Периндоприл/амлодипін-тева

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕРИНДОПРИЛ/АМЛОДИПІН-ТЕВА

(PERINDOPRIL/AMLODIPINE-TEVA)

Склад:

діючі речовини: периндоприл (у вигляді периндоприлу тозилату) та амлодипін (у вигляді амлодипіну бесилату);

1 таблетка містить периндоприлу тозилату 5 мг (що відповідає 3,4 мг периндоприлу) та амлодипіну 5 мг (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату)

або периндоприлу тозилату 5 мг (що відповідає 3,4 мг периндоприлу) та амлодипіну 10 мг (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату),

або периндоприлу тозилату 10 мг (що відповідає 6,8 мг периндоприлу) та амлодипіну 5 мг (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату),

або периндоприлу тозилату 10 мг (що відповідає 6,8 мг периндоприлу) та амлодипіну 10 мг (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, повідон К 30, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип A), магнію стеарат, кальцію гідрофосфат безводний.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 5 мг/5 мг: білі овальні двоопуклі таблетки із тисненням «5/5» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 5 мг/10 мг: білі квадратні двоопуклі таблетки із тисненням «5/10» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 10 мг/5 мг: білі круглі двоопуклі таблетки із тисненням «10/5» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 10 мг/10 мг: білі круглі двоопуклі таблетки із тисненням «10/10» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Інгібітори АПФ

в комбінації з антагоністами  кальцію. Периндоприл та амлодипін. Код АТX С09В В04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Периндоприл

Периндоприл – інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ)). Перетворювальний фермент, або кіназа - це екзопептидаза, яка робить можливим перетворення ангіотензину І у судинозвужувальний ангіотензин ІІ, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Інгібування АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (за рахунок пригнічення негативного зворотного зв’язку на вивільнення реніну) та знижує секрецію альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібування АПФ також призводить до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїнкінінової системи (і, таким чином, також призводить до активації системи простагландинів). Цей механізм дії зумовлює зниження артеріального тиску інгібіторами АПФ і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл діє через свій активний метаболіт – периндоприлат. Інші ж метаболіти не демонструють активності в інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Артеріальна гіпертензія.

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при всіх ступенях артеріальної гіпертензії (легка, помірна та тяжка). Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні пацієнта лежачи, так і у положенні стоячи.

Периндоприл зменшує опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Внаслідок цього збільшується периферичний кровотік без впливу на частоту серцевих скорочень.

Як правило, збільшується і нирковий кровотік, тоді як швидкість клубочкової фільтрації зазвичай не змінюється.

Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4−6 годин після однократного прийому та зберігається щонайменше 24 години: залишкові ефекти становлять приблизно 87−100 % пікових ефектів.

Артеріальний тиск знижується швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

У разі припинення застосування периндоприлу ефекту відміни не виникає.

Периндоприл зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

Доведено, що периндоприл має судинорозширювальні властивості. Він покращує еластичність великих артерій та зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих артерій.

Амлодипін

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено, але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки таким діям:

-   Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний  периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні.

-   Амлодипін також частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну один раз на день збільшує загальний час фізичного навантаження, час до виникнення нападу стенокардії та час до виникнення депресії сегменту ST на 1 мм, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу у застосуванні нітрогліцерину.

З прийомом амлодипіну не пов’язані будь-які негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну як монопрепаратів та у складі фіксованої комбінації ПЕРИНДОПРИЛ/АМЛОДИПІН-ТЕВА достовірно не відрізняються.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період напіврозпаду периндоприлу у плазмі крові складає 1 годину.

Периндоприл є проліками. 27 % загальної кількості прийнятого периндоприлу досягає кровотоку у вигляді активного метаболіту – периндоприлату. Крім активного метаболіту –периндоприлату, препарат утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3−4 години після прийому.

Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, отже, зменшується його біодоступність, тому добову дозу периндоприлу аргініну рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою.

Відзначається лінійна залежність периндоприлу та його концентрації у плазмі крові. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг.

Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, головним чином з ангіотензинперетворювальним ферментом, але цей показник є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у плазмі крові настає через
4 дні від початку лікування.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»). Тому медичне спостереження повинно включати частий моніторинг рівня креатиніну та калію.

Діалізний кліренс периндоприлату – 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Амлодипін

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипіну він добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6−12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу − приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 35−50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу.

Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60 % метаболітів виводиться із сечею та 10 % - у незміненому вигляді.

Застосування  пацієнтам літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові у людей літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну та, відповідно, збільшення показника AUC та періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки.

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40−60 %.

Клінічні характеристики.

Показання.

Периндоприл/Амлодипін–Тева призначений для замісної терапії артеріальної гіпертензії та/або стабільної ішемічної хвороби серця у пацієнтів, у яких забезпечується належний контроль захворювання за допомогою периндоприлу та амлодипіну, що приймаються одночасно у тих же дозах.

Протипоказання.

-   Підвищена чутливість до периндоприлу (або до будь-яких інших інгібіторів АПФ), до амлодипіну (або до похідних дигідропіридину) або до будь-якої допоміжної речовини;

-   ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;

-   спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

-   тяжка артеріальна гіпотензія;

-   шок, включаючи кардіогенний шок;

-   обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);

-   серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда з нестабільною гемодинамікою;

-   одночасне застосування периндоприлу та препаратів, що містять аліскірен  пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв /1,73м²);

-   вагітність або планування вагітності; годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

-   дитячий вік (до 18 років);

-   нестабільна стенокардія, за винятком стенокардії Принцметала.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Для периндоприлу

Протипоказано

Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон

Є свідчення, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в результаті одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється із вищим ризиком побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні із застосуванням одного засобу, що впливає на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.

Не рекомендується одночасне застосування

Калійзберігаючі діуретики, харчові добавки, що містять калій або замінники солі з калієм Незважаючи на те, що зазвичай калій сироватки крові залишається у межах норми, у деяких пацієнтів при застосуванні периндоприлу можливе виникнення гіперкаліємії. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, триамтерен, спіронолактон або амілорид), аліскірен, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові, тому застосування периндоприлу не рекомендоване з вищезазначеними речовинами (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо одночасний прийом показаний через наявність підтвердженої гіпокаліємії, необхідна обережність при застосуванні та частий моніторинг рівня калію у сироватці крові.

Літій. Одночасний прийом літію та інгібіторів АПФ не рекомендується через можливість оборотного збільшення концентрації літію у сироватці крові та, відповідно, підвищення його токсичності (тяжкої нейротоксичності). Однак якщо необхідність такої комбінації є обґрунтованою, слід ретельно контролювати  концентрацію літію у сироватці крові.

Естрамустин. Існує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (ангіоедеми).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Пацієнти, які одночасно приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) можуть мати підвищений ризик гіперкаліємії (див. розділи «Особливості застосування»).

Імунодепресанти (сиролімус, еверолімус, темсиролімус). Пацієнти, які одночасно приймають імунодепресанти можуть мати підвищений ризик ангіоневротичного набряку (див. розділи «Особливості застосування»).

Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі аспірин ≥ 3 г на добу. Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнти потребують підтримання адекватного об’єму циркулюючої крові, а також необхідно ретельно контролювати функції нирок після початку лікування такою комбінацією та періодично під час подальшого лікування.

Протидіабетичні засоби (інсулін, цукрознижувальні сульфонаміди). У пацієнтів із цукровим діабетом, які отримують лікування інсуліном або цукрознижувальними сульфонамідами, застосування інгібіторів АПФ може посилити гіпоглікемічний ефект. Дуже рідко можливі епізоди гіпоглікемії (імовірно, через покращання толерантності до глюкози та, як наслідок, зниження потреби в інсуліні).

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

Діуретики. У пацієнтів, особливо із порушенням водно-електролітного обміну, які приймають діуретики, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Терапію рекомендовано починати з низьких доз периндоприлу з поступовим збільшенням дози.

Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) рідко можуть виникнути реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (почервоніння обличчя, припливи, нудота, блювання та гіпотензія).

Для амлодипіну

Не рекомендується одночасне застосування

Дантролен (інфузія). В експериментальних дослідженнях після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії рекомендовано уникати одночасного призначення антагоністів кальцію, таких як амлодипін, пацієнтам зі злоякісною гіпертермією та тим, у кого є підозра на злоякісну гіпертермію.

Препарати, одночасне застосування з якими потребує особливої обережності

Індуктори CYP3A4. Дані щодо впливу індукторів CYP3A4 на амлодипін відсутні. Одночасне застосування індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, препарати звіробою, може знизити концентрацію амлодипіну у плазмі крові. Призначати амлодипін у комбінації з індукторами CYP3A4 слід з обережністю.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу та триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може підвищувати концентрацію амлодипіну. Клінічний прояв вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів  літнього віку. У таких випадках необхідно проводити клінічний моніторинг та коригувати дозу.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

При застосуванні амлодипіну з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами можливий адитивний ефект.

Інші комбінації

У клінічних дослідженнях щодо взаємодій доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

При одночасному застосуванні амлодипіну та грейпфрутів або грейпфрутового соку можливе підвищення біодоступності амлодипіну та, відповідно, у деяких пацієнтів можливе посилення гіпотензивного ефекту.

Симвастатин. Одночасний прийом багаторазових доз амлодипіну 10 мг із симвастатином 80 мг призводив до зростання концентрації симвастатину на 77 % у порівнянні із прийомом одного симвастатину. При лікуванні амлодипіном дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Спільні властивості периндоприлу та амлодипіну

Препарати, одночасне застосування з якими потребує особливої обережності

Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск та функцію нирок, при необхідності – проводити корекцію дози.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

-   Антигіпертензивні засоби (такі як бета-блокатори) та вазодилататори:

Одночасне застосування цих засобів може посилити гіпотензивний ефект периндоприлу та амлодипіну.

Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може викликати подальше зниження артеріального тиску, тому їх слід призначати з обережністю.

-   Кортикостероїди, тетракозактид: послаблення антигіпертензивного ефекту (внаслідок затримки води та солей кортикостероїдами).

-   Альфа-блокатори (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): посилення антигіпертензивного ефекту та підвищення ризику виникнення ортостатичної гіпотензії.

-   Аміфостин: можливе посилення антигіпертензивного ефекту амлодипіну.

-   Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/анестетики: посилюють антигіпертензивний ефект та підвищують ризик ортостатичної гіпотензії.

Особливості застосування.

Усі застереження, пов’язані з кожним з компонентів препарату, стосуються фіксованої комбінації периндоприлу і амлодипіну.

Для периндоприлу

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. Під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом комбінації периндоприлу і амлодипіну і встановити необхідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. Якщо набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування, призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У разі розповсюдження набряку на язик, голосову щілину або гортань з імовірним виникненням обструкції дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або підтримання прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен знаходитись під постійним медичним наглядом до повного та стійкого зникнення симптомів.

У пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не був пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можливий підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку при прийомі інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ повідомлялося про рідкісні випадки інтестинальної ангіоедеми. У таких пацієнтів відзначався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); іноді попереднього ангіоневротичного набряку обличчя не спостерігалося та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинальної ангіоедеми було встановлено під час комп’ютерної томографії або ультразвукового дослідження, або хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Під час проведення диференційного діагнозу абдомінального болю, що виникає у пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, необхідно враховувати можливість виникнення інтестинальної ангіоедеми (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія. Інгібітори АПФ можуть спричинити різке зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією та частіше виникає у пацієнтів з гіповолемією, наприклад, при терапії діуретиками, під час безсольової дієти, при гемодіалізі, діареї або блюванні, або у пацієнтів із тяжкою залежною від рівня реніну гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з високим ризиком симптоматичної гіпотензії, а також у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями, в яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити розвиток інфаркту міокарда або інсульту, під час лікування комбінацією периндоприлу і амлодипіну слід ретельно контролювати артеріальний тиск, функцію нирок, а також концентрацію калію у сироватці крові.

При виникненні гіпотензії пацієнта необхідно перевести у горизонтальне положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин хлориду натрію. Транзиторна гіпотензія на початку лікування не є протипоказанням для подальшого прийому препарату, який зазвичай можна продовжувати, після відновлення ОЦК та нормалізації артеріального тиску.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, у яких артеріальний тиск нормальний або низький, периндоприл може викликати додаткове зниження тиску. Такий ефект є передбачуваним і звичайно не є причиною припинення лікування. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може бути необхідним зниження дози або припинення застосування периндоприлу.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія. Інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом та при поєднанні цих обтяжливих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У деяких таких пацієнтів розвивались тяжкі інфекції, які в небагатьох випадках не відповідали на інтенсивне лікування антибіотиками. Якщо периндоприл призначають таким пацієнтам, рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Також пацієнти мають знати, що необхідно повідомляти про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, лихоманка).

Вагітність. Не слід розпочинати лікування інгібіторами АПФ під час вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані про безпеку при застосуванні в період вагітності. Якщо в період лікування підтверджується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Фетотоксичність.

У дослідженнях хронічної токсичності при пероральному прийомі тваринам, цільовим органом були нирки, ушкодження були оборотні. Жодної мутагенності не спостерігалося у дослідженнях in vitro та in vivo. Відтворення токсикологічних досліджень на тваринах не продемонстрували ніяких ознак ембріотоксичності або тератогенності. Проте, було продемонстровано, що інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, як клас, здатні викликати несприятливі ефекти на пізніх строках внутрішньоутробного розвитку, що призводило до загибелі плоду та вроджених аномалій у тварин: спостерігалися ураження нирок та збільшення пери- і постнатальної смертності.

У пацієнтів з порушенням функції нирок та у пацієнтів літнього віку виведення периндоприлату знижується, тому під час лікування необхідно проводити частий контроль рівня креатиніну і калію.

На тлі прийому інгібіторів АПФ у деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки можливе оборотне підвищення концентрації сечовини у крові та креатиніну у сироватці крові. Це більш характерно для пацієнтів з нирковою недостатністю. Наявність реноваскулярної гіпертензії підвищує ризик виникнення тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося підвищення сечовини крові та креатиніну сироватки крові, зазвичай незначне та тимчасове, особливо коли периндоприл призначали одночасно з діуретиком. Це більш характерно для пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок. У таких випадках може бути потрібне зниження дози та/або припинення прийому діуретика та/або периндоприлу.

Порушення функції печінки. Рідко прийом інгібіторів АПФ був пов’язаний із синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та розвивається у швидкоплинний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких на тлі прийому інгібітору АПФ розвивається жовтяниця або значно підвищується рівень печінкових ензимів, потрібно припинити прийом інгібітору АПФ та пройти відповідне медичне обстеження та отримати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ). Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення небезпечних для життя анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрасульфату. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії. Повідомлялося про можливість виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту. Цих реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню застосування інгібіторів АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному поновленні лікування.

Хірургічне втручання/анестезія. При хірургічному втручанні або при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика, який призводить до зниження артеріального тиску, комбінація периндоприлу і амлодипіну може блокувати утворення ангіотензину ІІ після компенсаторного вивільнення реніну. Препарат слід відмінити за один день до хірургічного втручання. Якщо розвилася гіпотензія і вважається, що вона спричинена саме цим механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму циркул