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату 1 раз на 2 тижні (див. Спосіб застосування та дози) або 1 раз на тиждень. При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1 день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м 2 поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії. фолінієвої кислоти (ФК) (200 мг/м 2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) і 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг/м 2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно , після чого ще 600 мг/м 2 поверхні тіла протягом 22 годин) годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у тих же дозах і за тією ж схемою. При режимі лікування "1 раз на тиждень" протягом 6 тижнів після введення іринотекану в дозі 80 мг/м 2 поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м 2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/ м 2 поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювалася у 198 пацієнтів.

	Комбіновані режими (n=198)		«1 раз на тиждень» (n=50)		«1 раз на 2 тижні» (n=148)
	Іринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК
Частота відповіді (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значення р	р < 0,001		р=0,045		р=0,005
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значення р	р < 0,001		НЗ		р=0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значення р	НЗ		р=0,043		НЗ
Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значення р	р < 0,001		НЗ		р=0,003
Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значення р	р=0,0014		НЗ		р < 0,001
Медіана виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значення р	р=0,028		НЗ		р=0,041

5-ФУ: 5-фторурацил

ФК: фолінієва кислота

НП - не значний;

* згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4% у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5 ФУ/ФК та 25,6% у пацієнтів, які отримували лише 5ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм 3) склала 5,8% у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5 ФУ/ФК та 2,4% у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК . Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров'я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення групи лікування іринотеканом було стабільно довше. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров'я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були дещо кращими (хоча не значимо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінка застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом /5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки була проведена в рандомізованому сліпому клінічному дослідженні фази III з активним контролем (дослідження AVF2107g).

Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан /5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживання. Клінічна користь, що оцінюється за показником загального виживання, була очевидна у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров'я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів і тривалістю метастатичного процесу (див. також інструкцію для медичного застосування бевацизумабу ). Результати оцінки ефективності дослідження AVF2107g представлені в таблиці нижче.

	Група 1 Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотекан/5-ФУ/ФК + бевацизумабa
Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаність
Медіана (місяців)	15,6	20,3
95 % довірчий інтервал (ДІ)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Співвідношення ризиківб		0,660
Значення р		0,00004
Виживання без прогресування
Медіана (місяців)	6,2	10,6
Співвідношення ризиківб		0,54
Значення р		< 0,0001
Загальна частота відповіді
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДІ	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Значення р		0,0036
Тривалість відповіді
Медіана (місяців)	7,1	10,4
25 ‒75 процентиль (місяців)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

а 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

б у порівнянні з контрольною групою;

ДІ – довірчий інтервал.

У комбінованій терапії з цетуксимабом
Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 за участю 599 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведено з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій 5-ФУ/. У групі пацієнтів, які оцінюються за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64%. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

Змінні/ статистичні дані	Загальна кількість пацієнтів		Група пацієнтів із диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + іринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=599)	Іринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=559)	Цетуксимаб +іринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=172)	Іринотекан + 5‑ФУ/ ФК (n=176)
Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
% (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значення р	0,0038		0,0025
Час виживання без прогресування захворювання
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значення р	0,0479		0,0167

У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м 2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапія першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колором. раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групі послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м 2 поверхні тіла на день 1) та комбінованої терапії третьої лінії ( капецитабін 1000 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на день протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м 2 поверхні тіла на день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м 2 поверхні тіла на день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на день протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м 2 поверхні тіла на день 1). Усі цикли лікування проводилися з інтервалом 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 5,8 місяця (95% ДІ: 5,1–6,2 місяці) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95% ДІ) : 7,0-8,3 місяці) для XELIRI (р = 0,0002).

Результати проміжного багатоцентрового аналізу рандомізованого контрольованого дослідження фази II (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м 2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом та беваци першої лінії для лікування пацієнтів метастатичним колоректальним раком 115 пацієнтів були рандомізовані для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м 2 ) у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин на 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин на 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); Загалом 118 пацієнтів було рандомізовано до групи лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів з 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м) 2-годинний інфузії в 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, склало 80% у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74% у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45% (XELOX та бевацизумаб) проти 47% (XELIRI та бевацизумаб).

Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування понад 980 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювалася у 765 пацієнтів, які на момент включення до дослідження мали документально підтверджений прогрес захворювання при застосуванні 5-ФУ.

ІІІ Фаза	Іринотекан порівняно з підтримуючим лікуванням			Іринотекан порівняно з 5-ФУ
	Іринотекан	Підтримуюче лікування	Значення р	Іринотекан	5-ФУ	Значення р
Кількість пацієнтів	n=183	n=90		n=127	n=129
Виживання без прогресування через 6 місяців (%)	НЗ	НЗ		33,5*	26,7	p=0,03
Виживання через 12 місяців (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медіана виживання (місяців)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ – не застосовано;

* - Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених за участю 455 пацієнтів з використанням схеми дозування 1 раз на 3 тижні, виживання без прогресування через 6 місяців становило 30%, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів. Також було проведено дослідження II фази без порівняння за участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м 2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з наступним періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання складала 10 місяців. Профіль безпеки, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою в початковій дозі 125 мг/м 2 поверхні тіла, був схожий на показники, отримані в дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджена у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров'я за Карновським склав 60 балів, але більшість пацієнтів – 80 балів. У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) з монотерапією. цетуксимабом (111 пацієнтів). У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів). Результати оцінки ефективності, отримані цих дослідженнях, представлені в таблиці нижче.

Дослідження	n	ЧОВ		ЧКХ		ВБПЗ (місяці)		ТЗВ (місяці)
		n (%)	95% ДІ	n (%)	95 % ДІ	Медіана	95 % ДІ	Медіана	95 % ДІ
Цетуксимаб + іринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 22,3	84 (60,9)	52,2 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 18,1	36 (32,4)	23,9 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

ДІ – довірчий інтервал;

ЛОД - частота об'єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю);

ЧКБ – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю чи стабільною хворобою не менше 6 тижнів);

ОБПЗ – виживання без прогресування захворювання;

ТЗР – тривалість загальної виживання.

За показниками частоти об'єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану більш ефективна, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні був продемонстровано впливом геть загальну виживання (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика

Адсорбція

Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м 2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 нг/мл для SN 38, а середні значення під фармакокінетичною кривою (AUC) мкг ч /мл та 451 нг×ч /мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Розподіл

У дослідженні I фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м 2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, обсяг розподілу в стаціонарному стані (Vss) становив 157 л 2 поверхні тіла.

Зв'язування з білками плазми для іринотекану і SN-38 in vitro склало приблизно 65% і 95% відповідно.

Біотрозформація

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом 14 С, продемонстрували, що більше 50% введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33% дози виводиться з колом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ‒ з мочою.

Кожен із 2-х нижчезазначених шляхів метаболізму забезпечує перетворення щонайменше 12% дози:

• гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату через печінку та нирками (менше 0,5% дози іринотекану); вважають, що SN-38-глюкуронід надалі піддається гідролізу в травному тракті;
• окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію у плазмі крові. Іншими складовими у порядку зниження їх об'ємної частки є похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Тільки SN-38 має значну цитотоксичну дію.

Висновок

У дослідженні I фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м 2 у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній кліренс іринотекану в плазмі крові становив 15 л/год/м 2 об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss) – 157 л/м 2 . 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 годин. Плазмова елімінація SN-38 була двофазною із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40% у пацієнтів з білірубінемією, у яких рівень білірубіну перевищує ВМН у 1,5–3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м 2 призводить до експозиції препарату в плазмі крові, порівнянної з такою при дозі 350 мг/м 2 у хворих на рак із нормальними параметрами функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану було проведено у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібні до параметрів, отриманих під час досліджень I фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Виразність основних проявів токсичності, які спостерігалися при застосуванні препарату (наприклад, лейкопенія та діарея) пов'язані з рівнем AUC діючої речовини та метаболіту SN-38. Було встановлено значну кореляцію між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувалися рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) бере участь у перетворенні SN-38, активного метаболіту іринотекану на неактивний глюкуронід SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму. Найбільш вивченими генетичними варіантами UGT1A1 є UGT1A1*28 та UGT1A1*6. Ці варіанти та інші вроджені вади експресії UGT1A1 (такі як синдром Жільбера та синдром Криглера — Наяра) пов'язують із зниженою активністю цього ферменту.

Пацієнти, що погано метаболізують UGT1A1 (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик серйозних побічних реакцій, таких як нейтропенія та діарея після прийому іринотекану, як наслідок накопичення SN-38. Згідно з даними декількох метааналізів, ризик вищий у пацієнтів, які отримують дози іринотекану >180 мг/м² (див. розділ Особливості застосування).

Для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії та діареї можна використовувати генотип UGT1A1. Гомозиготний UGT1A1*28 зустрічається із частотою 8-20% у населення Європи, Африки, Близького Сходу та Латинської Америки. Варіант *6 практично відсутня у цих популяціях. У населення Східної Азії варіант *28/*28 визначається приблизно 1-4%, варіант *6/*28 - 3-8%, варіант *6/*6 - 2-6%. У Центральній та Південній Азії варіант *28/*28 зустрічається близько 17% населення, варіант *6/*28 - у 4%, варіант *6/*6 - у 0,2%.

Доклінічні дані з безпеки

Було показано, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активність. in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м 2 (що менше половини дози людини, що рекомендується), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов'язані з лікуванням.
Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені у гематопоетичній та лімфатичній системах. У собак повідомляли про затримку діареї, пов'язаної з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечника. Спостерігалася також алопеція. Тяжкість цих ефектів була залежною від дози і оборотна.

Репродукція

Іринотекан мав тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, що народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження народжуваності. Це не було помічено у морфологічно нормальних щурах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення ваги плаценти, а в їхнього потомства – зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

Клінічні властивості

Показання

Для лікування поширеного колоректального раку:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
• як монотерапія у пацієнтів, для яких встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іринотекан медак застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермального фактора росту, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним ( Фармакодинаміка»).

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам з метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання Иринотекану Медак

• Хронічні запальні захворювання кишечника та/або обструкція кишечника (див. розділ «Особливості застосування»);
• підвищена чутливість до діючої речовини або допоміжних речовин лікарського засобу;
• період годування груддю (див. розділ «Особливості застосування та застосування в період вагітності або гудіння груддю»);
• рівень білірубіну в крові, що в 3 рази перевищує верхню межу норми (див. розділ «Особливості застосування»);
• тяжка недостатність кісткового мозку;
• загальний стан хворого >2 (за класифікацією ВООЗ);
• супутнє застосування звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• живі атенуйовані вакцини (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

При комбінованому лікуванні з цетуксимабом або бевацизумабом див.

Особливі заходи безпеки

Як і при застосуванні інших антинеопластичних засобів, слід дотримуватися запобіжних заходів щодо безпечного поводження з препаратом Іринотекан медак при розведенні та застосуванні. При роботі з цим лікарським засобом слід використовувати захисні окуляри, маску та рукавички.
При випадковому попаданні концентрату або отриманого розчину для інфузій на її шкіру слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або отриманий розчин для інфузій потрапляє на слизові, їх слід негайно промити водою.

Приготування розчину для введення

Розчин препарату Іринотекан медак для інфузій слід готувати в асептичних умовах (див. розділ Термін придатності).

Якщо після розведення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Дотримуючись асептичних умов, з флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить 0,9% розчин хлориду натрію, або 5% розчин глюкози. Розчин для інфузій слід ретельно перемішати, повертаючи вручну флакон.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або використаний матеріал повинні бути знищені відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання»)

Звіробій

Зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=5), де іринотекан у дозі 350 мг/м 2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробою (Hypericu perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану в плазмі крові %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (напр. вакцина проти жовтої лихоманки)
Ризик розвитку системних захворювань із можливим летальним кінцем. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказане під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути зниженою.

Не рекомендується одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування іринотекану з сильними індукторами/інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал-фенітоїн або апалутамід).

Ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів-індукторів CYP3A зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50% і більше. Крім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну цитостатичними лікарськими засобами.
Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)
В результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу знижує AUC метаболіту A на 109% порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапію.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб)

Ризик збільшення системної експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід зважати на це при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізіб)

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізібом.

Застосовувати з обережністю

Антагоністи вітаміну K

Підвищено ризик крововиливів та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. Якщо показані антагоністи вітаміну K, потрібна підвищена частота моніторингу міжнародного нормалізованого відношення.

Одночасне застосування потребує уваги

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус)

Надмірна імуносупресія із ризиком проліферації лімфоцитів.

Нейромушильні блокуючі агенти

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром'язової взаємодії. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну дію, лікарські засоби з антихолінестеразною дією можуть продовжувати нейром'язову блокуючу дію суксаметонію та нейром'язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів.

Інші комбінації

5-фторурацил/фолінієва кислота

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значний вплив бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб

Інформація про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або аналогічного впливу іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу)

Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватись іншими протипухлинними препаратами, що мають подібний профіль побічних ефектів.

Особливості застосування препарату

Застосовувати Іринотекан медак слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати виключно під контролем лікаря з досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій у випадках Іринотекан медак необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків лікування:

• для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, рівним 2;
• в окремих поодиноких випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи дотримуватимуться рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та тривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження за умов стаціонару.

При застосуванні іринотекану гідрохлорид як засіб монотерапії схема дозування його становить один раз на 3 тижні. Однак схему дозування один раз на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості») можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, яка виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Іринотекан. медаку та у будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвиток першого епізоду рідких випорожнень становив 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан медок. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікаря про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію ділянки живота або тазу, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров'я 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу життю, особливо якщо воно супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан. медок. Після виписки з лікарні пацієнту слід одержати призначені препарати, щоб розпочати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї лікаря відділення, в якому пацієнту запроваджували Іринотекан медок.

Протидіарейне лікування, що рекомендується на сьогоднішній день, полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування і по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування підлягає модифікації. Лоперамід у таких дозах не слід застосовувати довше 48 годин у зв'язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; одночасно лікування не повинно тривати менше 12 годин.

Якщо діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм 3 ), додатково протидіарейне лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектру.
Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендується госпіталізувати пацієнтів, якщо:

• діарея супроводжується лихоманкою;
• діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
• діарея зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалася відстрочена діарея.
Пацієнтам з діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в наступних циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IV ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. . Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно більшу ймовірність виникнення нейтропенії ІІІ–ІV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був меншим за 1,0 мг/дл.

Щотижня рекомендується проводити загальний аналіз крові у процесі лікування іринотеканом. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла 38°C і кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм 3 ) слід негайно розпочати внутрішньовенне введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару.

Пацієнтам з гематологічними проявами у тяжкій формі в анамнезі рекомендується зменшення дози при подальшому введенні цього лікарського засобу (див. Спосіб застосування та дози).

Існує підвищений ризик виникнення інфекцій та розвитку гематологічної токсичності у пацієнтів з тяжкою діареєю. Таким пацієнтам слід проводити клінічний аналіз крові.

З боку печінки

Слід проводити печінкові проби під час лікування та перед початком кожного курсу.

Щотижня слід проводити повний аналіз крові пацієнтам із рівнем білірубіну, який у 1,5–3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН), у зв'язку із зменшенням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищенням ризику розвитку гематотоксичності. Для пацієнтів з рівнем білірубіну, що в 3 рази перевищують ВМН, див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед початком курсу терапії іринотеканом рекомендується профілактичне лікування протиблювотними лікарськими засобами. Пацієнтів із відстроченою діареєю, що супроводжується блюванням, слід терміново госпіталізувати для комплексного лікування.

Гострий холінергічний синдром

При появі гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми в животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно) за відсутності клінічних протипоказань. (Див. розділ «Побічні реакції»).

Поява цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або відразу після інфузії іринотекану, пов'язують з антихолістеразною активністю вихідної сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.

Слід бути обережними при застосуванні препарату пацієнтам з бронхіальною астмою. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом у тяжкій формі в анамнезі рекомендується профілактичне введення атропіну сульфату з подальшим введенням іринотекану.

З боку дихальної системи

Інтерстиціальна хвороба легень, що виявляється як легеневі інфільтрати, не є поширеним явищем при лікуванні іринотеканом.

Інтерстиціальна хвороба легень може призводити до смерті. Фактори ризику, можливо пов'язані з розвитком інтерстиціальної хвороби легень, включають застосування пневмотоксичних лікарських засобів, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів із факторами ризику появи симптомів розладів дихальної системи до початку та під час лікування іринотеканом.

Екстравазація

Хоча іринотекан не відноситься до препаратів, що призводять до утворення шкірних бульбашок, слід уникати екстравазації та спостерігати за ділянкою інфузії, щоб вчасно помітити ознаки запалення. При появі екстравазації рекомендується промити ділянку інфузії та прикласти лід.

Пацієнти похилого віку

У зв'язку з більшою частотою зниження біологічних функцій організму, зокрема зниження печінкової функції, слід бути обережним при доборі дози іринотекану пацієнтам похилого віку. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечника та/або обструкція кишечника
Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан, доки не буде усунуто непрохідність кишечника (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну чи азоту сечовини у крові. Були випадки ГНН. Ці явища були пов'язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання або діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Додаткові дослідження у цій групі пацієнтів не проводились.

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії після лікування іринотеканом. Лікарі повинні з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення >25% кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Ця група пацієнтів може вимагати коригування дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»).

З боку серця

Після лікування іринотеканом спостерігалися випадки ішемічних уражень міокарда, головним чином, за наявності в анамнезі серцево-судинних розладів, факторів ризику появи захворювань серця або після цитотоксичної хіміотерапії. (Див. розділ «Побічні реакції»).

Отже, слід ретельно контролювати стан пацієнтів із відомими факторами ризику, а також мінімізувати всі змінні фактори ризику (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

З боку судин

У пацієнтів з множинними факторами ризику додатково до основного новоутворення застосування іринотекану в поодиноких випадках пов'язувалося з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інші фактори

Одночасне введення іринотекану з сильним інгібітором (наприклад, кетоконазолом) або індуктором (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану та іншими лікарськими препаратами.

Спостерігалися окремі випадки ниркової недостатності, гіпотензії або недостатності кровообігу внаслідок зневоднення організму, пов'язаного з діареєю та/або блюванням, або у разі сепсису.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Пацієнти зі слабким метаболізмом UGT1A1, такі як пацієнти із синдромом Жильбера (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії та діареї після лікування іринотеканом. Цей ризик зростає із підвищенням дози іринотекану.

Хоча точне значення початкової дози не встановлено, слід розглянути доцільність зниження початкової дози іринотекану для пацієнтів з поганим метаболізмом UGT1A1, особливо у пацієнтів, яким вводять дози > 180 мг/м², або для ослаблених пацієнтів. Слід брати до уваги клінічні рекомендації щодо дозування для цієї групи пацієнтів. Подальші дози можуть бути збільшені в залежності від індивідуальної переносимості лікування пацієнтом.

Генотипування UGT1A1 можна використовувати для ідентифікації пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої нейтропенії та діареї, проте клінічна користь генотипування перед лікуванням невизначена, оскільки поліморфізм UGT1A1 не враховує всієї токсичності, що спостерігається при терапії іринотеканом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Контрацепція у чоловіків та жінок

У зв'язку з потенціалом генотоксичності слід проконсультувати пацієнток репродуктивного віку щодо необхідності застосування високоефективних засобів контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану.

У зв'язку з потенціалом генотоксичності слід проконсультувати пацієнтів чоловічої статі, які мають партнерок репродуктивного віку, щодо необхідності використання ефективних засобів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану. розділ «Застосування під час вагітності або годування груддю».

Період годування груддю

У зв'язку з потенціалом розвитку побічних реакцій у немовлят грудне вигодовування слід перервати на період застосування препарату. (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Цей лікарський засіб містить сорбіт (див. розділ «Склад»), що є джерелом фруктози. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (HFI) не можна застосовувати цей лікарський засіб без потреби. У немовлят та маленьких дітей віком до 2 років може ще не бути діагностовано HFI. Лікарські засоби, що містять фруктозу і вводять внутрішньовенно, можуть мати небезпечні для життя ефекти у людей з HFI, тому їх не слід вводити цій групі пацієнтів, якщо немає великої клінічної необхідності або є альтернатива.

Перед застосуванням цього лікарського засобу для кожного пацієнта слід зібрати анамнез щодо симптомів HFI.

Цей лікарський засіб містить 45 мг сорбіту в 1 мл.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільно від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

У зв'язку з потенціалом генотоксичності необхідно проконсультувати пацієнток репродуктивного віку щодо необхідності використання високоефективних засобів контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. «Особливості застосування»).

У зв'язку з потенціалом генотоксичності слід проконсультувати пацієнтів чоловічої статі, які мають партнерок репродуктивного віку, щодо необхідності використання ефективних засобів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані щодо застосування іринотекану вагітним жінкам обмежені. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. Жінкам дітородного віку не застосовувати іринотекан, доки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось із партнерів отримує іринотекан.

Період годування груддю

Наявні дані обмежені, але дозволяють припустити, що іринотекан та його метаболіт виводяться у грудне молоко. Отже, у зв'язку з потенціалом розвитку побічних реакцій у немовлят грудне вигодовування слід перервати на період застосування препарату (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Фертильніт

У дослідженнях на тваринах було документально зареєстровано вплив іринотекану на фертильність потомства (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Перед початком застосування препарату необхідно розглянути можливість консультування пацієнтів щодо збереження статевих клітин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про можливу появу запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після введення іринотекану, тому на тлі терапії іринотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при управлінні. автотранспортом чи роботі з іншими механізмами у разі таких симптомів.

Спосіб застосування та дози Іринотекан Медак

Препарат призначений для лікування лише дорослих. Після розведення розчин іринотекану для інфузій вводять у периферичну або центральну вену.
Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування).

Рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м 2 , її вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин кожні 3 тижні (див. розділи «Особливості застосування» та «Особливі заходи безпеки»).

Комбіноване лікування (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування).
Ефективність та безпеку застосування препарату в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за нижченаведеною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Іринотекан /5-ФУ/ФК 1 раз на 2 тижні.

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м 2 1 раз на 2 тижні як внутрішньовенну інфузію протягом 30-90 хвилин, після чого вводять фолінієву кислоту та 5-фторурацил.

Інформацію про дози та способи супутнього введення цетуксимабу можна знайти в описі цього лікарського засобу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і в попередніх курсах лікування із застосуванням схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не раніше, ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Інформацію про дози та способи введення бевацизумабу можна знайти в інструкції щодо застосування цього лікарського засобу.

Добір дози

Іринотекан слід вводити після повного зникнення побічних ефектів згідно з шкалою оцінки NCI-CTC (загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку США) за ступенем тяжкості 0 або 1, і в тому випадку, коли пов'язана з лікуванням діарея повністю зникає.

На початку наступної інфузії дози іринотекану та 5-ФУ, якщо він застосовується, слід зменшити відповідно до найвищого рівня токсичності, який спостерігався під час попередньої інфузії. Лікування слід відкласти на 1-2 тижні до зникнення побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням препарату.
При появі нижчеперелічених побічних ефектів дозу іринотекану та/або 5-ФУ, якщо він застосовується, необхідно зменшити на 15 – 20%:

• гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія 4-го рівня токсичності, нейтропенія, що супроводжується лихоманкою (нейтропенія) 3-4-го рівнів токсичності та лихоманка 2-4-го рівнів токсичності), тромбоцитопенія та лейкопенія (4-й рівень токсичності));
• негематологічні симптоми токсичності (3-4 рівні).

Слід дотримуватись рекомендацій щодо коригування дози цетуксимабу при його застосуванні у комбінації з іринотеканом згідно з інформацією, наведеною в інструкції щодо застосування цього лікарського засобу.

Інформацію про модифікацію дози бевацизумабу при комбінованому лікуванні бевацизумабом з іринотеканом /5-ФУ/ФК можна знайти в інструкції із застосування цього лікарського засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м 2 поверхні тіла 2 рази на добу згідно з інструкцією з медичного застосування капецитабіну. Див. також рекомендації щодо зміни дози комбінації препаратів, наведені в інструкції з медичного застосування капецитабіну.

Тривалість лікування

Лікування іринотеканом медаку необхідно продовжувати, доки існує об'єктивне прогресування захворювання або неприпустимі симптоми токсичності.

Спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Монотерапія

Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкова доза препарату Іринотекан медак необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище за верхню межу норми не більше ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом більше 50% зменшується кліренс іринотекану (див. розділ Фармакокінетика), тому збільшується ризик гематотоксичності. Тому цій групі пацієнтів необхідно щотижня проводити повний аналіз крові.

• Для пацієнтів з рівнем білірубіну, що перевищує ВМН у ≤ 1,5 раза, рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м 2 .
• Для пацієнтів із рівнем білірубіну, що перевищує ВМН у 1,5–3 рази, рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м 2 .
• Пацієнтам з рівнем білірубіну, що перевищує ВМН у 3 рази, не слід застосовувати іринотекан (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Комбіноване лікування

Дані пацієнтів із печінковою недостатністю, які отримували іринотекан під час комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Іринотекан не рекомендується для застосування пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки дослідження у цій групі пацієнтів не проводились (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Спеціальних досліджень фармакокінетики у пацієнтів похилого віку не проводилося. З обережністю слід підбирати дозу у кожному конкретному випадку через природне зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує більш пильного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб введення

Інструкції з розведення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Особливі запобіжні заходи».

Діти

Немає опублікованих даних щодо безпеки та ефективності застосування іринотекану у дітей.

Передозування

Були отримані повідомлення про передозування, що може призвести до смерті, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищують рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Іринотекан медаків немає. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції Іринотекану Медак

Клінічні дослідження

Дані про побічні реакції були ретельно зібрані в процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату інших показань, крім колоректального раку, очікується виникнення подібних побічних реакцій.

Найбільш поширеними (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більш ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію та тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігався гострий транзиторний холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз та підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або протягом перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Про подальші побічні реакції, можливо або напевно, пов'язані з введенням іринотекану, повідомлялося у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м 2 у вигляді монотерапії. Частота побічних реакцій класифікована так: дуже часто (1/10), часто (від 1/100 до <1/10), нечасто (від 1/1000 до <1/100), рідко (від 1/10000 до < 1 /1000) та дуже рідко (<1/10000).

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м 2 кожні 3 тижні):

Інфекції та інвазії

Найчастіше: інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи

Найчастіше: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Найчастіше зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Нерідко: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін'єкції

Дуже часто: запалення слизових, лихоманка, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Часто підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ та АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій щодо контролю діареї. У циклах терапії, що підлягають оцінці, тяжка діарея спостерігалася у 14%. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали важкий перебіг приблизно у 10% пацієнтів, які отримували протиблювотні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм 3 ) спостерігалося у 22,6% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягають оцінці, у 18% кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм3, включаючи 7,6% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3.

Повне відновлення показників тривало до 22 днів.
Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 6,2% пацієнтів та 1,7% всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% усіх циклів терапії) та були пов'язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3% пацієнтів (1,1% усіх циклів терапії); у двох випадках це ускладнення призвело до смерті.
Анемія відзначалася приблизно у 58,7% пацієнтів (8% з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та 0,9% з рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мм³) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% усіх циклів терапії), серед яких у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні ≤ 50000 клітин /мм 3.

У багатьох пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.
Гострий холінергічний синдром транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, які отримували монотерапію.
Астенія мала тяжкий перебіг у менше 10% пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв'язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Лихоманка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні показники невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 9,2%, 8,1% та 1,8% пацієнтів відповідно за відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3% пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.
Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, очікувані при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугровий висип у 88% випадків). Інформація про побічні реакції комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції з медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до побічних реакцій, які спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія.

Часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто – побічні реакції ІІІ та ІV ступенів: фебрильна нейтропенія. Повну інформацію про побічні реакції капецитабіну наведено в інструкції з медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III та IV ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до реакцій, які спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном: та IV ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. Повну інформацію про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведено в інструкції з медичного застосування цих лікарських засобів.
Розвиток артеріальної гіпертензії ІІІ ступеня був основним суттєвим ризиком, пов'язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при використанні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IV ступеня – діареї та лейкопенії порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсну дозу іринотекану /5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану в комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки побічних реакцій, отримані в процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо чи напевно, пов'язані із застосуванням терапії з боку таких класів систем органів MedDRA: кров та лімфатична. система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, можливо, або, напевно, пов'язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м 2 . у комбінованій терапії з 5 ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м 2 кожні 2 тижні):

Інфекції та інвазії

Нерідко інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи

Найчастіше: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Найчастіше: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін'єкції

Дуже часто запалення слизових, астенія.

Часто: гарячка.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Дуже часто підвищення рівня трансаміназ (АЛТ та АСТ), підвищення рівня

білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій щодо контролю діареї. У циклах терапії, що підлягають оцінці, тяжка діарея спостерігалася у 39%.

Нудота та блювання важкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Запор при застосуванні іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм 3 ) був у 9,8% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягають оцінці, у 67,3% кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм 3 , включаючи 2,7% з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм 3. Повне відновлення показників тривало до 7–8 днів.
Фебрильна нейтропенія спостерігалося у 34% пацієнтів (0,9% всіх циклів терапії).

Інфекції траплялися приблизно у 2% пацієнтів (0,5% усіх циклів терапії) та були пов'язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1% пацієнтів (0,5% усіх циклів терапії); в 1 випадку це ускладнення призвело до смерті.
Анемія спостерігалася у 97,2% пацієнтів (2,1% з рівнем гемоглобіну <8 г/дл).
Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³) спостерігалося у 32,6% пацієнтів (21,8% усіх циклів терапії). Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000 клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром - транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв'язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Лихоманка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.
Лабораторні показники Транзиторне підвищення (І та ІІ ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15%, 11%, 11% та 10% пацієнтів відповідно за відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників ІІІ ступеня тяжкості спостерігалося у 0, 0, 0 та 1% пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості цієї побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.
Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов'язана з діареєю та блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тиждень.

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі додаткові побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомостісинкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливу, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія ) та тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз та раптовий летальний наслідок) (див. розділ «О. Післяреєстраційне спостереження Частота виникнення побічних реакцій в період післяреєстраційного спостереження даних невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого документально підтверджено результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи, реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мови, які переважно мали оборотний характер і в деяких випадках були пов'язані з холінергічним синдромом, який спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м'язів.

Серце: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність***.

З боку судин: гіпотензія***.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що виявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються рідко (повідомляли про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус також повідомляли про випадки ілеуса без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишківника.

Гепатобілярні розлади: стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

З боку м'язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м'язів чи судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та ГНН зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***, ниркова недостатність***.

Загальні розлади та реакції у місці ін'єкції: реакції у місці інфузії.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, переважно пов'язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ та АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів. печінки.

* Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.
** Оперезуючий герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання або сепсису.

Термін придатності

3 роки.

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій)

Після розведення 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози продемонстровано хімічну та фізичну стабільність при застосуванні протягом 6 годин в умовах зберігання при кімнатній температурі (приблизно 25 °C) та неяскравому освітленні або 48 годин при зберіганні в холодильнику (приблизно при 2 – 8 С).

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен зберігатися не довше 6 годин при кімнатній температурі або 24 години при 2-8 °C, якщо розведення не виконують у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Не заморожувати.

Несумісність

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози.

Упаковка

По 2 мл, 5 мл або 15 мл скляному флаконі типу I; по 1 флакону у пачці.
На флаконі може бути нанесена захисна плівка.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.