Бонефос 60 мг/мл по 5 мл ампулы №5 Bayer Oy (Финляндия)

Бонефос (Bonefos) инструкция по применению

Состав

• 1 капсула содержит динатрия клодроната тетрагидрата в количестве, соответствующем 400 мг безводного клодроната динатрия;

другие составляющие: лактозы моногидрат, тальк, кальция стеарат, кремний диоксид безводный коллоидный, желатин твердый, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

• 1 таблетка содержит динатрия клодроната тетрагидрата в количестве, соответствующем 800 мг безводного динатрия клодроната,

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная, натрия кроскармелоза, кислота стеариновая, магния стеарат, гипромелоза, поли этиленгликоль 400, титана диоксид.

• 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит динатрия клодроната 60 мг;

другие составляющие: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Основные физико-химические свойства: бледно-желтые, жесткие желатиновые капсулы с пометкой «Bonefos»;

белые, овальные с распределительной чертой таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны которых отметка L-134,

прозрачный и бесцветный концентрат для приготовления раствора для инфузий;

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТС М05В А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Клодронат химически относится к бис фосфонатам и является аналогом природного пирофосфата. Бесфосфонаты имеют выраженное сродство к минерализованным тканям, в частности кости. In vitro они ингибируют осаждение фосфата кальция, блокируя его превращение в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита в более крупные кристаллы и замедляют растворение кристаллов такого типа.

Однако важнейший механизм действия клодроната заключается в его ингибирующем действии на резорбцию костной ткани остеокластами. Клодронат ингибирует резорбцию костей, индуцируемую несколькими путями. У растущих крыс ингибирование резорбции костной ткани при применении высоких доз клодроната приводит к расширению границ метафизов длинных костей.

У овариоэктомированных крыс резорбция костной ткани подавлялась при применении очень низких доз (3 мг/кг), вводимых подкожно один раз в неделю. Фармакологические дозы клодроната предотвращают снижение прочности костей.

Фармакологическая эффективность клодроната была продемонстрирована на разных типах к клиническим экспериментальным моделям остеопороза, включая эстрогенную недостаточность. Доказано, что клодронат ингибирует дозозависимо резорбцию костной ткани, при этом не оказывает вредного влияния на минерализацию или другие качественные аспекты костной ткани. Резорбция костей при почечной экспериментальной остеодистрофии также ингибируется клодронатом.

Способность клодроната ингибировать резорбцию костной ткани у людей была установлена гистологическими, кинетическими и биохимическими исследованиями. Однако точные механизмы ингибирования процесса резорбции костей не выяснены до конца. Клодронат ингибирует активность остеокластов, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови и экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой.

Клодронат предотвращает потерю костной массы, обусловленной метастазами в тазовый и поясничный отделы позвоночника при раке молочной железы у женщин в пред- и постменопаузе. При применении монотерапии клодронатом в дозах, ингибирующих процесс резорбции костей, не наблюдалось никакого влияния на нормальные процессы минерализации костей у людей. Снижение риска переломов костей наблюдалось у пациентов с раком молочной железы и множественной миеломой. Доказано, что при первичном раке молочной железы клодронат снижает появление костных метастазов. В клинических исследованиях, в ходе которых изучалась профилактика костных метастазов у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы, терапия клодронатом также связывалась с уменьшением смертности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Подобно другим бис фосфонатам, уровень абсорбции клодроната из желудочно-кишечного тракта составляет всего 2%. Абсорбция клодроната происходит быстро, пиковая концентрация в сыворотке крови после однократного перорального применения достигается в течение 30 мин. Вследствие большого родства клодроната кальция и других двухвалентных катионов, абсорбция незначительна при приеме клодроната вместе с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. В исследовании, в котором применение клодроната за 2 часа до завтрака использовалось как референтная терапия, биодоступность клодроната снижалась при применении препарата за 1 час и 0,5 часа перед завтраком, однако статистически несущественно (относительная биодоступность на уровне 91% и 69% соответственно). Несмотря на большую разность абсорбции клодроната в зависимости от конкретного пациента, приемлемость к клодронату остается стабильной в течение длительной терапии.

Распределение и выведение из организма

Белки плазмы связывают клодронат в незначительной степени, поэтому объем распределения составляет 20 – 50 л. Выведение клодроната из сыворотки характеризуется двумя четко определенными фазами: фаза распределения на периоды полувыведения почти 2 часа и фаза выведения, которая очень медленная, потому что клодронат прочно связывается с костной тканью. Клодронат выводится главным образом почками. Приблизительно 80% абсорбированного клодроната выводится с мочой в течение нескольких дней. Часть клодроната, связавшаяся с костной тканью (приблизительно 20% абсорбированного количества), экскретируется медленнее, и почечный клиренс достигает почти 75% клиренса из плазмы.

Особенности фармакокинетических характеристик у пациентов.

Поскольку клодронат оказывает влияние на костную ткань, взаимосвязь между терапевтическим действием и побочными эффектами клодроната и концентрацией клодроната в плазме крови четко не установлена. Клиренс клодроната почками снижается при почечной недостаточности, однако другие факторы, связанные с возрастом пациента, метаболизмом препарата и другие патологические состояния, не влияют на его фармакокинетический профиль.

Показания

• Концентрат

Гиперкальциемия, связанная с малигнизацией.

• Таблетки и капсулы

Гиперкальциемия и остеолиз, связанный с малигнизацией.

Уменьшение частоты возникновения костных метастазов при первичном раке молочной железы.

Противопоказания Бонефоса

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Одновременная терапия другими бис фосфонатами.

Особенности применения препарата

При лечении клодронатом необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при внутривенной инфузии клодроната и при лечении пациентов с гиперкальциемией или почечной недостаточностью.

С осторожностью следует применять клодронат при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Внутривенное введение доз, значительно выше рекомендованных, может привести к нарушению функции почек, особенно если инфузия проводится слишком быстро.

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, что обычно связывается с выпадением зубов и/или местным инфекционным процессом (включая остеомиелит), у пациентов, больных раком, схема лечения которых включает внутривенное и пероральное применение бис фосфонатов. Большинство пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды.

Необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности проведения профилактического лечения зубов у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды, ненадлежащая гигиена полости рта) перед терапией бисфософонатами. Необходимо избегать инвазивных манипуляций в полости рта во время лечения бисфософонатами.

При развитии остеонекроза челюсти во время терапии бисфософонатами хирургические вмешательства в полости рта могут ухудшить состояние пациента. Относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических манипуляциях, нет никаких данных, указывающих на возможность снижения риска развития остеонекроза челюсти вследствие прекращения терапии бисфософонатами.

Врач должен взвешенно подойти к схеме лечения пациента, учитывая пользу от лечения по сравнению с риском в каждом частном случае.

Беременность и кормление грудью

Хотя у животных клодронат проникает через плацентарный барьер, неизвестно, проникает ли он в плод человека. Более того, неизвестно, может ли клодронат вызвать повреждение плода и влияет ли он на репродуктивную функцию человека. Учитывая это, клодронат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, если терапевтический эффект значительно превосходит риск.

Неизвестно, экскретируется клодронат в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и из-за потенциального риска развития клинически значимых обусловленных клодронатом побочных реакций у грудных детей, не рекомендуется кормить грудью во время терапии клодронатом.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Неизвестно.

Несовместимость.

Совместимость концентрата для приготовления инфузионного раствора при смешивании с другими препаратами или растворами для инъекций не изучалась. Ввиду этого концентрат должен быть разведен и вводиться как рекомендовано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение с другими бис фосфонатами противопоказано.

Сообщалось о связи между нарушением функции почек и применением клодроната при одновременном приеме стероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенака.

Вследствие повышения риска развития гипокальциемии необходима особая осторожность при одновременном применении клодроната с аминогликозидами.

При сопутствующем использовании эстрамустина фосфата с клодронатом повышается концентрация эстрамустина фосфата в сыворотке максимум на 80%.

Клодронат образует плохо растворимые комплексы с бивалентными катионами. Ввиду этого, клодронат не следует вводить внутривенно с растворами, содержащими бивалентные катионы (например, раствор Рингера). Кроме того, таблетки/капсулы клодроната не следует употреблять с пищей и лекарственными средствами, содержащими бивалентные катионы (например, антациды или препараты железа).

Способ применения и дозы Бонефос

Клодронат выводится преимущественно почками. Учитывая это, при лечении клодрона

том необходимо обеспечивать потребление достаточного количества жидкости.

Дети

Безопасность и эффективность клодроната у детей не установлена.

Пожилые люди

Нет рекомендаций для пожилых людей по специальной дозировке. В клинических испытаниях были задействованы пациенты старше 65 лет, и не было описано никаких побочных эффектов, специфичных для такой группы пациентов.

Внутренняя венная инфузия (только для кратковременной терапии)

Перед и во время лечения следует обеспечить адекватную гидратацию и проводить мониторинг функции почек и уровня кальция в сыворотке крови.

Период времени, необходимый для нормализации уровня кальция в сыворотке крови после инфузии клодроната, значительно отличается у разных пациентов. При необходимости внутривенную инфузию можно повторять с целью контроля уровня кальция в сыворотке крови или продолжить лечение клодронатом в виде пероральных форм препарата.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Клодронат вводится внутривенно путем инфузии по 300 мг/сут (одна 5 мл ампула/сут) после разведения содержания ампулы в 500 мл раствора натрия хлорида (9 мг/мл) или 5% раствора глюкозы (50 мг/мл). Приготовленный таким образом раствор следует вводить путем инфузии. Продолжительность инфузии должна составлять не менее 2 часов. Инфузии проводят каждый день до нормализации уровня кальция в крови, обычно достигаемого в течение 5 дней. Обычно терапия не должна длиться более 7 дней. Альтернативно дозу, соответствующую 1500 мг клодроната, можно вводить однократно, после разведения содержимого 5 ампул в 500 мл одного из рекомендованных выше растворов, при этом длительность инфузии должна составлять 4 часа.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рекомендуется при инфузии снижать дозы клодроната у таких пациентов согласно приведенной таблице:

Степень почечной недостаточности: клиренс креатинина, мл/мин	Уменьшение дозы, %
50-80	25
12-50	25-50
<12	50

Рекомендуется вводить 300 мг клодроната путем инфузии перед гемодиализом, а в дни, в которые не осуществляется диализ, снижать дозу на 50%. Схему лечения следует ограничивать до 5 дней. Следует заметить, что при перитониальном диализе клодронат медленно удаляется из кровообращения.

Пероральное применение

Капсулы Бонефоса следует глотать целиком. Таблетки Бонефос (800 мг) можно разделить на две половинки для облегчения проглатывания, однако их необходимо применить за один прием. Таблетки Бонефоса не следует измельчать или растворять перед применением.

Суточную дозу составляет 1600 мг, рекомендуется принимать в виде одной дозы. При применении более высоких доз часть дозы, превышающей 1600 мг, рекомендуется принимать отдельно (как вторую дозу) по рекомендуемой ниже схеме.

Разовую суточную дозу и первую дозу из двух (при применении препарата дважды в сутки) желательно принимать утром натощак, запивая стаканом воды. Пациент не должен употреблять пищу, пить (кроме чистой воды) и принимать какие-либо другие пероральные препараты в течение одного часа после приема Бонефоса.

Если принимать препарат дважды в сутки, первая доза должна приниматься, как описано выше. Вторую дозу следует применять между приемами пищи, не ранее чем через два часа после и не менее чем через час до еды, напитков (кроме чистой воды) или любых других пероральных лекарственных средств.

Никогда не следует применять клодронат с молоком, пищей или препаратами, содержащими кальций или другие бивалентные катионы, так как они влияют на всасывание клодроната.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Гиперкальциемия, связанная с малигнизацией.

Для лечения гиперкальциемии вследствие малигнизации клодронат рекомендуется вводить внутривенно. Однако при применении пероральной терапии используется высокая начальная доза, составляющая 2400 мг или 3200 мг в сутки и, в зависимости от индивидуального ответа на терапию, ее можно снижать постепенно до 1600 мг в сутки для поддержания нормокальциемии.

Остеолиз, связанный с малигнизацией

При пероральной терапии повышенной резорбции костей без гиперкальциемии дозировка препарата подбирается индивидуально. Начальная рекомендуемая доза составляет 1600 мг/сут. В случае клинической необходимости доза может быть повышена, однако не рекомендуется превышать суточную дозу, составляющую 3200 мг.

Уменьшение частоты возникновения костных метастазов при первичном раке молочной железы

Рекомендуемая доза составляет 1600 мг/сут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клодронат выводится главным образом почками. Учитывая это, следует применять его с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью; применение суточной дозы, превышающей 1600 мг, не должно быть непрерывным.

Рекомендуется уменьшать дозы клодроната у таких пациентов согласно приведенной таблице:

Степень почечной недостаточности	Клиренс креатинина, мл/мин	Доза
Легкий	50 – 80	50 – 80 1600 мг/сутки (не рекомендуется уменьшение дозы)
Умеренный	30 – 50	1200 мг/сутки
Тяжелое	< 30	800 мг/сутки

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о повышении уровня креатини ну в сыворотке и нарушение функции почек после внутривенного введения высоких доз клодроната

Лечение

Лечение передозировки должно быть симптоматическим. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и контроль функции почек и уровня кальция в сыворотке крови.

Побочные реакции Бонефоса

Наиболее распространенным зарегистрированным побочным эффектом является диарея обычно легкой степени и наблюдается чаще при применении высоких доз.

В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании, во время которого изучалась профилактика костных метастазов при первичном операбельном раке молочной железы, безопасность препарата оценивалась с участием 1079 пациентов, и нетрудная диарея была единственным побочным эффектом, значительно наблюдавшимся в группах. 1600 мг/сут в течение 2 лет) по сравнению с группой, получавшей плацебо. В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 5592 пациентов в возрасте 75 лет или старше, получавших 800 мг клодроната в сутки в течение 3 лет для профилактики переломов костей вследствие остеопороза только диарея, тошнота и рвота наблюдались чаще.

В таблице указываются побочные реакции, которые могут наблюдаться в связи с пероральным и внутривенным применением препарата, хотя частота реакций может отличаться.

Системы и органы	Часто (≥ 1/100 і <1/10)	Редкие (≥ 1/10000, <1/1000)
Метаболические и алиментарные нарушения	Бессимптомная гипокальциемия	Симптоматическая гипокальциемия, повышение уровня паратироидного гормона в сыворотке крови, ассоциированное со снижением уровня кальция в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея**, тошнота**, рвота**
Гепатобилиарные нарушения	Повышение уровня трансаминаз, обычно в пределах нормы	Повышение уровня трансаминаз, вдвое превышающее пределы нормы, не связано с нарушением функции печени
Кожа и подкожная клетчатка		Реакция гиперчувствительности, выраженная в виде кожной реакции

* у пациентов с метастазированием может также наблюдаться вследствие заболевания печени и костей

** Обычно, легкой степени

Нижеследующие побочные эффекты были зарегистрированы на основании постмаркетинговых данных.

Респираторные расстройства

Расстройства наружного дыхания у пациентов с аспирин-чувствительной астмой, реакции гиперчувствительности.

Заболевание почек и мочевых путей

Нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке и протеинурия), поражение почек тяжелой степени, особенно после быстрой внутривенной инфузии высоких доз клодроната (см. раздел «Способ применения и дозы», пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

При сопутствующем применении стероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенака, сообщалось о единичных случаях почечной недостаточности, в единичных случаях с летальным исходом.

Заболевания, связанные с костно-мышечной системой и соединительными тканями

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, главным образом, у пациентов, ранее получавших лечение аминобис фосфонатами, таким как, например, золедронат и памидронат (см. также раздел «Особенности применения»).

Условия хранения

Капсулы хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С, таблетки – при температуре не выше 30 С, концентрат для инфузий – не выше 30 С, его нельзя замораживать.

Приготовленный раствор после разведения должен храниться не более суток при температуре 2 – 8 °С.

Срок годности

Капсул – 5 лет, таблеток – 3 года, концентрата для приготовления раствора для инфузий – 3 года.

Упаковка

По 100 капсул в пластиковом флаконе с крышкой в упаковке.

По 10 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.

По 5 ампул из бесцветного прозрачного стекла 1-го типа на 5 мл в упаковке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.