Иматиниб-тева

ІНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування препарату

ІМАТИНІБ-ТЕВА

(IMATINIB-TEVA)

• Склад
• Показання
• Діти
• Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Фармацевтичні характеристики

Склад:

діюча речовина: іматиніб (у вигляді іматинібу мезилату);

1 таблетка містить іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату) 100 мг або 400 мг;

допомiжнi речовини:

ядро: кальцію гідрофосфат, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка: Opadry butterscotch II 85F97369: спирт полівініловий (частково гідролізований), титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X Е01.

Клінічні характеристики.

Показання.

·        Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

·        лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластного кризу захворювання;

·        у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

·        як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

·        лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

·        лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

·        лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

·        ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

·        лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити спеціаліст, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

Препарат у дозах 400-600 мг призначають один раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід опустити таблетку у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід прийняти відразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові
< 20 %, тромбоцитів > 100×10⁹/л.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить – 600 мг на добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів
≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100×10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить             600 мг/добу. Бластний криз визначається якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: повідомлялося про продовження лікування іматинібом до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвід застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування іматинібу дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить
600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку іматинібу при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії іматинібом може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом іматинібу дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія іматинібом в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

Доза для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищувати максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час є відомості про продовження лікування іматинібом до прогресування захворювання.

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: повідомлялося, що лікування іматинібом продовжувалося до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза іматинібу для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози при розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні іматинібу слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування іматинібу доти, доки буде спостерігатися зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 рази, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 рази. Лікування іматинібом можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до
300 мг/добу або з 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – з 340 до
260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці 1.

Таблиця 1

Особливі популяції

Застосування в педіатрії

Досвід лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років відсутній. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ не встановлена. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендацій щодо дозування.

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки.

Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Побiчні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасне призначення багатьох препаратів.

Повідомлялося про відміну препарату, пов’язану з небажаними реакціями на лікарський засіб у пацієнтів з ХМЛ та ГІСТ.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно у зв’язку з основним захворюванням. У пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами розвивалися шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньопухлинні крововиливи, або і те, і інше. Місце розташування шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. Найчастіше повідомлялося про такі побічні ефекти, пов'язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м'язів і висипання, біль у животі, втомлюваність. Також повідомлялося про поверхневий набряк, який описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалась прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневим набряком, можуть разом бути описані як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому іматинібу та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластним кризом, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність).

Інфекції та інвазії: herpes zoster, herpes simplex, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис, грибкова інфекція, реактивація гепатиту В.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи): синдром лізису пухлини, крововилив у пухлину/некроз пухлини*.

З боку імунної системи: анафілактичний шок*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія, гемолітична анемія.

З боку метаболізму та обміну речовин: анорексія, гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: безсоння, депресія, зниження лібідо, тривожність, сплутана свідомість.

З боку нервової системи: головний біль², запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам'яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок, підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва, набряк головного мозку*.

З боку органів зору: набряк повік, посилення сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору, подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк, катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва, крововилив у склисте тіло*.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи⁴: гіперемія, кровотеча, пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, субдуральна гематома, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно, тромбоз/емболія*, аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, перикардит*, тампонада серця*.

З боку дихальної системи: диспное, носова кровотеча, кашель, плевральний випіт⁵, фаринголарингеальний біль, фарингіт, плевритний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча, гостра дихальна недостатність*, інтерстиціальна хвороба легень*.

З боку травної системи: нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль⁶, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит, коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику, кишково-шлункова  непрохідність/обструкція*, перфорація шлунка чи кишечнику*, дивертикуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка (СЕАШ)*.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність⁸, некроз печінки.

З боку шкіри та її похідних: періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання, свербіж, набряк обличчя, сухіст