Алунбриг 90 мг таблетки №28 Takeda (Германия)

Алунбриг (Alunbrig) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: brigatinib;

• 1 таблетка содержит 30 мг или 90 мг или 180 мг бригатиниба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (РН-102); натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный гидрофобный; магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка: Оpadry II белый*.

* Состав Оpadry II белого: тальк, полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 30 мг: круглая, от белого до почти белого цвета с тиснением U3 с одной стороны и без тиснения с другой стороны;
• таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 90 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением U7 с одной стороны и без тиснения с другой стороны;
• таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 180 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением U13 с одной стороны и без тиснения с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Прочие неопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Бригатиниб.

Код ATX L01E D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Алунбриг является ингибитором тирозинкиназы, мишенями которого являются киназа анапластической лимфомы (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) и инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R). В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал аутофосфорилирование ALK и ALK-опосредованное фосфорилирование нисходящего сигнального белка STAT3.

В исследованиях in vitro бригатиниб ингибировал пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и продемонстрировал дозозависимое ингибирование ксенотрансплантатного роста EML4-ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ). В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.

Кардиоэлектрофизиология. В исследовании 101 при применении лекарственного средства Алунбриг потенциал удлинения интервала QT оценивался у 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после применения бригатиниба в дозах от 30 до 240 мг один раз в сутки. Максимальное среднее изменение QTcF (интервала QT, скорректированного по формуле Фридериция) от исходного уровня составляло менее 10 мс. Анализ QT-экспозиции не указал на удлинение интервала QTc, зависящего от концентрации.

Клиническая эффективность и безопасность.

ALTA 1L. Безопасность и эффективность Алунбрига оценивалась в рандомизированном (1:1), открытом многоцентровом исследовании ALTA 1L у 275 взрослых пациентов с прогрессирующим ALK-положительным НИКРЛ, ранее не получавшим целевую терапию ALK. Критерии отбора позволяли зачислять пациентов с подтвержденной транслокацией ALK на основании результатов тестирования местного стандарта и функционального статуса (ФС) 0–2 по ECOG. В исследование были включены пациенты, ранее прошедшие не более 1 курса химиотерапии местнораспространенного или метастатического рака. Неврологически стабильные пациенты с лечеными или нелеченными метастазами центральной нервной системы (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, были также вовлечены. Пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких, медикаментозного пневмонита или лучевого пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Алунбрига в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вводной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки (N = 137) или кризотиниба в дозе 250 мг перорально дважды в сутки (N = 138). Стратификация была выполнена по метастазам в мозге (присутствие/отсутствие) и предварительной химиотерапии по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания (да/нет).

Пациентам группы применения кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен перекрестный перевод в группу лечения Алунбригом. Из всех 121 пациента, которые были рандомизированы в группу приема кризотиниба и прекратили исследуемое лечение к моменту окончательного анализа, 99 (82%) получали дальнейшую терапию ALK ингибиторами тирозинкиназы. Восемьдесят (66%) пациентов, рандомизированных в группу применения кризотиниба, получали дальнейшее лечение Алунбригом, включая 65 (54%) лиц, переведенных на другое лечение в исследовании.

Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая независимым комитетом по оценке в слепом режиме (BIRC) с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, ред. 1.1). Дополнительные показатели результата, оцениваемые BIRC, включали подтвержденную частоту объективного ответа (ЧОВ), продолжительность ответа (ТВ), время до ответа, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), внутричерепную ЧОВ, внутричерепную ВБП и внутричерепную ТВ. Последствия, которые оценивали исследователи, включали ВБП и общую выживаемость.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в испытании ALTA 1L: медиана возраста 59 лет (диапазон от 27 до 89; 32% были в возрасте 65 лет и старше), 59% принадлежали к европеоидной расе, а 39% - к монголоидной расе, 55% были женщинами, 39 % имели ФС 0 ECOG, а 56 % — ФС 1 ECOG, 58 % никогда не курили, 93 % имели заболевания IV стадии, 96 % имели аденокарцином, 30 % имели метастазы в мозг на начальном уровне, 14 % ранее проходили лучевую терапию головного мозга, а 27% ранее получали химиотерапию. Участки погрудного метастазирования включали головной мозг (30% пациентов), кости (31% пациентов) и печень (20% пациентов). Средняя относительная интенсивность дозы Алунбрига составила 97%, а кризотиниба - 99%.

При первичном анализе, проведенном при средней продолжительности наблюдения, составлявшей 11 месяцев, в группе применения Алунбрига, в исследовании ALTA 1L была достигнута первичная конечная точка, а именно статистически значимое улучшение показателя ВБП по оценке BIRC.

Промежуточный анализ эффективности, определенный протоколом, на дату прекращения сбора данных 28 июня 2019 г. был проведен при медиане продолжительности наблюдения 24,9 месяца в группе применения Алунбрига. Медиана ВБП по оценке BIRC в популяции ITT составляла 24 месяца в группе применения Алунбрига и 11 месяцев в группе приема кризотиниба (соотношение рисков 0,49 [95% ДИ (0,35, 0,68)], p<0,0001).

Ниже приведены результаты окончательного анализа, определенного протоколом, с датой получения последующей информации от последнего пациента 29 января 2021 г. при медиане последующего наблюдения 40,4 месяца в группе применения Алунбрига.

Показатель эффективности	Алунбриг N = 137	Кризотиниб N = 138
Медиана длительности наблюдения (месяцев)	40,4 (диапазон: 0,0–52,4)	15,2 (диапазон: 0,1–51,7)
Первичные параметры эффективности
ВБП (BIRC)
Количество пациентов со случаями, n(%)	73 (53,3 %)	93 (67,4 %)
Прогрессирующее заболевание, n(%)	66 (48,2 %)b	88 (63,8 %)c
Смерть, n (%)	7 (5,1 %)	5 (3,6 %)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	24,0 (18,5, 43,2)	11,1 (9,1, 13,0)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,48 (0,35, 0,66)
Логрангове р-значенияc	< 0,0001
Вторичные параметры эффективности
Подтвержденный показатель объективного ответа (BIRC)
Респонденты, n (%) (95 % ДИ)	102 (74,5 %) (66,3, 81,5)	86 (62,3 %) (53,7, 70,4)
p-значенияc,d	0,0330
Полный ответ, %	24,1 %	13,0 %
Частичный ответ, %	50,4 %	49,3 %
Продолжительность подтвержденного ответа (BIRC)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	33,2 (22,1, НО)	13,8 (10,4, 22,1)
Общая выживаемость
Количество случаев, n(%)	41 (29,9 %)	51 (37,0 %)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	НО (НО, НО)	НО (НО, НО)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,81 (0,53, 1,22)
Логрангове р-значенияd	0,3311
Общая выживаемость через 36 месяцев	70,7 %	67,5 %

Показатель эффективности	Алунбриг N = 137	Кризотиниб N = 138
Медиана длительности наблюдения (месяцев)	40,4 (диапазон: 0,0–52,4)	15,2 (диапазон: 0,1–51,7)
Первичные параметры эффективности
ВБП (BIRC)
Количество пациентов со случаями, n(%)	73 (53,3 %)	93 (67,4 %)
Прогрессирующее заболевание, n(%)	66 (48,2 %)b	88 (63,8 %)c
Смерть, n (%)	7 (5,1 %)	5 (3,6 %)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	24,0 (18,5, 43,2)	11,1 (9,1, 13,0)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,48 (0,35, 0,66)
Логрангове р-значениеc	< 0,0001
Вторичные параметры эффективности
Подтвержденный показатель объективного ответа (BIRC)
Респонденты, n (%) (95 % ДИ)	102 (74,5 %) (66,3, 81,5)	86 (62,3 %) (53,7, 70,4)
p-значенияc,d	0,0330
Полный ответ, %	24,1 %	13,0 %
Частичный ответ, %	50,4 %	49,3 %
Продолжительность подтвержденного ответа (BIRC)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	33,2 (22,1, НО)	13,8 (10,4, 22,1)
Общая выживаемость
Количество случаев, n(%)	41 (29,9 %)	51 (37,0 %)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	НО (НО, НО)	НО (НО, НО)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,81 (0,53, 1,22)
Логрангове р-значениеd	0,3311
Общая выживаемость через 36 месяцев	70,7 %	67,5 %

BIRC - Независимый комитет по оценке в слепом режиме; НО – не оценивается; ДИ – Доверительный интервал.

Результаты этой таблицы основываются на окончательном анализе эффективности с датой получения дальнейшей информации от последнего пациента 29 января 2021 г.

^a Продолжительность дальнейшего наблюдения на протяжении всего исследования.

^b Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

^c Включает 9 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

^d Стратифицировано по наличию метастазов ЦНС на начальном уровне и предварительной химиотерапии местно распространенного или метастатического заболевания для логарифмического рангового тестирования и теста Кокрана – Мантеля – Хенселя соответственно.

^e По тесту Кокрана – Мантеля – Хенселя.

^f Пациентам группы приема кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен перекрестный перевод в группу лечения Алунбригом.

Таблица 2: Оценка BIRC внутричерепной эффективности для пациентов с исследованием ALTA 1L

Показатель эффективности	Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге в начале терапии
	Алунбриг N = 18	Кризотиниб N = 23
Подтвержденный показатель внутричерепного объективного ответа
Респонденты, n (%) (95 % ДИ)	14 (77,8%) (52,4, 93,6)	6 (26,1%) (10,2, 48,4)
p-значенияa,b	0,0014
Полный ответ, %	27,8%	0
Частичный ответ, %	50%	26,1%
Продолжительность подтвержденного внутричерепного ответа c
Медиана, месяцы (95% ДИ)	27,9 (5,7, НО)	9,2 (3,9, НО)
	Пациенты с любыми метастазами мозга на исходном уровне
	Алунбриг N = 47	Кризотиниб N = 49
Подтвержденный показатель внутричерепного объективного ответа
Респонденты, n (%) (95 % ДИ)	31 (66%) (50,7, 79,1)	7 (14,3 %) (5,9, 27,2)
p-значенияa,b	< 0,0001
Полный ответ, %	44,7%	2,0 %
Частичный ответ, %	21,3 %	12,2%
Продолжительность подтвержденного внутричерепного ответа c
Медиана, месяцы (95% ДИ)	27,1 (16,9, 42,8)	9,2 (3,9, НО)
Внутричерепная ВБПd
Количество пациентов со случаями, n(%)	27 (57,4 %)	35 (71,4 %)
Прогрессирующее заболевание, n(%)	27 (57,4 %)e	32 (65,3 %)f
Смерть, n (%)	0	3 (6,1%)
Медиана (месяцы) (95% ДИ)	24,0 (12,9, 30,8)	5,5 (3,7, 7,5)
Соотношение рисков (95% ДИ)	0,29 (0,17, 0,51)
Логрангове р-значение	< 0,0001

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке

Результаты этой таблицы основываются на окончательном анализе эффективности с датой получения дальнейшей информации от последнего пациента 29 января 2021 г.

^а Стратифицировано при наличии предварительной химиотерапии местно-распространенного или метастатического заболевания для логарифмического рангового тестирования и теста Кокрана-Мантеля-Хенселя соответственно.

^b По тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя.

^c Измеряется от даты первого подтвержденного внутричерепного ответа до даты прогрессирования внутричерепной болезни (новые внутричерепные поражения, рост диаметра внутричерепного поражения ≥ 20% от самого низкого уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нецелевых поражений) или смерть или цензурирование.

^d Измеряется от даты рандомизации до даты прогрессирования внутричерепной болезни (новые внутричерепные поражения, рост диаметра внутричерепного поражения ≥20% от самого низкого уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нецелевых поражений) или смерть или цензурирование.

^e Включает 1 пациента с паллиативной лучевой терапией мозга.

^f Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией мозга.

ALTA. Безопасность и эффективность лекарственного средства Алунбриг оценивали в рандомизированном (1:1), открытом многоцентровом испытании ALTA у 222 взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим ALK-положительным НДКРЛ, с прогрессией после терапии кризотинибом. К исследованию привлекали пациентов с подтвержденной перестройкой гена ALK по результатам валидированного теста, с функциональным статусом 0-2 по ECOG и после предварительной химиотерапии. Кроме того, были включены пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) при условии, что они были неврологически стабильны и не нуждались в повышении дозы кортикостероидов. Пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или медикаментозного пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лекарственного средства Алунбриг в дозе 90 мг один раз в сутки (схема с применением дозы 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вводной фазой применения дозы 90 мг. один раз в день (схема с применением дозы 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Стратификация была выполнена по метастазам в мозгу (присутствие/отсутствие) и наилучшим предварительным ответом на терапию кризотинибом (полный или частичный ответ, любой другой ответ/неизвестен).

Главным критерием эффективности была подтверждена частота объективного ответа (ЛОД), оцениваемая исследователем с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные критерии эффективности включали подтвержденную ЧОВ, оцениваемую независимым обзорным комитетом (НОК), время до наступления ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), продолжительность ответа (ТВ), общая выживаемость и внутричерепная ЧОВ и внутричерепная ТВ по оценке НОК.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в испытании ALTA: средний возраст 54 года (диапазон от 18 до 82; 23% были в возрасте от 65 лет), 67% принадлежали к европеоидной расе, а 31% - к монголоидной расе, 57% - женщины, 36% имели ФС0 за ECOG, а 57% - ФС1 ECOG, 7% - ФС2 за ECOG, 60% никогда не курили, 35% были бывшими курильщиками, 5% курили, 98% имели заболевания на стадии IV, 97% имели аденокарцином, а 74% ранее получали химиотерапию. Наиболее распространенные экстраторакальные участки метастазирования включали мозг в 69% (из них 62% пациентов получили предварительное облучение головного мозга), костный мозг в 39% и печень в 26% случаев.

Результаты эффективности, полученные в испытании ALTA, подведены в таблице 1.

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в испытании ALTA (популяция всех больных, включая выбывших и не получивших полный курс лечения (популяция ИВС)):

Показатель эффективности	Оценка исследователя		Оценка НОК
	Схема 90 мг1 N=112	Схема 180 мг2 N=110	Схема 90 мг1 N=112	Схема 180 мг2 N=110
Частота объективного ответа
(%)	46%	56%	51%	56%
ДИ3	(35; 57)	(45; 67)	(41; 61)	(47; 66)
Время к ответу
Медиана (месяцы)	1,8	1,9	1,8	1,9
Продолжительность ответа
Медиана (месяцы)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% ДИ	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% ДИ	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	29,5	34,1	НЗ	НЗ
95% ДИ	(18,2; НО)	(27,7; НО)	НЗ	НЗ
Вероятность 12-месячной выживаемости (%)	70,3%	80,1%	НЗ	НЗ

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке, НЗ – не применимо.

¹ Схема 90 мг один раз в день;

² 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вводной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки;

³ Доверительный интервал для ЧОВ по оценке исследователя составляет 97,5%, а для ЧОВ по оценке НОК – 95%.

Оценки НОК внутричерепной ЛОД и продолжительность внутричерепного ответа у пациентов в испытании ALTA с измеряемыми метастазами головного мозга (максимальный диаметр ≥ 10 мм) на исходном уровне приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность пациентов с измеряемыми метастазами головного мозга на исходном уровне в испытании ALTA

Показатель эффективности по оценке НОК	Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге на исходном уровне
	Схема 90 мг1 (N=26)	Схема 180 мг2 (N=18)
Частота объективного ответа при внутричерепном поражении
(%)	50%	67%
95% ДИ	(30; 70)	(41; 87)
Частота контроля заболевания при внутричерепном поражении
(%)	85%	83%
95% ДИ	(65; 96)	(59; 96)
Продолжительность ответа при внутричерепном поражении 3,
Медиана (месяцы)	9,4	16,6
95% ДИ	(3,7; 24,9)	(3,7; НО)

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке.

¹ Схема 90 мг один раз в день

² 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вводной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки

³ Случаи включают прогрессирование внутричерепного заболевания (новые поражения, рост диаметра внутричерепного целевого поражения ≥ 20% от самого низкого уровня или очевидное прогрессирование внутричерепных нецелевых поражений) или смерть.

У пациентов с любыми метастазами в мозге в начале исследования частота контроля внутричерепного заболевания составляла 77,8% (95% ДИ 67,2 – 86,3) в группе дозы 90 мг (N=81) и 85,1% (95 % ДИ 75 – 92,3) в группе дозы 180 мг (N=74).

Исследование 101. В отдельном исследовании с подбором дозы 25 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ, у которых произошло прогрессирование заболевания во время предварительного лечения кризотинибом, получали лекарственное средство Алунбриг в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вводной фазой применения дозы 90 мг один раз в день. Из них 19 пациентов достигли подтвержденного объективного ответа по оценке исследователя (76 %; 95 % доверительный интервал (ДИ): 55, 91), а медиана продолжительности ответа по оценке по методу Каплана — Меера среди ответивших 19 пациентов составила 26,1 месяца (95% ДИ: 7,9, 26,1). Медиана ВБП по оценке по методу Каплана-Мейера составила 16,3 месяца (95% ДИ: 9,2, не оценивается), а вероятность 12-месячной выживаемости – 84,0% (95% ДИ: 62,8, 93,7 ).

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило заявителя от обязательства подать результаты исследований лекарственного средства Алунбриг во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой легких (мелкоклеточной и немелкоклеточной карциномой) (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. В исследовании 101 после перорального приема однократной дозы бригатиниба (30–240 мг) медиана времени до достижения пиковой концентрации (Tmax) у пациентов составляла 1–4 ч после применения. После однократной дозы и равновесного состояния системная экспозиция была пропорциональна дозе в диапазоне доз 60–240 мг один раз в сутки. При повторном применении наблюдалось умеренное накопление (среднее геометрическое коэффициент накопления: от 1,9 до 2,4).

Среднее геометрическое значение Cmax бригатиниба в равновесном состоянии при применении доз 90 мг и 180 мг один раз в сутки составляло 552 и 1452 нг/мл соответственно, а соответствующее значение AUC0-τ составляло 8165 и 20276 ч/нг/мл соответственно. Бригатиниб представляет собой субстрат транспортных белков P-gp и BCRP.

У здоровых лиц употребление пищи с большим содержанием жиров снижало Cmax бригатиниба на 13% без влияния на AUC по сравнению с приемом натощак на ночь. Бригатиниб можно применять независимо от еды.

Деление. Бригатиниб умеренно связывался (91%) с белками плазмы человека, причем степень связывания не зависела от концентрации. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, геометрический средний мысленный объем распределения (Vz/F) бригатиниба в равновесном состоянии составлял 307 л, что свидетельствует об умеренном распределении в тканях.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что бригатиниб метаболизируется главным образом под влиянием CYP2C8 и CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5.

После перорального приема однократной дозы 180 мг [14C] бригатиниба здоровыми лицами N-деметилирование и конъюгация цистеина были двумя основными путями метаболического клиренса. 48%, 27% и 9,1% радиоактивной дозы экскретировались с мочой и калом вместе в виде неизмененного бригатиниба, N-десметил-бригатиниба (AP26123) и цистеинового конъюгата бригатиниба соответственно.

Неизмененный бригатиниб был основным циркулирующим радиоактивным компонентом (92%) вместе с AP26123 (3,5%). Кроме того, в исследованиях in vitro наблюдался первичный метаболит. У пациентов в равновесном состоянии AUC AP26123 в плазме крови составило < 10% экспозиции бригатиниба. В киназных и клеточных анализах in vitro метаболит AP26123 ингибировал ALK с примерно в 3 раза более низкой активностью, чем бригатиниб.

Вывод. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, среднее геометрическое значение перорального клиренса (CL/F) бригатиниба в равновесном состоянии составляло 8,9 л/ч, а медиана периода полувыведения из плазмы составляла 24 часа.

Первичный путь экскреции бригатиниба – с калом. У шести здоровых лиц мужского пола, получивших однократную пероральную дозу 180 мг бригатиниба, 65% принятой дозы выводилось с калом, а 25% - с мочой. На неизмененный бригатиниб приходится 41% и 86% общей радиоактивности в кале и моче соответственно, а остатки являются метаболитами.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику бригатиниба изучали у здоровых лиц с нормальной функцией печени (N = 9) и пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда - Пью, N = 6), умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда - П , N = 6) или тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда - Пью, N = 6).

Между здоровыми лицами с нормальной функцией печени и пациентами с легким (класс А по шкале Чайлда — Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлда — Пью) нарушением функции печени не было отмечено различий в фармакокинетике бригатиниба.

Значение AUC0–INF несвязанного средства было на 37% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью) по сравнению со здоровыми лицами с нормальной функцией печени (см. Способ применения и дозы). .

Нарушение функции почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что между пациентами с нормальной почечной функцией и пациентами с легким или умеренным нарушением функции почек [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 30 мл/мин) нет различий в фармакокинетике бригатиниба. В фармакокинетическом исследовании значение AUC0-INF несвязанного средства было на 94% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рБКФ < 30 мл/мин, N = 6) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ ≥ 90 мл/мин , N = 8)] (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Раса и пол. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что раса и пол не оказывают влияния на фармакокинетику бригатиниба.

Возраст, масса тела и концентрация альбумина. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст, масса тела и концентрация альбумина не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику бригатиниба.

Клинические свойства.

Показания

Алунбриг в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), положительным к киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее не получавших лечение ингибитором ALK.

Алунбриг в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим НИКРЛ, положительным к ALK, ранее получавшим кризотиниб.

Противопоказания Алунбрига

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства Алунбриг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Средства, которые могут повышать концентрацию бригатиниба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP3A4/5. У здоровых лиц сопутствующее применение повторных доз итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, 200 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 90 мг повышало Cmax бригатиниба на 21 %, площадь под фармакокинетической кривой AUC0-IN 120 на 82% (менее чем в 2 раза) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг/сут. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг с мощными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные средства (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые. нефазодон. Если одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A нельзя избежать, дозу лекарственного средства Алунбриг следует снизить примерно на 50% (т.е. с 180 до 90 мг или с 90 до 60 мг). После прекращения применения мощного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг в дозе, хорошо переносимой до начала терапии мощным ингибитором CYP3A.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики продемонстрировало, что умеренные ингибиторы CYP3A (например дилтиазем и верапамил) могут увеличивать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 40%. При применении лекарственного средства Алунбриг в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Если Алунбриг применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A, пациенты должны находиться под контролем.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку это может повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP2C8. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP2C8. У здоровых лиц сопутствующее применение повторных доз гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8, 600 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 90 мг снижало Cmax бригатиниба на 41%, AUC0-INF на 12% и AUC0-12 в дозе 90 мг/сут. Эффект гемфиброзила на фармакокинетику бригатиниба не клинически значим, а механизм снижения экспозиции бригатиниба неизвестен. При сопутствующем применении с сильными ингибиторами CYP2C8 коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы P-GP и BCRP. Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Учитывая, что бригатиниб проявляет высокую растворимость и высокую проницаемость, ингибирование P-gp и BCRP не приводит к клинически значимым изменениям в системной экспозиции бригатиниба. При сопутствующем применении Алунбрига с ингибиторами P-gp и BCRP коррекция дозы не требуется.

Средства, которые могут снижать концентрацию бригатиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A. У здоровых лиц сопутствующее применение повторных доз рифампицина, мощного индуктора CYP3A, 600 мг дважды в сутки с бригатинибом в однократной дозе 180 мг снижало Cmax бригатиниба на 60%, AUC0-INF на 80% (в 5 раз 2) и AUC (в 5 раз) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 180 мг/сут. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг с мощными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики показало, что умеренные индукторы CYP3A могут уменьшать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 50%. Следует избегать одновременного применения Алунбрига с умеренными индукторами CYP3A, включая, среди прочих, эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафциллин. Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига можно увеличить с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига в соответствии с переносимостью максимум до двукратной дозы Алунбрига, переносимой до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига следует восстановить в дозе, переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Средства, плазменные концентрации которых могут изменяться под влиянием бригатинина

Субстраты CYP3A. Исследования на гепатоцитах in vitro показали, что бригатинин является индуктором CYP3A4. У пациентов с раком одновременное применение нескольких суточных доз 180 мг Алунбрига с разовой пероральной дозой 3 мг мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A, снижало Cmax мидазолама на 16%, AUC0-INF на 26% и AUC0-last на 3 применении только пероральной дозы 3 мг мидазолама. Бригатиниб может снижать плазменные уровни одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом под влиянием CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку их эффективность может уменьшиться.

Алунбриг также может индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) с помощью тех же механизмов, которые отвечают за индуцирование CYP3A (например, активацию прегнан-X-рецептора).

Субстраты транспортеров. Одновременное применение бригатиниба с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином), белком резистентности к раку молочной железы (BCRP) (например, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органических катионов. средств и токсинов 1 (MATE1) и 2K (MATE2K) может увеличить концентрацию этих средств в плазме крови. При одновременном применении Алунбрига с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном (например дигоксин, дабигатран, метотрексат) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Особенности применения препарата

Побочные реакции со стороны лёгких. У пациентов, получающих лекарственное средство Алунбриг, могут возникать тяжелые, опасные для жизни и смертельные побочные реакции со стороны легких, включая указывающие на ИХЛ/пневмонит (см. раздел «Побочные реакции»).

Большинство побочных реакций со стороны легких возникало в течение первых 7 дней лечения. Побочные реакции со стороны легких 1–2 степени исчезали после прерывания лечения или модификации дозы. Пожилой возраст и более короткий промежуток времени (менее 7 дней) между последней дозой кризотиниба и первой дозой лекарственного средства Алунбриг ассоциировались с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций со стороны легких. Эти факторы следует учитывать при назначении терапии лекарственным средством Алунбрига. Пациенты с наличием в анамнезе ИХЛ или медикаментозного пневмонита были исключены из опорных исследований.

У некоторых пациентов пневмонит возник позже при лечении препаратом Алунбриг.

Пациенты нуждаются в наблюдении по появлению новых симптомов или обострении симптомов со стороны органов дыхания (одышки, кашля и т.п.), особенно в первую неделю лечения. Состояние любого пациента, у которого на фоне обострения симптомов со стороны органов дыхания наблюдаются признаки пневмонита, требует немедленного исследования. Если подозрение на наличие пневмонита, применение Алунбрига следует приостановить и оценить состояние пациента с целью выявления других причин развития симптомов (например, легочной эмболии, прогрессирование опухоли и инфекционной пневмонии). Дозу следует модифицировать соответствующим образом (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. У пациентов, получающих Алунбриг, были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии (см. «Побочные реакции»).

Во время лечения препаратом Алунбриг следует регулярно измерять АД. Артериальную гипертензию необходимо лечить соответствующим образом к стандартным рекомендациям по контролю артериального давления. Частоту сердечных сокращений следует измерять чаще, если нельзя избежать одновременного применения лекарственного средства, вызывающего брадикардию. В случае развития тяжелой гипертензии (3-й степени или более) применение Алунбрига следует приостановить до возвращения гипертензии к 1-й степени или исходного уровня. Дозу следует модифицировать соответствующим образом (см. «Способ применения и дозы»).

Брадикардия. У пациентов, получающих Алунбриг (см. раздел Побочные реакции), были зарегистрированы случаи брадикардии. Следует с осторожностью применять Алунбриг в комбинации с другими препаратами, способными вызывать брадикардию. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД.

Если возникает симптоматическая брадикардия, следует приостановить лечение препаратом Алунбриг и оценить действие сопутствующих лекарственных средств, способных вызывать брадикардию. После восстановления следует соответственно модифицировать дозу (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития опасной для жизни брадикардии, если не обнаружено ни одного сопутствующего лекарственного средства, способствующего развитию брадикардии, или в случае рецидива, лечение препаратом Алунбриг следует прекратить (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение зрения. У пациентов, получающих Алунбриг, были зарегистрированы случаи нарушения зрения (см. «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых нарушениях зрения. При появлении новых симптомов или обострении тяжелых симптомов со стороны органов зрения следует рассмотреть возможность офтальмологического осмотра и снижения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). У пациентов, получающих Алунбриг, были зарегистрированы случаи повышения уровня КФК (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях непонятной боли в мышцах, чувствительности или слабости. Во время лечения Алунбригом следует регулярно измерять уровень КФК. Если повышение уровня КФК значимо и если это связано с болью мышц или слабостью, применение лекарственного средства Алунбриг следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровней ферментов поджелудочной железы. У пациентов, получающих Алунбриг, были зарегистрированы случаи повышения уровней амилазы и липазы (см. «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Алунбриг следует регулярно измерять уровни амилазы и липазы. При значительном отклонении лабораторных показателей применения лекарственного средства Алунбриг следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность. У пациентов, получающих Алунбриг, были зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)] и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). До начала лечения Алунбриг следует проверить функцию печени, включая определение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина, а затем проводить эти исследования каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем следует периодически проводить эти анализы. При значительном отклонении лабораторных показателей лечение следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. «Способ применения и дозы»).

Гипергликемия. У пациентов, которым применяли Алунбриг, были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в сыворотке крови. До начала терапии лекарственным средством Алунбриг следует проверить уровень концентрации глюкозы натощак в сыворотке крови и периодически выполнять это исследование в ходе лечения.

При необходимости следует инициировать или оптимизировать антигипергликемическое лечение. Если не удается добиться надлежащего гипергликемического контроля с помощью оптимальной медикаментозной коррекции, применение лекарственного средства Алунбриг следует приостановить до достижения гипергликемического контроля: после восстановления можно рассмотреть снижение дозы, как описано в таблице 5, или прекратить применение Алунбрига навсегда.

Взаимодействие лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения Алунбрига с мощными ингибиторами CYP3A. Если одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A нельзя избежать, дозу препарата Алунбриг следует снизить с 180 до 90 мг или с 90 до 60 мг. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг в дозе, которая хорошо переносилась до начала терапии сильным ингибитором CYP3A.

Следует избегать одновременного применения Алунбрига с сильными и умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига можно увеличить с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига в соответствии с переносимостью максимум до двукратной дозы, которая была переносима до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига следует восстановить в дозе, переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Фоточувствительность и фотодерматоз.

У пациентов, принимавших Алунбриг, наблюдалась фоточувствительность к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время применения Алунбрига и не менее 5 дней после прекращения лечения. При нахождении на открытом воздухе пациентам следует рекомендовать носить головной убор и защитную одежду, а также использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия ультрафиолета A (UVA)/ ультрафиолета B (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥ 30) для защиты от потенциальных солнечных ожогов. . При тяжелых реакциях фоточувствительности (≥ 3 степени) Алунбриг следует отменить. Дозу следует модифицировать соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения Алунбригом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерок репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Алунбриг (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лактоза. Алунбриг содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста, которые получают Алунбриг, следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам, получающим Алунбриг, - не начинать ребенка во время лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения Алунбригом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Алунбриг.

Беременность.

В случае применения беременных женщин Алунбриг может вредно влиять на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные применения лекарственного средства Алунбриг беременным женщинам отсутствуют. Алунбриг не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если Алунбриг применяется во время беременности или если пациентка беременеет при применении этого лекарственного средства, она должна знать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли Алунбриг в грудное молоко матери. Имеющиеся данные не исключают возможности проникновения в грудное молоко матери. Во время лечения препаратом Алунбриг кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинические данные о воздействии лекарственного средства Алунбриг на фертильность человека отсутствуют. По данным исследований токсичности при повторном введении у самцов животных, Алунбриг может снижать фертильность у мужчин. Клиническая значимость данных для фертильности человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Алунбриг оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или управлять механизмами. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами необходимо соблюдать осторожность, поскольку при применении лекарственного средства Алунбриг у пациентов могут возникать нарушения зрения, головокружение или утомляемость.

Способ применения и дозы Алунбриг

Лечение препаратом Алунбриг должен начинать и контролировать врач с опытом применения противораковых лекарственных средств.

ALK-положительный статус НИОКР следует установить до начала терапии лекарственным средством Алунбриг. Для отбора пациентов с ALK-положительным НДКРЛ необходимо использовать соответствующий валидированный анализ для выявления ALK. Анализ для подтверждения ALK-положительного статуса НИОКР должны проводить лаборатории, которые доказали свою квалификацию в проведении исследований с применением специфической методики.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза Алунбрига составляет 90 мг 1 раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 180 мг 1 раз в сутки.

Если применение Алунбрига прерывается на 14 дней или более по другим причинам, чем возникновение побочных реакций, лечение следует восстановить в дозе 90 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед тем, как увеличить дозу ранее хорошо переносимой.

Если прием дозы пропущена или возникает рвота после приема дозы, не следует вводить дополнительную дозу, а следующую дозу принимать в запланированное время.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока не будет наблюдаться клиническая польза.

Корректировка дозы

Может потребоваться прерывание лечения или уменьшение дозы, что связано с индивидуальной безопасностью и переносимостью. Уровни понижения дозы Алунбрига приведены в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендуемые уровни снижения дозы Алунбрига

Доза	Уровни снижения дозы
	Первый	Второй	Третий
90 мг один раз в сутки (первые 7 дней)	уменьшить до 60 мг один раз в сутки	полностью прекратить	не применяется
180 мг один раз в сутки	уменьшить до 120 мг один раз в сутки	уменьшить до 90 мг один раз в сутки	уменьшить до 60 мг один раз в сутки

Применение лекарства Алунбриг следует полностью прекратить, если пациент не в состоянии переносить дозу 60 мг один раз в сутки.

Рекомендации по модификации дозы Алунбрига для контроля побочных реакций приведены в таблице 6.

Таблица 6. Рекомендуемые модификации дозы Алунбрига при побочных реакциях

Побочные реакции	Тяжесть*	Модификация дозы
Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)/пневмонит	Степень 1	Если реакция возникает в течение первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбрига до восстановления пациента до состояния перед началом терапии, затем восстановить прием препарата в той же дозе, но не повышать 180 мг один раз в сутки. Если ИХЛ/пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбрига до восстановления пациента до состояния перед началом терапии, затем восстановить прием препарата в той же дозе. Если ИХЛ/пневмонит рецидивирует, прием Алунбрига следует полностью прекратить.
	Степень 2	Если ИХЛ/пневмонит возникает в течение первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбрига до восстановления пациента до начального уровня, а затем восстановить прием последующей низшей дозы, как описано в таблице 5, и не увеличивать до 180 мг один раз в сутки. Если ИХЛ/пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, следует отказаться от приема Алунбрига до восстановления пациента до состояния перед началом терапии. Прием Алунбрига следует восстановить из следующей низшей дозы, как описано в таблице 5. Если ИХЛ/пневмонит рецидивирует, прием Алунбрига следует полностью прекратить.
	Степень 3 или 4	Прием Алунбрига следует полностью прекратить.
Гипертензия	Артериальная гипертензия 3-й степени (САД ≥ 160 мм рт. ст. или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., показано медицинское вмешательство, применение более одного лекарственного средства или назначение более интенсивной терапии, чем раньше)	Применение Алунбрига следует приостановить до возвращения артериальной гипертензии к 1-й степени или ниже (САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.), а затем восстановить в той же дозе. Если гипертония 3-й степени рецидивирует, следует отказаться от приема Алунбрига, пока гипертония не восстановится до степени ≤ 1, а затем восстановить его с последующей низшей дозы в соответствии с таблицей 5 или полностью прекратить прием.
	Артериальная гипертензия 4-й степени (опасные для жизни последствия, показанное немедленное вмешательство)	Применение Алунбрига следует приостановить до возвращения гипертензии к 1-й степени или ниже (САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.), а затем восстановить со следующей низшей дозы, как описано в таблице 5, или полностью прекратить. При рецидиве артериальной гипертензии 4-й степени применения Алунбрига следует полностью прекратить.
Брадикардия (сердечные сокращения менее 60 уд/мин)	Симптоматическая брадикардия	Следует отложить прием Алунбрига до восстановления до бессимптомной брадикардии или до частоты сердечных сокращений в покое 60 уд/мин или выше. Если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее брадикардию, выявлено и прекращено его применение или его дозу скорректировано, прием Aлунбрига следует продолжить в той же дозе после восстановления до бессимптомной брадикардии или до частоты сердечных сокращений в покое 60 уд/мин или выше. Если не было обнаружено сопутствующее лекарственное средство, вызывающее брадикардию или лечение такими средствами не было прекращено, или дозу средств не было скорректировано, по возвращении к бессимптомной брадикардии или к частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд/мин или выше следует возобновить применение Алунбрига с следующей низшей дозы, как описано в таблице 5.
	Брадикардия с опасными для жизни последствиями, показано немедленное вмешательство	Если сопутствующее лекарственное средство, способствующее развитию брадикардии с опасными для жизни последствиями, было обнаружено, лечение им было прекращено или дозу его скорректировали, по возвращении к бессимптомной брадикардии или к частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 60 уд/мин или выше следует возобновить применение Алунбрига из следующей низшей дозы, как описано в таблице 5. Алунбриг следует окончательно отменить, если не обнаружено сопутствующее лекарственное средство, имеющее влияние. В случае рецидива применения лекарственного средства Алунбриг следует полностью прекратить.
Повышение уровня КФК	3-я или 4-я Степень повышения уровня КФК (>5,0×ВМН) с болью в мышцах или слабостью степени ≥ 2	Применение Алунбрига следует приостановить до возврата повышения уровня КФК до 1-й степени или ниже (≤2,5×ВМН) или до исходного уровня, а затем восстановить в той же дозе. В случае рецидива повышения уровня КФК 3-й или 4-й степени с болью в мышцах или слабостью степени ≥ 2 применения Алунбрига следует приостановить до возврата повышения уровня КФК до 1-й степени или ниже (≤ 2,5 × ВМН) или до исходного уровня, а затем восстановить из следующей низшей дозы, как описано в таблице 5.
Повышение уровней липазы и амилазы	Повышение уровней липазы и амилазы 3-й степени (>2,0×ВМН)	Применение Алунбрига следует приостановить до возврата до 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВМН) или до исходного уровня, а затем восстановить в той же дозе. В случае рецидива повышения уровней липазы или амилазы 3-й степени применения Алунбрига следует приостановить до возврата до 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВМН) или до исходного уровня, а затем восстановить со следующей низшей дозы, как описано в таблице 5.
	Повышение уровней липазы или амилазы 4-й степени (>5,0×ВМН)	Применение Алунбрига следует приостановить до возвращения до 1-й степени или ниже (≤ 1,5 × ВМН), а затем возобновить терапию с последующей низшей дозы, как описано в таблице 5.
Гепатотоксичность	Повышение уровней АЛТ или АСТ 3-й степени или более (> 5,0 × ВМН) и билирубина ≤ 2,0 × ВМН	Применение Алунбрига следует приостановить до возврата к исходному уровню или к уровню 3×ВМН, а затем возобновить терапию из следующей низшей дозы, как описано в таблице 5.
	Повышение уровней АЛТ или АСТ 2-й степени или ниже (>3×ВМН) с сопутствующим повышением уровня общего билирубина, что превышает ВМН более чем в 2 раза при отсутствии холестаза или гемолиза	Прием Алунбрига следует полностью прекратить .
Гипергликемия	3-й степени (более 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) или выше	Если адекватного гипергликемического контроля невозможно достичь при оптимальном лечении, следует отказаться от приема Алунбрига, пока не будет достигнут надлежащий контроль гипергликемии. После нормализации состояния может быть восстановлен прием Алунбрига в следующей низшей дозе по таблице 5 или окончательно прекращено его применение.
Зрительное нарушение	Степень 2 або 3	Следует воздержаться от приема Алунбрига до восстановления до степени 1 или исходного уровня, а затем возобновить прием в следующем низшем уровне дозы согласно таблице 5.
	Степень 4	Прием Алунбрига следует полностью прекратить.
Другие побочные реакции	Степень 3	Применение Алунбрига следует приостановить до возврата к исходному уровню, а затем восстановить на том же уровне дозы. В случае рецидива 3-й степени применения Алунбрига следует приостановить до возврата к исходному уровню, а затем восстановить на следующем низшем уровне дозы, как описано в таблице 5, или прекратить навсегда.
	Степень 4	Следует воздержаться от приема Алунбрига до восстановления до исходного уровня, а затем возобновить прием в следующем низшем уровне дозы согласно таблице 5. Если реакция 4 степени повторяется, следует отказаться от приема Алунбрига до восстановления до начального уровня, а затем восстановить в следующем низшем уровне дозы в соответствии с таблицей 5 или окончательно прекратить прием препарата.
уд/мин — удары в минуту КФК - креатинфосфокиназа ДАД — диастолическое АД САТ – систолическое артериальное давление ВМН - верхняя граница нормы

*Согласно общим критериям терминологии для классификации побочных реакций Национального института рака США. Редакция 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ограниченные данные по безопасности (см. раздел «Побочные реакции») и эффективность применения Алунбрига для пациентов в возрасте от 65 лет свидетельствуют о том, что пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы. Данные по применению лекарственного средства пациентам в возрасте от 85 лет отсутствуют.

Нарушение функции печени

Пациенты с легким (класс A по шкале Чайлда - Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлда - Пью) нарушением функции печени не требуют коррекции дозы Алунбрига. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда - Пью) рекомендуется пониженная начальная доза 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 120 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства») .

Нарушение функции почек

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 30 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы Алунбрига. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рККФ < 30 мл/мин) рекомендуется пониженная начальная доза 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 90 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с тяжелым нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении по появлению новых симптомов или ухудшении имеющихся симптомов со стороны органов дыхания, которые могут указывать на ИХЛ/пневмонит (например, одышка, кашель), особенно в течение первой недели применения лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения »).

Способ применения

Алунбриг предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Алунбриг можно принимать независимо от еды.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, которые могут повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Алунбриг для детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке лекарственного средства Алунбрига нет. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента по поводу побочных реакций (см. «Побочные реакции») и предоставить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции Алунбрига

Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг в рекомендованных дозах, были повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, утомляемость, гипофосфатемия, уменьшение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня щелочной фосфатазы, сыпь, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), миалгия, головная боль, артериальная гипертензия, уменьшение количества лейкоцитов, одышка.
Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг в рекомендованных дозах, кроме случаев, связанных с прогрессированием новообразования, были пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

Ниже приведены данные о влиянии Алунбрига, наблюдавшемся при применении рекомендованных схем дозирования в ходе проведения трех клинических исследований: испытание фазы 3 (ALTA 1L) с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НИКРЛ, ранее не леченных ингибитором ALK (N = 136), испытание фазы 2 (ALTA) с участием пациентов с ALK-положительным НИКРЛ с прогрессированием после применения кризотиниба (N = 110) и испытания фазы 1/2 повышения дозы / расширенное испытание у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями (N = 28). В течение этих исследований средняя продолжительность воздействия на пациентов, получавших Алунбриг по рекомендованной схеме дозировки, составила 21,8 месяца.

Зарегистрированные побочные реакции представлены в таблице 3 и классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших Алунбриг в дозе 180 мг (N = 274) (согласно общим критериям терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE), редакция 4.03)

Системы органов	Частота возникновения	Побочные реакции1 все ступени	Побочные реакции степени 3–4
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония2,3 Инфекции верхних дыхательных путей
	Часто		Пневмония2
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Анемия Уменьшение количества лимфоцитов Увеличение АЧТВ Уменьшение количества лейкоцитов Уменьшение количества нейтрофилов	Уменьшение количества лимфоцитов
	Часто	Уменьшение количества тромбоцитов	Увеличение АЧТВ Анемия
	Нечасто		Уменьшение количества нейтрофили
Со стороны сердца	Очень часто	Гипергликемия Гиперинсулинемия4 Гипофосфатемия Гипомагниемия Гиперкалиемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита
	Часто		Гипофосфатемия Гипергликемия Гипонатриемия Гипокалиемия Снижение аппетита
Психические расстройства	Часто	Бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль5 Периферическая нейропатия6 Головокружение
	Часто	Нарушение памяти Дисгевзия	Головная боль6 Периферическая нейропатия7
	Нечасто		Головокружение
Со стороны органов зрения	Очень часто	Зрительное нарушение8
	Часто		Зрительное нарушение8
Со стороны сердца	Часто	Брадикардия9 Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Тахикардия10 Учащенное сердцебиение	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
	Нечасто		Брадикардия9
Со стороны сосудов	Очень часто	Гипертензия11	Гипертензия11
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Очень часто	Кашель Одышка12
	Часто	Пневмонит13	Пневмонит13 Одышка12
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Повышение уровня липазы Диарея Повышение уровня амилазы Тошнота Рвота Боль в животе14 Закреп Стоматит15	Повышение уровня липазы
	Часто	Сухость во рту Диспепсия Метеоризм	Повышение уровня амилазы Тошнота Боль в животе14 Диарея
	Нечасто	Панкреатит	Рвота Стоматит15 Диспепсия Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ Повышение уровня щелочной фосфатазы
	Часто	Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Гипербилирубинемия	Повышение уровня АЛТ Повышение уровня АСТ Повышение уровня щелочной фосфатазы
	Нечасто		Гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь 16 Зуд 17
	Часто	Сухость кожи Реакция фоточувствительности17	Сыпь 16 Реакция фоточувствительности 17
	Нечасто		Сухость кожи Зуд17
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Повышение уровня КФК в крови Миалгия18 Артралгия	Повышение уровня КФК в крови
	Часто	Скелетно-мышечная боль в груди Боль в конечностях Скелетно-мышечная скованность
	Нечасто		Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль в груди Миалгия18
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровня креатинина в крови
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Утомляемость 20 Отеки 21 Горячко
	Часто	Боль в груди несердечного происхождения Дискомфорт в груди боль	Утомляемость20
	Нечасто		горячка Отеки21 Боль в груди несердечного происхождения
Результаты лабораторных исследований	Часто	Повышенный уровень холестерина в крови21 Уменьшение массы тела
	Нечасто		Уменьшение массы тела
1 Частота побочных реакций, ассоциированных с изменениями химических и гематологических лабораторных показателей, была определена на основании частоты случаев патологического отклонения лабораторных показателей от исходного уровня. 2 Включает атипичную пневмонию, пневмонию, аспирационную пневмонию, криптококковую пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию нижних дыхательных путей, легочную инфекцию. 3 Включает случаи 5 степени. 4 Степень не применяется. 5 Включает головную боль, синусовую головную боль, дискомфорт в голове, мигрень, головную боль напряжения. 6 Включает парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, дизестезию, гиперстезию, гипестезию, невралгию, периферическую нейропатию, нейротоксичность, периферическую моторную нейропатию, полинейропатию, ощущение жжения, постгерпетическую невралгию. 7 Включает нарушение визуального восприятия глубины, катаракта, приобретенный дальтонизм, диплопию, глаукому, повышение внутриглазного давления, отек макулы, светобоязнь, фотопсию, отек сетчатки, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, дефект поля зрения, ухудшение зрения, отслойка зрения. стекловидного тела, перемежающуюся слепоту. 8 Включает в себя брадикардию, синусовую брадикардию. 9 Включает в себя синусовую тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию, повышение частоты сердечных сокращений. 10 Включает повышение АД, диастолическую гипертензию, гипертензию, систолическую гипертензию. 11 Включает одышку, одышку при физической нагрузке. 12 Включает интерстициальную заболевание легких, пневмонит. 13 Включает дискомфорт в животе, вздутие живота, боли в животе, боли в нижних отделах живота, боли в верхних отделах живота, дискомфорт в эпигастральном участке. 14 Включает афтозный стоматит, стоматит, афтозную язву, образование язв в полости рта, образование пузырьков на слизистой оболочке полости рта. 15 Включает акнеформный дерматит, эритему, эксфолиативную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, дерматит, аллергический дерматит, контакт ивянку, медикаментозную сыпь , токсикодермию 16 Включает зуд, аллергический зуд, генерализованный зуд, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд. 17 Включает реакции фоточувствительности, полиморфную световую сыпь, солнечный дерматит. 18 Включает скелетно-мышечную боль, миалгию, мышечные спазмы, напряжение мышц, подергивание мышц, скелетно-мышечный дискомфорт. 19 Включает астению, утомляемость. 20 Включает отек век, отек лица, периферический отек, периорбитальный отек, опухлость лица, генерализованный отек, периферическую опухоль, ангионевротический отек, отек губ, периорбитальную опухоль, опухоль кожи, опухоль кожи. 21 Включает повышение уровня холестерина в крови, гиперхолестеролемию.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции со стороны легких

В исследовании ALTA 1L раннее начало ИХЛ/пневмонита любой степени наблюдалось у 2,9% пациентов (в течение 8 дней), а ИХЛ/пневмонит 3–4-й степени наблюдалось у 2,2% пациентов. Не было зарегистрировано летальных исходов ИХЛ/пневмонита. Кроме того, у 3,7% пациентов пневмонит возник на поздней стадии лечения.

В испытании ALTA 6,4% пациентов перенесли побочные реакции со стороны легких любой степени, включая ИХЛ/пневмонит, пневмонию и одышку, в начале лечения (в течение 9 дней, медиана начала: 2 дня); 2,7% пациентов имели побочные реакции со стороны легких 3–4 степени тяжести, а 1 пациент (0,5%) имел смертельную пневмонию. После развития побочных реакций со стороны легких 1–2-й степени принимаемые меры включали приостановление применения Алунбрига с последующим возобновлением лечения или снижение дозы препарата. Ранние побочные реакции со стороны легких также наблюдались у пациентов (N = 137), принявших участие в исследовании с повышением дозы (исследование 101), включая три смертельных случая (гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и пневмония). Кроме того, 2,3% пациентов в испытании ALTA перенесли пневмонит позже в ходе лечения, при этом 2 пациента имели пневмонит 3-й степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о ранних легочных побочных реакциях у 10,1% пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 3,1% пациентов до 65 лет.

Гипертензия

Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 30% пациентов, получавших Алунбриг по схеме 180 мг, при этом 11% имели гипертензию 3-й степени. При применении дозы 180 мг для снижения дозы потребовали 1,5% пациентов. У всех пациентов среднее систолическое и диастолическое АД увеличилось со временем (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Брадикардия

Брадикардия была зарегистрирована у 8,4% пациентов, получавших Алунбриг по схеме 180 мг.

Частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших дозу 180 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Зрительное нарушение

Побочные реакции со стороны органов зрения были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших Алунбриг по схеме 180 мг. Среди них были отмечены три побочные реакции 3-й степени (1,1%), включая отек макулы и катаракту.

Снижение дозы вследствие нарушения зрения произошло у двух пациентов (0,7%), получавших дозу 180 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия была зарегистрирована у 20% пациентов, получавших лечение по схеме 180 мг. 33% пациентов выздоровели от периферической нейропатии. Медианная продолжительность периферической нейропатии составляла 6,6 месяца, а максимальная продолжительность – 28,9 месяца.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В испытаниях ALTA 1L и ALTA повышение уровня КФК было зарегистрировано у 64% пациентов, получавших Алунбриг по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровня КФК 3-4 степени составила 18%. Медиана времени до начала повышения уровня КФК составила 28 дней.

Снижение дозы вследствие повышения уровня КФК произошло у 10% пациентов, получавших дозу 180 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Повышение уровней ферментов поджелудочной железы

Повышение уровней амилазы и липазы было зарегистрировано у 47% и 54% пациентов соответственно, получавших Алунбриг по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней амилазы и липазы 3-й и 4-й степени составила 7,7% и 15% соответственно. Медиана времени до начала повышения уровней амилазы и липазы составляла 16 и 29 дней соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней липазы и амилазы произошло у 4,7% и 2,9% пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Повышение уровней печеночных ферментов

Повышение уровней АЛТ и АСТ было зарегистрировано у 49% и 68% пациентов соответственно, получавших Алунбриг по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степеней составляла 4,7% и 3,6% соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней АЛТ и АСТ произошло у 0,7% и 1,1% пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гипергликемия

У 61% пациентов наблюдалась гипергликемия. Гипергликемия 3-й степени возникла у 6,6% пациентов.

Ни одному из пациентов не снизили дозу вследствие гипергликемии.

Фоточувствительность и фотодерматоз

Объединенный анализ семи клинических исследований с данными 804 пациентов, получавших Алунбриг по разным схемам, показал, что фоточувствительность и фотодерматоз наблюдались у 5,8% пациентов, а у 0,7% пациентов эти побочные реакции были 3–4 степени. Снижали дозу для 0,4% пациентов (см. раздел «Способ примения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

Алунбриг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 30 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

Алунбриг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 90 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке;

Алунбриг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 180 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.