Дуглимакс 500 мг/1 мг таблетки №30 Кусум Фарм ООО (Украина, Киев)

• Состав:
• Лекарственная форма.
• Фармакотерапевтическая группа.
• Клинические характеристики.
• Показания.
• Противопоказания.
• Способ применения и дозы.
• Побочные реакции. 
• Передозировка.
• Применение в период беременности и кормления грудью.
• Дети.
• Особые меры безопасности.
• Особенности применения.
• Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
• Фармакологические свойства.
• Фармацевтические характеристики.
• Срок годности.
• Условия хранения.
• Упаковка.
• Условия отпуска.

Дуглимакс (Metformin Hydrochloride) инструкция по применению

Состав:

действующие вещества: metformin hydrochloride, glimepiride; 1 таблетка содержит метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 1 мг или метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 2 мг;
вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/1 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172);
вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/2 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зеленый.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код АТС А10В D02.

Клинические характеристики.

Показания.

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом П типа:

• если монотерапия препаратами сульфонилмочевины или метформином не обеспечивает должного уровня гликемического контроля;
• при замене комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином.

Противопоказания.

• Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
• Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
• Тяжелые нарушения функции печени или пребывание на гемодиализе (пока что нет опыта применения препарата). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля за уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
• Предрасположенность к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, болезнь почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, рост уровня креатинина в плазме >1,5 мг/дл у мужчин и >1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которое также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
• Внутривенное введение рентгеноконтрастных средств, содержащих йод, поскольку такие препараты могут вызвать острое нарушение функции почек (прием препарата Дуглимакс следует временно прекратить) (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, тяжелая травма.
• Недоедание, голодание или истощение пациента, или также гипофункция гипофиза или надпочечных желез у пациента.
• Нарушение функции печени, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, вероятно, могут сопровождаться возникновением гипоксемии, чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
• Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелое нарушение кровообращения или затрудненное дыхание.
• Нарушение функции почек.

Способ применения и дозы.

Дозу противодиабетических препаратов нужно подбирать индивидуально с учетом уровня сахара в крови пациента.
Стартовую дозу этого препарата рекомендуется назначать в виде минимальной эффективной дозы в следующих клинических ситуациях.
Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии сульфаниламидами или метформином, обычная стартовая доза этого препарата составляет 500/1 мг мг, которую назначают 1 раз в сутки и которую можно откорректировать в зависимости от сопутствующей терапии другим сахароснижающим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переводе с препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный период полувыведения (например с хлорпропамида), за пациентом следует тщательно наблюдать, поскольку возможно возникновение гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов. При переводе с комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: обычная стартовая доза - это доза глимепирида и метформина, которую уже принимают.
При необходимости дозу можно увеличить до 3 таблеток в сутки, наибольшей суточной дозы из расчета 6 мг глимепирида в сутки, учитывая применяемую терапию, эффективность или переносимость препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови.
Суточная доза глимепирида, превышающая 6 мг, является более эффективной лишь для небольшого числа пациентов.
Препарат следует принимать 1 раз в сутки перед или во время завтрака или первого основного приема пищи.
Ошибки в применении препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда нельзя исправлять путем последующего приема более высокой дозы.
Таблетку следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая ее.

Побочные реакции. 

Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения таких побочных действий препарата.
Молочнокислый ацидоз: см. раздел «Особенности применения».
Гипогликемия: см. раздел «Особенности применения».
Нарушения со стороны органов зрения: во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня сахара в крови.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: симптомы со стороны пищеварительного тракта, в том числе диарея, тошнота, рвота, вздутие желудка, метеоризм и анорексия, принадлежат к наиболее распространенным реакциям на этот препарат и встречаются примерно на 30% чаще у больных, принимающих метформин, чем у больных, принимающих плацебо, в частности в начале терапии с применением этого препарата. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Иногда может возникать необходимость в снижении дозы. Поскольку симптомы со стороны пищеварительного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньше во время постепенного повышения дозы, если принимать препарат вместе с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать дегидратацию и экстрапочечную азотемию, при таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, состояние которых было стабилизировано с помощью препарата, неспецифические симптомы со стороны пищеварительного тракта следует связывать не с терапией, а с интеркуррентным заболеванием и лактатным ацидозом.
Нарушения со стороны нервной системы: примерно 3% пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения препаратом, но обычно он проходит самостоятельно.
Повышенная чувствительность: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и падением артериального давления, вплоть до возникновения шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Со стороны системы крови: могут наблюдаться изменения в картине крови; редко - тромбоцитопения; в исключительных случаях - лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием больного, поскольку при лечении препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Наблюдалось бессимптомное снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови (уровень фолиевой кислоты в сыворотке существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, увеличение частоты случаев невропатии не наблюдалось. Следовательно, необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. Другие: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит,
гиперчувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в сыворотке крови.
В случае возникновения вышеупомянутых побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Некоторые побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, особые гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут представлять угрозу для жизни при определенных заболеваниях, и в случае возникновения таких реакций пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием препарата до дальнейших инструкций врача.

Передозировка.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня сахара в крови. При обнаружении передозировки глимепиридом необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Если врач еще не назначил лечение передозировки, пациент должен сразу принять сахар, желательно в виде глюкозы.
Терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания путем вызывания рвоты и назначении больному лимонада с активированным углем (адсорбентом) и натрия сульфатом (слабительным средством).
Значительные передозировки и тяжелые реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются состояниями, представляющими угрозу для жизни. При таких обстоятельствах необходима срочная медицинская помощь и госпитализация. В случае диагностирования гипогликемической комы или подозрения на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести, например, 40 мл 20% раствора глюкозы в виде быстрой внутривенной инъекции. После этого следует вводить менее концентрированный (10%) раствор глюкозы в виде внутривенной инфузии в количестве, которое даст возможность поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. Как альтернатива у взрослых возможно применение глюкагона, например, в дозах от 0,5 мг до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. За пациентом необходимо установить постоянное наблюдение в течение 24-48 часов, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии.
В частности, при лечении гипогликемии, возникшей вследствие случайного приема глимепирида детьми, следует тщательно рассчитать дозу глюкозы, которая назначается, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.
В случае приема внутрь большого количества препарата назначают промывание желудка с последующим применением активированного угля и натрия сульфата.
Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызвать лактатный ацидоз. В случае приема внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемия не наблюдалась, хотя возникновение лактатного ацидоза при такой дозировке возможно. Этот препарат выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Дуглимакс нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного влияния на ребенка. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин.
Во избежание попадания препарата Дуглимакс вместе с грудным молоком матери в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Особые меры безопасности.

Предупреждение. Может возникнуть серьезный молочнокислый ацидоз (см. раздел «Особенности применения») или гипогликемия.
Во время первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:

• нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
• недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• изменения в диете;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к глюкозопонижающему эффекту этого препарата);
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• определенные декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В таких случаях необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови, а пациент должен сообщать своему врачу об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, если они возникали. При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Дуглимакс или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или вовсе отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых больных, у больных автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение блокаторами В-адренорецепторов, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитиками. Высокий риск смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось о связи между применением противодиабетических препаратов и риском смерти в результате сердечно¬сосудистых заболеваний, который превышает риск при применении только диетотерапии или диетотерапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (ЦСЭР) долгосрочного проспективного клинического испытания, которое предусматривало оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, по предупреждению или замедлению развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулин-независимым диабетом. По данным UGDP среди пациентов, которые в течение 5-8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышала такой показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDR Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применялся только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих противодиабетических препаратов ввиду сходства способа действия и химической структуры препаратов каждой группы.

Особенности применения.

Общие меры предосторожности
Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая может напоминать таблетку. Гипогликемия
Поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может длиться достаточно долго. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное ощущение голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, усталость, беспокойство, дезориентация, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможные признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией требуют немедленной терапии и осмотра врача, в некоторых случаях - госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром и т.д.). Для таких случаев больные должны иметь при себе как минимум примерно 20 г сахара. Члены семьи также должны быть информированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих его возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
Молочнокислый ацидоз
Молочнокислый ацидоз - редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев он заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его возникновение всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме, как правило, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформин гидрохлорид, очень низкая (примерно 0,03 случаев/ 1000 пациенто-лет, в т.ч. примерно 0,015 летальных случаев/ 1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто - при многочисленной сопутствующей терапевтической/ хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных нужно предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс¬синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, скорее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Дуглимакс, препарат следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие мероприятия. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
- Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Дуглимакс. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня сахара в крови является увеличение частоты мочеиспускания (олигурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанными с применением препарата Дуглимакс, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
- Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодических определений уровней глюкозы и гликолизированного гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем необходимо контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликолизованого гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
- Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предварительном лечении.
- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может быть нарушена и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного на инсулин.
- Лечение препаратом Дуглимакс следует начинать с минимальной дозы. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень сахара в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она недостаточна, нужно сразу же перевести больного на другую терапию.
- Контроль функции почек. Известно, что Дуглимакс выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Дуглимакс для того, чтобы определить минимальную дозу, проявляющую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста нужно регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Перед началом лечения препаратом, а также по меньшей мере один раз в год нужно проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать чаще и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особая осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале приема нестероидных противовоспалительных средств.
- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемии. Если у больных, принимающих Дуглимакс, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
- Употребления алкоголя. Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или хронического употребления алкоголя во время приема препарата Дуглимакс.
- Нарушение функции печени. Поскольку наблюдались случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками болезни печени.
- Уровни витамина В12. Во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, почти у 7% больных, принимавших Дуглимакс, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке ниже нормы, не сопровождавшееся никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12 - интринзинг-фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В12 довольно быстро исчезает.
Пациентам, принимающим Дуглимакс, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при обнаружении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2-3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.
- Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом. При отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно четко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, нужно немедленного обследовать больного в отношении кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень сахара в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Дуглимакс следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы корректировки.
- Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда пациент, состояние которого было стабилизировано при помощи любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного перевода больного на инсулин. Лечение инсулином можно начинать после неэффективности терапии с метформином гидрохлоридом и сульфонилмочевиной. Метформина гидрохлорид необходимо отменить за 48 часов до хирургического вмешательства, требуещего общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать ранее чем через 48 часов спустя.
- Лица, выполняющие особые задачи. Пациентам, которые работают в состоянии гипоксии или управляют автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть лактатный ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития лактатного ацидоза и гипогликемии. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний относительно рациона питания, программы регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.
- Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью Г6ФД может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении больным с недостаточностью Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины.
Применение у пациентов пожилого возраста
Известно, что метформин выводится преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Дуглимакс у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только больным с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, пожилым людям метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное тщательное наблюдение за функционированием почек.
Лабораторные анализы
Необходимо проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например гемоглобин / гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин сыворотки крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается достаточно редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и во время работы с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимательность и скорость реакции, особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Глимепирид

Если больной, который принимает Дуглимакс, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата Дуглимакс с другими лекарственными средствами.
Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное назначение индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флуконазола) СYP2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект.
Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.
Лекарственные средства, ослабляющие сахароснижающий эффект.
Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацептивы для перорального применения, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.
Лекарственные средства, способные как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект.
Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы в-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы Р-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии.
Симпатолитические средства (клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как разовое, так и хроническое употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Дуглимакс.
Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.
Метформин
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами
гипогликемический эффект может как усиливаться, так и ослабляться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного применения с:
- препаратами, усиливающими эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты
сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и др.), блокаторы Р-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО;
- препаратами, которые ослабляют эффект: адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, бета-2-агонисты, такие как сальбутамол, формотерол.
Глибурид. В ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой концентрация/время (АиС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Стах) глибурида, которое было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводилась одноразовая доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.
Фуросемид. В ходе исследования взаимодействия между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Стах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови - на 15% без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Сшах и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информации о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении нет.
Нифедипин. В ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Сшах и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также повышает количество препарата, выведенного с мочой. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалась при исследованиях взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% Стах метформина в плазме крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме крови. Во время исследования с введением однократной дозы не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за больными и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, взаимодействующего с ним, в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.
Другие. Некоторые лекарственные средства способны вызывать повышение уровня сахара в крови и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазид и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают больному, который принимает метформин, необходимо установить тщательное наблюдение за больным, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля.
В ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно, чем взаимодействие сульфонилмочевины, которая имеет чрезвычайно высокую степень связывания с белками плазмы крови.
Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению как рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.
Глимепирид - это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относится к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из Р-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность Р-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина.
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-зависимые калиевые каналы на мембране Р-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция.
Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране Р-клеток, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность.
Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.
Перенос глюкозы из крови в периферические мышечные и жировые ткани происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспортировка глюкозы в эти ткани является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил- фосфатидилинозитола, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемые в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства. Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2 ,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез. Метформин
Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, что проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секреции инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством трех механизмов:
- уменьшая выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- в мышцах - путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического захвата и утилизации глюкозы;
- задерживая абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу. Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне-или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов. Фармакокинетика.
Глимепирид
Абсорбция.
Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, только несколько снижает ее скорость. Стах достигается
приблизительно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл в несколько приемов суточных доз 4 мг). Между дозой и Cmax и AUC существует линейная зависимость. Распределение.
Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который приблизительно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительное. Биотрансформация и элиминация.
Средний период полувыведения, зависящий от концентрации в сыворотке крови в условиях приема многократных доз, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения.
После одноразовой дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% обнаруживалось в моче, а 35% - в фекалиях. В неизмененном виде вещество в мочу не попадает. С мочой и калом выходят два метаболита, вероятнее всего - продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, - цитохром P2C9): гидроксипроизводный и
карбоксипроизводный. После перорального приема глимепирида конечные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (в возрасте от 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и снижение средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, скорее, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска аккумуляции препарата у таких пациентов не было вообще.
У пяти пациентов, не имевших сахарного диабета, после операции на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых добровольцев.
Метформин
Абсорбция.
После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет приблизительно 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, которая проявлялась в фекалиях, составляла 20-30%.
Абсорбция метформина после перорального применения насыщаемая и неполная. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычной дозировке и схемах приема метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз.
Потребление пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение.
Связывание с белками крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме и достигается приблизительно за то же время. Красные кровяные тельца являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63 - 276 л.
Биотрансформация и элиминация.
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.
Ренальный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь граничный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:
Дуглимакс (500 мг/1 мг): двухслойные, капсулоподобной формы, двояковыпуклые таблетки с одной стороны розового цвета, с другой - белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность;
Дуглимакс (500 мг/2 мг): двухслойные, капсулоподобной формы, двояковыпуклые таблетки с одной стороны зеленого цвета, с другой - белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

Условия отпуска.

По рецепту.