Капецитабин KRKA 500 мг таблетки №120

Капецитабин KRKA (Capecitabine KRKA) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: капецитабин;

• 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

другие составляющие : лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• для дозировки 150 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, светло-персикового цвета, с гравировкой “150” с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
• для дозировки 500 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой "500" с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

 Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Капецитабин – нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения – 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активирует несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, обычно на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты на тимидиловую кислоту, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м ² /сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были сходными. На 14 день площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ФУ была на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Употребление пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата после еды в дозе 1250 мг/м ² на 14-й день максимальная концентрация (С _mах ) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляла соответственно 4,67 мкг/мл, 3,05 мкг/мл, 12,1 мкг/мл, 0,95 мкг/мл и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т _mах ) составляло 1,5 часа, 2 часа, 2 часа, 2 часа и 3,34 часа, а AUC – 7,75 мкг•ч/мл, 7,24 мкг•ч/мл, 24 6 мкгч/мл, 2,03 мкгч/мл и 36,3 мкгч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы крови человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ ₂ ). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до ФБАЛ, проявляющейся в моче. Активность ДПД ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вывод

Период полувыведения (Т _1/2 ) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85 часов, 1,11 часов, 0,66 часов, 0,76 часов и 3,23 часы. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C _max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м ² 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по шкале Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокин ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с больными без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (при увеличении возраста на 20% AUC ФБАЛ увеличивалась на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м ² капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C _max капецитабина была ниже на 36%, а AUC – на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22) . Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже _Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические свойства.

Показания

Рак молочной железы:

• местно распространенный или метастатический рак молочной железы препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местно распространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки – препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);
• метастатический колоректальный рак

Рак желудка:

• применяют в качестве препарата первой линии для лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания Капецитабина

• Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе;
• Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или к фторурацилу;
• Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»);
• Беременность и период кормления грудью;
• Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• Тяжелые нарушения функции печени;
• Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин);
• Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по взаимодействию с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) в результате угнетения ДПД бривудином. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Период ожидания между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 нед. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты – производные кумарина. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечения через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабином КРКА. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (МЧС) – на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина,

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина отмечены частные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой. сутки) – всего 2000 мг/м ² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты для устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Алопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В этой связи следует избегать одновременного применения Капецитабина КРКА и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м ² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневной терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не зафиксирована клинически значимая разница в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не зафиксировано клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие с едой

Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, лекарственное средство Капецитабин КРКА рекомендуется принимать с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения препарата

Токсическое действие зависит от дозы. Диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью. Диарея III степени определяется как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Следует предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации ІІ степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Больным, одновременно получающим лекарственное средство Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применять витамин B ₆ (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи T). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечной аритмии (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. С осторожностью следует назначать Капецитабин КРКА пациентам с выявленной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. С осторожностью следует назначать лекарственное средство Капецитабин КРКА пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в мозг или невропатией.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью следует назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к усложнению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изофермента. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин. Бривудин противопоказан применять одновременно с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Период ожидания между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 нед. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, применяющими капецитабин, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушениями функции печени при применении лекарственного средства. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы (ВМН) более чем в 3 раза или повышающаяся активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степеней у больных с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, что проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых, нейтропенией и нейротоксичностью.

Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01-0,5% европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности и не должны применять лекарственное средство Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

По расчетам частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9% пациентов европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение исходной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности дальнейшие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование на дефицит ДПД

Прежде чем начать применение лекарственного средства Капецитабин КРКА рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD – c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 – могут вызвать полное отсутствие или понижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримин.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1%, c.2846A>T – 1,1%, вариаций c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3% и c.1679T>G – от 0,07 до 0,1%.

Данные по частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До сих пор четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД перед лечением рекомендуется определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности. . Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности фторпиримидина.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение Капецитабином КРКА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение лекарственного средства Капецитабин КРКА пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА.

Таблетки препарата Капецитабин КРКА не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин КРКА могут возникать побочные реакции (см. «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение данного лекарственного средства может оказаться вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение капецитабина в период беременности противопоказано.

Период кормления грудью

Нет данных о проникновении капецитабина в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или наличия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для грудных детей неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема его последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабин были включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующего срока спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы Капецитабин

Препарат Капецитабин КРКА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг состояния первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза Капецитабина КРКА в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м ² поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецитабин КРКА распределяют на два приема (по 1250 мг/м ² поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. При применении капецитабина в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м ² 1 раз в 3 нед. в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецитабина КРКА необходимо снизить до 800–1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м ² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м ² в 1 день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина КРКА.

Препараты и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим лекарственное средство Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина КРКА рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м ² или 1000 мг/м ² .

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м ²

в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м 2	Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в день)
	Полная доза 1250 мг/м 2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием  (утром и вечером)		Сниженная доза (75%)  950 мг/м 2	Сниженная доза (50%)  625 мг/м 2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	-	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	-	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	-	5	2150	1450

 Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1000 мг/м ²

в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м 2	Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в день)
	Полная доза 1000 мг/ м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием  (утром и вечером)		Сниженная доза (75%)  750 мг/м 2	Сниженная доза (50%)  500 мг/м 2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	-	2	1000	600
1,39–1,52	1450	1	2	1100	750
1,53-1,66	1600	-	2	1200	800
1,67–1,78	1750	1	2	1300	800
1,79–1,92	1800	-	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	-	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении капецитабином КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина КРКА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьезными и не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентам, получающим лечение Капецитабином КРКА, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5× ¹⁰⁹ /л и/или тромбоцитов <100× ¹⁰⁹ /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0× ¹⁰⁹ /л или тромбоцитов <75× ¹⁰⁹ /л.

В таблице 3 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями часто встречающихся в клинике признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТC, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капецитабина КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности по данным NCIC	Изменения дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
- с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–I	100%
– со вторым появлением признаков токсичности		75 %
– с третьим появлением признаков токсичности		50%
– с четвертым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется
Степень III
– с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–I	75 %
– со вторым появлением признаков токсичности		50%
– с третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется
Степень IV
– с первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I	50%
– со вторым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецитабина КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецитабином КРКА или другим лекарственным средством следует прекратить применение других препаратов, пока применение всех компонентов схемы будет возможным.

При возникновении во время лечения токсических явлений, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капецитабином КРКА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

При необходимости отмены других лекарственных средств, компонентов схемы, лечения препаратом Капецитабин КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин КРКА.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Капецитабина КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофт-Голту на начальном уровне). Частота побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м ² ). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м ² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или ІV степеней, а также последующая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение Капецитабином КРКА необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 60 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных от 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (возраст от 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капецитабином КРКА и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капецитабина КРКА до 75% (950 мг/м ² 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности у пациентов в возрасте от 60 лет при лечении пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м ² 2 раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность капецитабина для детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции Капецитабина

Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, применявших капецитабин как монотерапию или в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как вероятно связанные с применением капецитабина, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), редко (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Таблица 4

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

Классификация по системам органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)	Нечасто (тяжелые и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые)	Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения)
Инфекции и инвазии	-	Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей	Сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов	Ангионевротический отек (редко)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования	-	-	Липома
Со стороны крови и лимфатической системы	-	Анемия, нейтропения	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МЧС/удлинение протромбинового времени
Со стороны иммунной системы	-	-	Реакции повышенной чувствительности
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Дегидратация, уменьшение массы тела	Сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия
Психические расстройства	-	Бессонница, депрессия	Запутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо
Со стороны нервной системы	-	Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса	Афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия	Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко)
Со стороны органов зрения	-	Увеличение слезоотделения, конъюнктивит, раздражение органов зрения	Снижение остроты зрения, диплопия	Стеноз слезных протоков (редко), расстройства роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко)
Со стороны органов слуха и лабиринта	-	-	Головокружение, боль в ушах
Со стороны сердца	-	-	Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение	Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), пируэтная желудочковая тахикардия (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко)
Со стороны сосудов	-	Тромбофлебит	Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое чувство холода
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	-	Одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея	Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке
Со стороны пищеварительной системы	Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях
Со стороны гепатобилиарной системы	-	Гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов	Желтуха	Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Доллонно-подошвенный синдром	Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей	Образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром.	Кожная красная волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	-	Боль в конечностях, боли в спине, артралгия	Отек суставов, боли в костях, боли в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах
Со стороны почек и мочевыделительной системы	-	-	Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	-	-	Вагинальные кровотечения
Общие расстройства	Слабость, астения	Лихорадка, периферические отеки, недомогание, боль в груди	Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела

^# На основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия

В таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям у более чем 3000 пациентов.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов, получавших капецитабин в комбинированном лечении, дополнительно к наблюдавшимся при монотерапии капецитабином или наблюдавшимся в группе с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Классификация по системам органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)	Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения)
Инфекции и инвазии	-	Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения, анемия*	Угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*
Со стороны иммунной системы	-	Реакции повышенной чувствительности
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия
Психические расстройства	-	Расстройства сна, беспокойство
Со стороны нервной системы	Парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, искажение вкуса, головная боль	Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия
Со стороны органов зрения	Увеличение слезоотделения	Нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатое зрение
Со стороны органов слуха и лабиринта	-	Звон в ушах, снижение слуха
Со стороны сердца	-	Фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда
Со стороны сосудов	Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*	Приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, горячие приливы, флебит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Боль в горле, дизестезия глотки	Икота, фаринголарингеальная боль, дисфония
Со стороны пищеварительной системы	Запор, диспепсия	Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия , дискомфорт в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	-	Отклонение уровня функциональных печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, нарушения со стороны ногтей	Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Артралгия, миалгия, боли в конечностях	Боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах
Со стороны почек и мочевыделительной системы	-	Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия	Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко)
Общие расстройства	Повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, непереносимость повышенной температуры	Воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в груди, гриппоподобные симптомы, лихорадка*
Повреждения (травмы, раны), отравления	-	Гематомы

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших лишь побочные реакции ІІІ–ІV степени.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака). регистрировался у 53–60% пациентов и 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. С повышенным риском развития диареи были связаны увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных побочных реакций были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалась повышенная частота возникновения побочных реакций III и IV степеней и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Пациентам в возрасте от 60 лет, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом и ранее прекратили лечение из-за побочных реакций, было больше по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Пол

Женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость снижения дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов) по сравнению с 5 и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.