Династат 40 мг лиофилизат для раствора для инъекций №1 Pfizer (Бельгия)

Приготовление раствора.

Восстановите 40 мг Династата, используя 2 мл 0,9% (9 мг/мл) раствора хлорида натрия. Другими приемлемыми для восстановления растворителями являются следующие:

• 5% (50 г/л) раствор глюкозы для инфузий;
• 0,45% (4,5 мг/мл) раствор хлорида натрия и 5% (50 г/л) раствор глюкозы для инъекций.

Снять с флакона 40 мг парекоксиба фиолетовый защитный колпачок для доступа к центральной части резиновой пробки. Используя стерильные иглы и шприцы, наберите 2 мл соответствующего растворителя и введите иглу через центральную часть резиновой пробки, перемещая растворитель внутрь флакона.

С помощью аккуратных вращающихся движений полностью растворите порошок и проверьте восстановленный препарат перед применением. Все содержимое флакона предназначено для одноразового ввода.

Перед вводом следует осмотреть восстановленный Династат на предмет наличия твердых частиц и изменения окраски. Если раствор изменил окрас, непрозрачен или содержит твердые частицы, его нельзя применять. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после восстановления или утилизировать.

Побочные реакции Династата

Ниже приведены побочные явления, частота возникновения которых была выше чем в группе плацебо во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований среди 1543 пациентов относительно оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аорто-коронарного шунтирования и предопераций. . Доза препарата Династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократной дозы (до 80 мг в день). Частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, получавшей Династат и 4,3% у пациентов. , получавших плацебо

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).

Инфекции и инвазии

• Нечасто: анормальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.

Со стороны крови и лимфатической системы

• Часто: послеоперационная анемия Нечасто: тромбоцитопения

Расстройства трофики и метаболизма.

• Часто: гипокалиемия

Психиатрические нарушения.

• Частые: ажитация, бессонница

Со стороны нервной системы.

• Часто: гипестезия
• Нечасто: цереброваскулярные нарушения

Со стороны сердца.

• Нечасто: брадикардия

Со стороны сосудистой системы.

• Часто: артериальная гипертензия, гипотензия Нечасто: обострение гипертензии

Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства.

• Часто: дыхательная недостаточность, фарингит

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

• Частые: альвеолярный остеит («сухая альвеола»), метеоризм, диспепсия
• Нечасто: гастродуоденальные язвы

Со стороны кожи и подкожных тканей.

• Частые: зуд
• Нечасто: экхимозы

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

• Часто: боль в области спины

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

• Часто: олигурия

Общие расстройства и расстройства в месте ввода

• Часто: периферические отеки

Результаты других исследований.

• Часто: повышение креатинина крови
• Нечасто: повышение АСТ, АЛТ, азота мочевины в крови.

Следующие редкие серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВС, которые не могут быть исключены при применении препарата Династат: бронхоспазм, гепатит.

Пациенты, применяющие парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, имеют более высокий риск таких побочных проявлений, как сердечно-сосудистые/тромбоэмболические проявления, хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии. Сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события включают в себя инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.

В ходе постмаркетингового наблюдения получено сообщение о следующих реакциях, возникших в связи с применением парекоксиба:

Редко: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в животе, тошнота, рвота, диспноэ, тахикардия и синдром Стивенса-Джонсона. Очень редко: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.

Во время постмаркетингового наблюдения получено сообщение о следующих реакциях, которые наблюдались в связи с приемом вальдекоксиба и не могут быть исключены по парекоксибу: токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка

Сообщений о случаях передозировки парекоксиба нет.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Вальдекоксиб не выводится из организма при гемодиализе. Диурез и ощелачивание мочи могут не иметь эффекта из-за высокой степени связывания вальдекоксиба с белками.

Применение в период беременности или кормления грудью

Династат противопоказан в ІІІ триместре беременности.

Подозревается, что парекоксиб натрия может вызвать серьезные дефекты развития при назначении во время III триместра беременности. Как и в случае с другими препаратами, способными ингибировать синтез простагландинов, он может вызвать преждевременное закрытие артериального протока или снижение активности сокращений матки.

Как и другие препараты, ингибирующие ЦОГ-2, Династат не рекомендован женщинам, пытающимся забеременеть. Никакие данные по применению препарата Династат у беременных или во время родов отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Династат не должен применяться в течение двух первых триместров беременности, за исключением случаев безусловной необходимости применения препарата (т.е. потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода).

Парекоксиб, вальдекоксиб (его активный метаболит) и активные метаболиты вальдекоксиба выделяются в грудное молоко у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества в грудное молоко. Династат не должен назначаться женщинам, кормящим грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов до 18 лет не установлены. Поэтому препарат не применяется у данной категории пациентов.

Особенности применения препарата

Клинический опыт лечения препаратом Династат дольше трех дней ограничен.

Поскольку существует вероятность увеличения побочных реакций при применении более высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 или НПВС, необходимо повторно оценить общее состояние лечащегося парекоксибом пациента и в случае отсутствия увеличения эффекта рекомендовано рассмотреть другие варианты терапии. Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных проявлений. Точная величина роста риска после применения однократной дозы не установлена, также не определено, какая продолжительность терапии сопровождается ростом риска.

Пациенты со значительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) могут лечиться парекоксибом только после тщательного обсуждения.

В случае ухудшения специфических симптомов у этих пациентов необходимо принять соответствующие меры или рассмотреть возможность отмены терапии парекоксибом. Династат не изучался в других процедурах кардиоваскулярной реваскуляризации, кроме аорто-коронарного шунтирования. Исследования в других областях хирургии, кроме аортокоронарного шунтирования, включали пациентов только с классом физического стату I-уIII по ASA (AmericanSocietyof Anesthesiolog)y.

Из-за недостаточной антиагрегантной эффективности ингибиторы ЦОГ-2 не применяют для замены

ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений Не следует прекращать антиагрегантную терапию в таких случаях.

У пациентов, принимающих парекоксиб, могут возникать перфорации, язвы или кровотечения в верхних отделах пищеварительного тракта, в некоторых случаях – с летальным исходом. Рекомендуется быть осторожными при лечении пациентов с высоким риском развития гастроинтестинальных осложнений, ассоциированных с НПВС; у пожилых больных, пациентов, принимающих другие НПВС или ацетилсалициловую кислоту, при наличии в анамнезе или активных заболеваний ЖКТ, таких как язвы или кровотечения. Существует риск дальнейшего повышения вероятности побочных явлений со стороны ЖКТ (язва желудка, кишечника или другие осложнения), если парекоксиб натрия назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже в малых дозах).

Династат исследовался при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) оперативных вмешательствах и при аортокоронарном шунтировании. Имеется небольшой опыт применения Династата при других типах хирургических вмешательств, например при операциях на ЖКТ и мочевыводящих путях.

Во время постмаркетингового наблюдения получено сообщение, что у пациентов, принимавших парекоксиб, иногда возникали серьезные кожные реакции, в том числе мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона (иногда с фатальными последствиями). случаи токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), следовательно, это явление не может быть исключено и в отношении парекоксиба. Высокий риск развития таких реакций наблюдается в начале курса терапии; развитие реакций в большинстве случаев наблюдается в течение 1 мес лечения.

Во время терапии врачу следует принять соответствующие меры для своевременного выявления серьезных кожных реакций, например, назначить пациенту дополнительные консультации. Пациентов необходимо предупреждать о необходимости немедленно сообщить врачу в случае появления любых изменений состояния кожи.

Прием парекоксиба следует прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой или любых других признаков гиперчувствительности. Известны случаи серьезных кожных реакций при применении НПВС,  включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и других лекарственных средств. Следует отметить, что частота сообщений о серьезных кожных реакциях выше для вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамиды в анамнезе могут иметь повышенный риск кожных реакций. Отсутствие в анамнезе пациентов аллергии на сульфонамиды не исключает риска серьезных кожных реакций.

В период постмаркетингового наблюдения при применении вальдекоксиба и парекоксиба были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности посредством анафилактических реакций и ангионевротического отека. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с реакциями аллергического типа на сульфониламиды в анамнезе. При первых проявлениях гиперчувствительности прием парекоксиба следует прекратить.

Во время постмаркетингового наблюдения получено сообщение о развитии ОПН у пациентов, получавших парекоксиб. Поскольку угнетение синтеза простагландинов может приводить к ухудшению функции почек и задержке жидкости в организме, следует с осторожностью назначать Династат пациентам с нарушенной функцией почек, артериальной гипертензией и пациентам с нарушением функций сердца, печени или другими состояниями, сопровождающимися задержкой жидкости.

Следует с осторожностью начинать терапию Династатом у обезвоженных пациентов. В таких случаях рекомендуется сначала провести регидратацию, а затем приступить к терапии Династатом.

Династат следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из систем органов, описанных выше, следует принять соответствующие меры и прекратить прием парекоксиба натрия.

Династат может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления. В отдельных случаях наблюдалось ухудшение инфекций мягких тканей в связи с приемом НПВС и неклинических исследований Династата. Следует внимательно наблюдать состояние послеоперационной раны у хирургических пациентов, получающих Династат.

Нужна осторожность при одновременном применении Династата и Варфарина или других пероральных антикоагулянтов.

Применение Династата, как и любого препарата с известной способностью ингибировать синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата Династат на управление автомобилем и работу с механизмами не исследовалось. Пациентам, чувствующим головокружение или сонливость после применения препарата Династат, следует воздержаться от вождения или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Одновременное применение с опиоидными анальгетиками:  опиоидные анальгетики можно применять одновременно с парекоксибом, дозировка которого описана в разделе «Способ применения и дозы» . При клинической оценке парекоксиб вводили через установленные промежутки времени, в то время как опиоиды – по необходимости.

Поскольку риск со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) может возрастать при увеличении дозы и длительности приема, эти препараты следует назначать в наименьших эффективных суточных дозах и на кратчайшие сроки лечения.

При комбинации раствора Династата с другими лекарственными средствами может происходить выпадение осадка, поэтому Династат не следует смешивать с другими препаратами во время восстановления или выполнения инъекции. У тех пациентов, у которых одна и та же система для внутривенной инфузии используется также для введения других лекарственных средств, ее следует тщательно промыть до и после введения Династата для инъекций раствором с известной совместимостью.

Совместимость с растворами внутривенных инъекций.

После восстановления приемлемым растворителем Династат можно вводить внутримышечно, внутривенно или в систему для внутривенной инфузии, содержащей:

• раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %);
• раствор глюкозы для инфузий 50 г/л (5%);
• раствор хлорида натрия 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкозы 50 г/л (5%) для инъекций;
• раствор Рингера лактатный для инъекций.

Введение растворенного препарата в систему с 5% раствором декстрозы в растворе лактата Рингера или с другими внутривенными растворами, не указанными в этом перечне, не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации из раствора.

Фармакодинамическое взаимодействие

Терапия антикоагулянтами (варфарин или другие антикоагулянты), в частности в течение нескольких первых дней после начала приема пациентами Династата, требует мониторинга повышения риска кровотечений. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, требуют тщательного контроля протромбинового времени, определенного методом международного нормализованного соотношения, особенно в первые несколько дней после назначения или изменения дозы парекоксиба.

Династат не влияет на способность ацетилсалициловой кислоты подавлять агрегацию тромбоцитов и на время кровотечения. Клинические исследования показали, что Династат можно назначать одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (≤325 мг). Как и при применении других НПВС, в представленных исследованиях обнаружен повышенный риск образования желудочно-кишечных язв или других осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном применении парекоксиба и низких доз ацетилсалициловой кислоты, по сравнению с риском, наблюдаемым при монотерапии перекоксибом.

Одновременное применение парекоксиба натрия и гепарина не влияет на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с приемом гепарина.

НПВС могут ослаблять действие диуретиков и гипотензивных лекарственных средств. Как это характерно для всех НПВС, риск ОПН может возрастать при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или диуретиков с парекоксибом натрия.

Считается, что одновременное применение НПВС и циклоспоринов или такролимуса усиливает нефротоксическое действие последних. При одновременном применении парекоксиба натрия с другими препаратами необходим тщательный контроль функции почек.

Династат может назначаться вместе с опиоидными анальгетиками. Клиническими исследованиями установлено, что дневная потребность в опиоидах при одновременном приеме парекоксиба была существенно ниже.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба)

Парекоксиб быстро гидролизуется в активный метаболит вальдекоксиба. Исследования у людей показали, что метаболизм вальдекоксиба происходит преимущественно с участием изоферментов в YP3A4 и 2C9.

Плазменная экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой AUC и максимальная концентрация Cmax) вальдекоксиба повышалась (62% и 19% соответственно) при одновременном введении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9), что указывает на необходимость уменьшения дозы парекоксиба натрия у пациента.

Плазменная экспозиция (AUC и Cmax) вальдекоксиба повышалась (38% и 24% соответственно) при одновременном введении кетоконазола (ингибитор CYP3A4), однако потребность в коррекции дозировки у пациентов, получающих кетоконазол, обычно отсутствует.

Воздействие индукции ферментов не изучалось. Метаболизм вальдекоксиба может ускоряться при одновременном введении с индукторами ферментов, как рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Воздействие парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств

Лечение вальдекоксибом (40 мг дважды в сутки в течение 7 суток) приводило к 3-кратному увеличению плазменной концентрации декстраметорфана (субстрат CYP2D6). Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Династата и лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся с участием CYP2 D6 и имеющих узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон, метопролол).

Плазменная экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) при введении 40 мг один раз в сутки повышалась на 46% после введения вальдекоксиба по 40 мг дважды в сутки в течение 7 суток, в то время как плазменная экспозиция вальдекоксиба оставалась неизменной. Эти результаты показывают, что вальдекоксиб способен ингибировать CYP 2C19, хотя и не метаболизируется с участием этого изофермента. Таким образом, следует с осторожностью назначать Династат вместе с другими лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP 2C19 (например, фенитоин, диазепам или имипрамин).

При исследованиях взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом, получавших еженедельно метотрексат внутримышечно, не выявлено клинически значимого влияния перорального приема вальдекоксиба (40 мг дважды в сутки) на плазменную концентрацию метотрексата. Однако при одновременном введении этих двух лекарственных средств необходим адекватный мониторинг присущей метотрексату токсичности.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития привело к значительному снижению сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития при повышении на 34% сывороточной экспозиции по сравнению с введением лития отдельно. В начале терапии парекоксибом натрия или после изменения его дозы у пациентов, принимающих литий, необходим тщательный контроль сывороточной концентрации лития.

Одновременное применение вальдекоксиба с глибенкламидом (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозиция) или на фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида. Инъекционные анестетики:одновременное внутривенное введение 40 мг парекоксиба натрия с пропофолом (субстратом CYP2C9) или мидазоламом (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или на фармакодинамику (показатели ЭЭГ, психомоторные тесты и промоторы). Кроме того, одновременное введение вальдекоксиба не оказывало клинически значимого влияния на печеночный или интестинальный метаболизм с участием CYP3A4, принятого перорально мидазолама. Внутривенное введение 40 мг парекоксиба натрия не оказывало существенного влияния на фармакокинетику введенных внутривенно фентанила или альфентанила (субстраты CYP3A4).

Ингаляционные анестетики: официальных исследований взаимодействия не проводилось. При хирургических исследованиях, в ходе которых парекоксиб натрия вводился перед оперативным вмешательством, не обнаружены доказательства фармакодинамического взаимодействия у пациентов, получавших парекоксиб натрия и ингаляции анестетиков закиси азота и изофлурана.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика .

Династат (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Циклооксигеназа отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 – изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом и считающаяся ответственной, в первую очередь, за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также вовлечена в процессы овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 выявлялась в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.

Различие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (а следовательно, возможно и эндотелиального) простациклина без воздействия на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений еще не установлено.

Исследованиями была установлена ​​эффективность Династата при лечении послеоперационной боли после стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательств и аорто-коронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгетический эффект появляется через 7-13 минут, клинически значимая анестезия наступает через 23-39 минут, а максимальный эффект наблюдается в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного разового введения.

40 мг Династата. Выраженность анальгетического эффекта дозы 40 мг сравнима с соответствующим действием 60 мг введенного внутримышечно или 30 мг введенного внутривенно кеторолака. Продолжительность аналгезии после разовой дозы зависит от дозы и клинического типа боли и колеблется от 6 до более чем 12 часов.

Способность к уменьшению потребности в опиоидных анальгетиках.

Во время плацебо-контролируемого исследования (n=1050) пациенты после ортопедических и общехирургических операций парентерально получали Династат сначала по 40 мг внутривенно, а затем по 20 мг дважды в сутки в течение по меньшей мере 72 часов в качестве дополнения к стандартному лечению, включавшему введение опиоидов по необходимости пациента. Уменьшение применения опиоидов при лечении Династатом во второй и третий день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Такое уменьшение применение опиоидов сопровождалось значительно меньшим количеством жалоб пациентов на связанные с применением опиоидов симптомы дистресса. Дополнительные исследования при других видах хирургических вмешательств дали подобные наблюдения. Нет данных, которые показали бы снижение общей частоты побочных явлений при применении парекоксиба вместе с опиоидами, по сравнению с плацебо.

Воздействие на пищеварительный тракт.

При кратковременных исследованиях (7 дней) частота выявления при эндоскопии гастродуоденальных язв  и эрозий у здоровых молодых и пожилых (≥65 лет) лиц, получавших Династат (5-21%), была выше, чем в группе плацебо (5-12%)., но статистически значим ниже, чем при применении НПВС (66-90 %).

Исследование по безопасности применения препарата после коронарного шунтирования.

В дополнение к обычным сообщениям о побочных эффектах, предварительно установленные категории явлений, определенные независимым экспертным комитетом, изучались в ходе двух плацебо-контролируемых исследований безопасности, в которых пациенты получали парекоксиб натрия по меньшей мере в течение 3 суток, после чего переводились на пероральный прием вальдекокси0. -14 сут. Все пациенты в течение лечения получали стандартное обезболивание.

Пациенты получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты до рандомизации и в течение всего периода обоих исследований при операциях аортокоронарного шунтирования.

В первом исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались пациенты, получавшие по 40 мг парекоксиба натрия внутривенно дважды в сутки в течение по меньшей мере 3 суток с последующим переводом на вальдекоксиб по 40 мг дважды в сутки (группа парекоксиба натрия/вальдекоксибо) плацебо (n=151) в течение 14 дней; исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Оценивались девять заранее определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язвы верхних отделов ЖКТ, массивные не желудочно-кишечные инфекции. и смерть). Частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в группе парекоксиба/вальдекоксиба были статистически значимо выше (р<0,05) по сравнению с группой плацебо/плацебо как в период внутривенного введения препарата (2,2% и 0). так и в течение всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационных ран (преимущественно ран грудной клетки) при лечении парекоксибом/вальдекоксибом наблюдались чаще.

Во втором исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались четыре заранее определенные категории побочных явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения, нарушения функции почек/почечная недостаточность, язвы верхних отделов ЖКТ/кровотечения, осложнения послеоперационных ран). Пациентов рандомизировали в течение 24 часов после аорто-коронарного шунтирования следующим образом: начальная доза парекоксиба 40 мг внутривенно с последующим внутривенным введением 20 мг каждые 12 часов в течение 3 суток и последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 часов). дней n(=544); плацебо внутривенно с последующим пероральным приемом вальдекоксиба (n=544); плацебо внутривенно с последующим пероральным приемом плацебо (n=548). Значительно выше (p=0, 033) частота побочных явлений категории «сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения» была зафиксирована в группе, получавшей лечение паркекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой плацебо/плацебо (0,5%). Лечение по схеме «плацебо/вальдекоксиб» также сопровождалось более высокой частотой сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений по сравнению с терапией плацебо, но эта разница не была статистически значима. В трех из шести случаев сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения в группе плацебо/вальдекоксиб развились в течение периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предопределенными побочными явлениями, которые случались с самой высокой частотой во всех трех группах, были явления категории «осложнения со стороны послеоперационной раны», включая глубокие хирургические инфекционные поражения и проблемы с заживлением раны грудной клетки.

Между группами, получавшими активные лекарственные средства и плацебо, не было статистически значимой разницы в отношении ни одной из предопределенных категорий побочных явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность, осложнения в виде язв верхних отделов ЖКТ или осложнения со стороны послеоперационной раны).

Исследования по хирургическим вмешательствам общего профиля.

Во время масштабного (N=1050) исследования пациенты после обширных ортопедических/общехирургических вмешательств получали начальную дозу парекоксиба 40 мг внутривенно, затем по 20 мг внутривенно каждые 12 ч в течение по меньшей мере 3 суток с последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (2 ч). n(=525) в течение оставшихся 10 дней периода лечения или плацебо внутривенно и затем плацебо перорально (n=525). Существенных различий между группами парекоксиба натрия/вальдекоксиба и плацебо по отношению к общему профилю безопасности, включая четыре предопределенных категории побочных явлений, упомянутых в описанном выше описании второго исследования при операциях аортокоронарного шунтирования, не наблюдалось.

Воздействие на тромбоциты.

При исследовании малых многократных доз с участием здоровых молодых и пожилых лиц не отмечено влияние Династата в дозах 20 мг или 40 мг в сутки на агрегацию тромбоцитов или кровоточивость по сравнению с плацебо. У молодых пациентов введение Династата в дозе 40 мг дважды в сутки не влияло на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение функции тромбоцитов.

Фармакокинетика.

После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, фармакологически активным веществом.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз Династата, как измерено с помощью площади под кривой «плазменная концентрация – время» (AUC) и пика концентрации (Cmax), является примерно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после введения дважды в сутки сохраняют линейность доз до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются в течение 4 суток при введении препарата дважды в день.

После внутривенного и внутримышечного однократного введения 20 мг парекоксиба натрия Cmax вальдекоксиба достигается примерно в 30 минут и 1 ч соответственно. Экспозиция вальдекоксиба была одинаковой по AUC и Cmax после внутривенного и внутримышечного введения. Экспозиция парекоксиба по AUC была одинаковой после внутривенного и внутримышечного введения. Среднее значение Cmax парекоксиба после внутримышечного введения было ниже, чем после внутривенного болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при внутримышечном введении. Такое снижение не было клинически значимым, поскольку max вальдекоксиба после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба натрия были сравнимыми.

Распределение

Объем распределения вальдекоксиба после введения составляет примерно 55 литров. Связывание с белками плазмы достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении высоких рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты.

Метаболизм

In vivo-парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с плазменным периодом полужизни около 22 минут. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохромов P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной частицы. Было определено, что гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме активен в качестве ингибитора ЦОГ-2. Им представлено около 10% концентрации вальдекоксиба; Считается, что из-за низкой концентрации этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, менее 5% неизмененного вальдекоксиба обнаружено в моче. Неизмененный парекоксиб совсем не определяется в моче, и только в остаточных количествах – в кале. Около 70% выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс C(Lp) вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба натрия период полувыведения (t1/2) вальдекоксиба составляет около 8 часов.

Пациенты пожилого возраста: в ходе фармакокинетических и терапевтических исследований Династат назначался 335 пациентам пожилого возраста (возраст 65-96 лет). У здоровых добровольцев пожилого возраста мнимый общий клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводит к повышению примерно на 40% плазменной экспозиции по сравнению со здоровыми молодыми лицами. При коррекции в соответствии с массой тела равновесная плазменная экспозиция вальдекоксиба была на 16% выше у пожилых женщин по сравнению с пожилыми мужчинами.

Нарушения функции почек: у пациентов с различными степенями почечной недостаточности после введения 20 мг Династата парекоксиб быстро выводился из плазмы. Поскольку выведение почками вальдекоксиба не важно для его фармакокинетики, изменения его клиренса не выявлены даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Нарушения функции печени: умеренные нарушения функции печени не приводят к понижению скорости или величине превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династата, а максимальную дозу снизить до 40 мг, поскольку экспозиция вальдекоксиба у  таких пациентов более чем удвоена (130 %). Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени не участвовали в исследованиях, поэтому применение Династата таким пациентам не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

Внеклинические данные, полученные с помощью обычного исследования фармакологической безопасности или токсичности повторных доз при двукратном увеличении максимальной экспозиции парекоксиба, не обнаружили особой опасности для людей. Однако при исследовании токсичности повторных доз на животных системная экспозиция вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) составляла около 80% системной экспозиции у здоровых пожилых людей при максимальной рекомендованной терапевтической дозе 80 мг в сутки. Высшие дозы сопровождались усилением кожных инфекций и отсроченным заживлением, вероятно, за счет угнетения ЦОГ-2.

В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных наблюдались случаи постимплантационных потерь, резорбции и задержки прироста массы тела плода при применении доз, не вызывавших токсичности у матерей. Исследования на животных не выявили влияния парекоксиба на женскую и мужскую фертильность. Влияние парекоксиба на поздних сроках беременности или в пре- и постнатальном периодах не оценивалось. При внутривенном введении разовой дозы парекоксиба натрия лактирующих крыс выявлены концентрации парекоксиба, вальдекоксиба и активного метаболита вальдекоксиба в молоке, близкие к концентрации в материнской плазме.

Канцерогенный потенциал парекоксиба натрия не оценивался.

Фармацевтические характеристики:

Основные физико-химические свойства: белое или почти белое твердое вещество в прозрачном стеклянном флаконе.

Несовместимость.

При растворении или введении Династат не следует смешивать с другими препаратами в связи с возможностью преципитации. После разбавления в соответствующем растворителе Династат может быть введен в систему для внутривенной инфузии только с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, раствором лактата Рингера или 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором хлорида натрия для инъекций. Введение растворенного препарата в систему с 5% раствором декстрозы в растворе лактата Рингера или с другими внутривенными растворами, не указанными в этом перечне, не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации из раствора.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, предназначенную для введения других лекарственных средств. Перед и после инъекции препарата Династат систему для введения следует тщательно промыть раствором, совместимым с препаратом.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре +15-25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Только для разового использования. После растворения препарат необходимо применять немедленно.

Упаковка

По 40 мг во флаконе. По 2,0 мл разбавителя в ампуле. По 10 флаконов в картонной коробке 1 или 5 флаконов с препаратом и 1 или 5 ампул с растворителем в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.