Фемостон Конти Мини 0,5 мг/2,5 мг таблетки №28

Фемостон Конти Мини (Femoston Conti Mini) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: дидрогестерон; эстрадиол;

1 таблетка содержит:

• дидрогестерона микронизированного 2,5 мг и эстрадиола гемигидрата микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 0,5 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; гипромелоза (НРМС 2910); крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния; пленочная оболочка Желтый 1 (макрогол 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «379» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половых гормонов. Прогестагены в сочетании с эстрогенами. Дидрогестерон и эстроген. Код ATX G03F A14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент, 17β-эстрадиол, химически и биологически похож на эндогенный эстрадиол человека. Эстрадиол замещает потерю продуцирования эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сравнимо с действием парентерально вводимого прогестерона.

В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Уменьшение симптомов менопаузы наблюдалось во время первых нескольких недель лечения.

При приеме препарата Фемостон Конти Мини начиная с 4 недели лечение уменьшения умеренных и тяжелых горячих приливов было статистически значимым по сравнению с плацебо. Количество умеренных и тяжелых горячих приливов продолжало снижаться к концу периода лечения на 13 неделе. Во время двух исследований аменорея (отсутствие кровотечений или кровянистых выделений) наблюдалась у 91% и 88% женщин соответственно во время 10-12 месяцев лечения. Нерегулярные кровотечения и/или кровянистые выделения появлялись у 10% и 21% женщин во время первых 3 месяцев лечения, и у 9% и 12% - во время 10-12 месяцев лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц. Микронизованный эстрадиол быстро всасывается из пищеварительного тракта.

В таблице 1 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 0,5 мг
Показатели	E2	E1	Показатели	Е1S
C макс  (пг / мл)	34,8 (30,4)	182 (110)	C max  (нг/мл)	6,98 (3,32)
С т в  (пг / мл)	-	-	-	-
C ср  (пг / мл)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC 0-t  (пг * год / мл)	516 (383)	2959 (2135)	AUC 0-t  (нг * год / мл)	82,0 (42,6)

Распределение

Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с протеинами плазмы крови, из которых 30–52% – с альбумином и около 46–69% – с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСОГ).

Метаболизм

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и сульфат эстрона. Эти метаболиты могут играть роль в эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может участвовать в энтерогепатической циркуляции.

Вывод

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном применении Фемостона Конти Мини концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке от 8 до 11 дня приема.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается с Tmax 0,5–2,5 часа. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с внутривенной инфузией 7,8 мг) составляет 28%.

В таблице 2 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД). Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 2,5 мг
Показатели	Д	ДГД
C max  (нг/мл)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
С т в  (нг / мл)	0,0309 (0,0209)	-
C av  (нг/мл)	0,117 (0,0455)	-
AUC 0-t  (нг * год / мл)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

Распределение.

После введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет примерно 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.

Метаболизм.

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита 20-дигидродидрогестерона (ДГД) достигают пика примерно через 1,5 часа после приема. Уровни ДГД в плазме значительно выше по сравнению с исходным веществом. Отношения AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД колеблется между 5-7 и 14-17 часами соответственно. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Вывод.

После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63% выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полный вывод осуществляется в течение 72 часов. ДГД имеется в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени.

Фармакокинетика при однократном и многократном применении носит линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной дозы показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.

Показания

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальный период не ранее чем через 12 месяцев с момента последней менструации.

Противопоказания Фемостона Конти Мини

• Известна гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ.
• Диагностированный в прошлом или подозреваемый рак молочной железы.
• Установленные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например рак эндометрия).
• Установлены или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
• Генитальное кровотечение невыясненной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в прошлом или налицо.
• Наличие тромбофилических расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина см. в разделе «Особенности применения»).
• Острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались.
• Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ с известной способностью индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, особенно ферменты 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системы цитохрома Р450. К таким веществам относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противоинфекционные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450 3А4, А5, А7, при одновременном применении со стероидными гормонами они наоборот индуцируют указанные ферменты.

Растительные препараты, компонентом которых является перфорированный зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов благодаря влиянию на CYP450 3А4.

Клинически доказано, что повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к ослаблению их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств

Эстрогены могут ингибировать ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств путем конкурентной ингибиции. Это особенно следует учитывать в отношении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как:

• такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
• фентанил (CYP450 3A4);
• теофиллин (CYP450 1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсичных концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Особенности применения препарата

Для лечения симптомов, связанных с постменопаузой у женщин, заместительную гормональную терапию следует начинать только при наличии таких симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательный анализ рисков и пользы как минимум ежегодно, и ЗГТ целесообразно продолжать только если польза превышает риски.

Доказательства рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста, соотношение преимуществ и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у старших женщин.

Медицинское обследование/ последующее наблюдение

Перед началом или возобновление заместительной гормональной терапии необходимо выяснить полный личный и семейный анамнез. Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо производить, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению данного препарата. При лечении рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. Рак молочной железы ниже). Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей.

заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток

Пациенткам, имеющим какие-либо из указанных ниже заболеваний на данный момент, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предварительной гормональной терапии, следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться при лечении препаратом Фемостон Конти Мини. К ним относятся:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
• факторы риска возникновения эстрогензависимых опухолей, например, первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию необходимо прекратить при выявлении противопоказания, а также в следующих ситуациях:

• появление желтухи или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• появление впервые мигреневидной головной боли;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при назначении только эстрогенов в течение длительного периода времени. Замечен рост риска рака эндометрия в 2–12 раз у женщин, принимающих только эстроген, по сравнению с не принимающими его в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

Добавление прогестагена циклически в течение минимум 12 дней в месяц/28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохраненной маткой может предотвращать чрезмерный риск, ассоциирующийся с ЗГТ с применением только эстрогена.

В первые месяцы лечения возможны прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время от начала лечения или продолжаются после его прекращения, необходимо выяснить причину, которая может включать проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Общие данные показывают повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую или только эстрогенную ЗГТ, что зависит от длительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative Study (WHI)), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую , что становится очевидным примерно после 3 (1–4) лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапия только эстрогеном

Исследование Women's Health Initiative study (WHI) не выявило повышения риска рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, принимающих ЗГТ с применением только эстрогена. В ходе обсервационных исследований преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, что существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предварительного применения ЗГТ. Если ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. ЗГТ, особенно комбинированная эстрогена-прогестагенная терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном как заместительную гормональную терапию; этот риск проявляется в течение 5 лет и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI, свидетельствуют, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такого явления вероятно в первый год проведения ЗГТ, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известными тромбофиличными состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если продолжительная иммобилизация необходима после плановой операции, рекомендуется прекратить ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение не следует возобновлять, пока женщина полностью не восстановит свою подвижность.

Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени родственной связи тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограниченности (при скрининге выявляют только часть тромбофилических расстройств).

ЗГТ противопоказана, если обнаружено тромбофилическое расстройство, отличающееся от вида тромбоза у членов семьи, или если расстройство является тяжелым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация расстройств).

Для женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат следует отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не получены доказательства защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, принимавших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет возрастать с возрастом.

Терапия только эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих терапию только эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстрогена-прогестагеновая и только эстрогенная терапии ассоциируются с повышением до 1,5 раза риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции сердца или почек.

Женщины с ранее существовавшей гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку у таких женщин при лечении эстрогенами наблюдались редкие случаи значительного увеличения уровня триглицеридов в плазме крови, что приводило к панкреатиту.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСО), приводя к увеличению концентрации циркулирующих общих гормонов щитовидной железы, которую определяют по уровню связанного с белком йода, тироксина (при анализе с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или трийода. ). Увлечение трийодтиронина уменьшено, что указывает на повышенный уровень ТСО. Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке крови – кортикостероид связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Были получены некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих применение длительной комбинированной или только эстрогенной ЗГТ в возрасте более 65 лет.

Пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Комбинированная эстрогена/прогестагенная терапия не относится к способам контрацепции.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фемостон Конти Мини не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения Фемостон Конти Мини, прием препарата следует немедленно прекратить.

Сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Достаточных данных по применению эстрадиола/дидрогестерона беременным нет.

Кормление грудью

Фемостон Конти Мини не показан для применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фемостон Конти Мини не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Фемостон Конти Мини

Для приема внутрь.

Длительное применение комбинации: эстроген и прогестаген принимают ежедневно без перерыва. Следует принимать по одной таблетке в сутки в течение 28-дневного цикла.

Фемостон Конти Мини следует принимать постоянно, без перерыва в приеме таблеток из разных упаковок.

Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует применять минимальную эффективную дозу в течение минимального периода времени (см. «Особенности применения»).

Длительную комбинированную терапию можно начинать с препарата Фемостон Конти Мини или Фемостон Конти в зависимости от времени, прошедшего с начала менопаузы, и тяжести симптомов.

В зависимости от клинического ответа, впоследствии дозировку можно корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями.

Пациентки, переходящие из длительного последовательного или циклического приема других препаратов, должны завершить 28-дневный цикл лечения, после чего они могут перейти на прием препарата Фемостон Конти Мини. Пациентки, переходящие с длительного приема комбинированных препаратов, могут начинать лечение препаратом Фемостон Конти Мини в любое время.

Если прием таблетки пропущен, ее следует принять как можно скорее. Если прошло больше 12 часов, лечение следует продолжить с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную дозу. В таких случаях вероятность прободного кровотечения или появления кровянистых выделений может быть повышена.

Фемостон Конти Мини можно принимать независимо от еды.

Дети.

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка

Как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется любое специфическое симптоматическое лечение. Это также касается случаев передозировки у детей.

Побочные реакции Фемостона Конти Мини

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, находившихся на терапии эстрадиолом/дидрогестероном во время проведения клинических исследований, были головные боли, боли в животе, боли/чувствительность молочных желез и боли в спине.

В ходе клинических исследований (n=4929) наблюдались побочные реакции, сгруппированные в таблице 3 по соответствующей частоте.

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто ≥1/10	Часто от ≥1/100 до <1/10	Нечасто от ≥1/1000 до <1/100	Редко от ≥1/10000 до <1/1000
Инфекции и паразитарные заболевания		Вагинальный кандидоз
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные			Увеличение размера лейомиомы
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Со стороны психики		Депрессия, нервозность	Воздействие на либидо
Со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение
Со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Сосудистые расстройства			Венозная тромбоэмболия*
Со стороны пищеварительного тракта	Боль в животе	Тошнота, рвота,  метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени, в некоторых случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе, нарушение функции желчного пузыря
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Аллергические кожные реакции (например сыпь, крапивница, зуд)		Ангионевротический отек, сосудистая пурпура
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль/чувствительность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая постмено-паузальные кровянистые выделения, метрорагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), тазовую боль, цервикальные выделения	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата		Астенические состояния (астения, усталость, недомогание), периферический отек
Отклонения от нормы, обнаруженные в результате обследования		Увеличение массы тела	Уменьшение массы тела

* Дополнительную информацию см. ниже.

Риск рака молочной железы

§ Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение периода более 5 лет.

§ Повышенный риск у пациенток, получающих монотерапию эстрогеном, ниже, чем у тех, кто принимает комбинированную эстроген-прогестагенную терапию.

§ Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

§ Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative (WHI) и наибольшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Наибольший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Таблица 4

Рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2.

Возраст в начале ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 года) 1	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	13,3	1,2	2,7
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	13,3	1,6	8,0
Примечание:  поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. 1 Взяты из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м 2 .

Таблица 5

Рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2.

Возраст в начале ЗГТ (годы)	Число случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших ЗГТ в течение 10 лет (50-59 лет) 1	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 10 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	26,6	1,3	7,1
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	26,6	1,8	20,8
1 Взяты из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м 2 . Примечание:  поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

Таблица 6

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Число случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95% интервала доверия (ИД)	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ в течение 5 лет (95% ИД)
Заместительная гормональная монотерапия эстрогеном ККЭ
50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0) 2
ККЕ+MПA комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ ‡
50-79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0-9)
‡ У женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет проведения ЗГТ риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ. 2  WHI исследования у женщин с отсутствующей маткой, не показавших увеличение риска развития рака молочной железы. ККЭ – конъюгированный конский эстроген, МПА – медроксипрогестерон ацетат.

Риск рака эндометрия

Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.

Назначение ЗГТ с применением только эстрогена женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется из-за повышенного риска рака эндометрия (см. «Особенности применения»). В зависимости от длительности применения терапии только эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к терапии только эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study (MWS) применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичников

Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском диагностирования рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, применявших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% IД 1,31–1,56 ). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин от 50 до 54 лет, не применявших ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ ассоциируется с повышением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в течение первого года применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

У 4–7 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, не принимающих ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно образование тромба в венах.

У 9–12 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, принимающих эстроген-прогестагенную ЗГТ в течение пяти лет, возможно образование тромба в венах (т.е. дополнительных 5 случаев).

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин в возрасте от 60 лет, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение терапии только эстрогеном и эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта на фоне применения ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

У 8 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, не принимающих ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно возникновение ишемического инсульта. У 11 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, принимающих ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно возникновение ишемического инсульта (т.е. дополнительных 3 случая).

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с лечением эстрогеном/прогестагеном (включая эстрадиол/дидрогестерон):

§ новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии:

• эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размера прогестагензависимых новообразований (например менингиомы);

§ со стороны крови и лимфатической системы:

• гемолитическая анемия;

§ со стороны иммунной системы:

• системная красная волчанка;

§ со стороны обмена веществ и питания:

• гипертриглицеридемия;

§ со стороны нервной системы:

• возможная деменция,
• хорея,
• обострение эпилепсии;

§ со стороны органов зрения:

• увеличение кривизны роговицы,
• непереносимость контактных линз;

§ со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• фиброзно-кистозные изменения в молочных железах,
• эрозия шейки матки;

§ сосудистые расстройства:

• артериальная тромбоэмболия;

§ со стороны пищеварительной системы:

• панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);

§ со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• мультиформная эритема,
• узловая эритема,
• хлоазма или мелазма, которые могут оставаться после отмены препарата;

§ со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

• судороги нижних конечностей;

§ отклонения от нормы, выявленные в результате обследования:

• повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы;

§ врожденные, наследственные и генетические расстройства:

• ухудшение течения порфирии;

§ со стороны почек и мочевыводящих путей:

• недержание мочи.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.