Газива 1000 мг/40 мл концентрат №1 Roche AG (Германия)

Газива инструкция по применению

Состав

действующее вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мг обинутузумабу, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг / мл;

вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид моногидрат, трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

жидкость.

Фармакологическая группа

Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C15.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, что было получено путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведено в линии клеток яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обинутузумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипу IgG1, полученное с помощью гликоинжинирингу. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумабу приводит к более высокой аффинности рецепторов FcɣRIII к иммунных эффекторных клеток, таких как природные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимую клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению FcɣRIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo обинутузумаб опосредует комплементзалежну цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело II типа, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб, как антитело, подвергалось гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимую клеточной цитотоксичности (ADСС) и фагоцитозом (ADCP, антителозависимую клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, не подвергавшихся гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. В моделях на животных обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевое эффективность.

В базовом клиническом исследовании BO21004 / CLL11 в 91% (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат газов , наблюдали истощение В-лимфоцитов (которое определяли как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19 + <0,07 × 10 9 / л) в конце периода лечения; истощения лимфоцитов продолжалось еще в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и в 13% (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12-18 месяцев дальнейшего наблюдения.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных в 469 пациентов с индолентных неходжкинской лимфомой (иНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, принимавших участие в исследованиях I, II и III фаз, в которых они получали только обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическая модель.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится, поэтому понятие абсорбции неприменимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитана медиана показателя C max у пациентов с ХЛЛ составила 465,7 мкг / мл, а показатель AUC (τ) составил 8961 мкг • д / мл у пациентов с иНХЛ рассчитана медиана показателя C max составляла 539,3 мкг / мл и показатель AUC (τ) составил 10956 мкг • день / мл.

Распределение

После введения объем распределения центрального компартмента (2,98 л у пациентов с ХЛЛ и 2,97 л у пациентов с иНХЛ), примерно соответствует объему сыворотки, указывает на то, что распределение значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью .

Метаболизм

Метаболизм обинутузумабу непосредственно не изучали. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Выведение

Клиренс обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ составляет приблизительно 0,11 л / день и 0,08 л / день у пациентов с иНХЛ с медианой элиминации t½ 26,4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов с иНХЛ. Выведение обинутузумабу происходит двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который изменяется как функция времени. На момент начала лечения доминирует переменный во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованный мишенью распределении лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 вызывает быстрое удаление обинутузумабу с кровообращения. Но, как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокинетический-фармакодинамический связь

В популяционном фармакокинетического анализа установлено, что пол является ковариатою, которая объясняет некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22%, а объем распределения (V) - на 18%. Однако результаты популяционного анализа показали, что различия в экспозиции не является значительными (при цикла 6 лечения рассчитана медиана AUC и C max у пациентов с ХЛЛ составляют 11282 мкг • д / мл и 578,9 мкг / мл у женщин и 8451 мкг • д / мл и 432,5 мкг / мл у мужчин соответственно; AUC и C max у пациентов с иНХЛ составляют 13172 мкг • д / мл и 635,7 мкг / мл у женщин и 9769 мкг • д / мл и 481,3 мкг / мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи с полом.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Наблюдение не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумабу среди пациентов в возрасте <65 лет (n = 265), пациентов в возрасте 65-75 лет (n = 197) и пациентов> 75 лет (n = 128).

Дети

Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумабу у детей не проводились.

Нарушение функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Фармакокинетика обинутузумабу у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл / мин, n = 306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл / мин, n = 72) нарушением функции почек была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл / мин, n = 207). Данные о фармакокинетические показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл / мин) ограничены (n = 5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.

Показания

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Газов в сочетании с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые предварительно не получавших лечения и имеют сопутствующие заболевания, делает невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газов в сочетании с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом газов показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или комбинированную терапию, включавшую ритуксимаб, или заболевание которых прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Противопоказания

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые пиддослидження взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились по препаратов газов и бендамустину, схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцил. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно.

Фармакокинетические взаимодействия

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГО) и переносчиков, таких как Р-гликопротеин. Учитывая это фармакокинетическая взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное применение с препаратом газов не влияет на фармакокинетику бендамустину, FC, хлорамбуцила или отдельные компоненты схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустину, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата газов .

Фармакодинамические взаимодействия

Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из иммуносупрессивным эффект обинутузумабу (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинация обинутузумабу с хлорамбуцилом или бендамустином может усиливать нейтропению (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указать торговое название и номер серии препарата, который вводится.

Инфузионные реакции (ИР)

Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат газов , чаще всего наблюдали ИР, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, также наблюдается у пациентов, получавших лечение препаратом газов . У пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинированные меры для профилактики инфузионных реакций (соответствующий ГКС, пероральный анальгетик / антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того времени, на которое назначено первую инфузию, и введения дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), описанной в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития ИР всех степеней. Частота развития ИР 3-4-й степеней (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принять меры предосторожности для уменьшения частоты развития ИР (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг, и у большинства пациентов ИР при следующих сеансов введения препарата газов ни развивались (см. Раздел «Побочные реакции»).

У подавляющего большинства пациентов независимо от показания ИР были легкой или средней степени, их удавалось избавляться путем замедления или временного прекращения первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни ИР, требующие симптоматического лечения. Клинически IP могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или большим числом циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 10 9 / л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) и пациентов с оценкой> 6 совокупного шкале оценки заболевания (CIRS) и УК <70 мл / мин риск развития ИР, в том числе тяжких, более высокий (см. «Побочные реакции»).

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом газов . Информацию о профилактике этого синдрома см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациента развивается ИР, инфузию следует проводить, учитывая степень тяжести реакции. При ИР 4-й степени инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. При ИР 3-й степени инфузию необходимо временно прекратить и провести лечение для преодоления имеющихся симптомов. При ИР 1-2-й степеней инфузию следует замедлить и должным образом пролечить симптомы. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить (за исключением ИР 4-й степени), но со скоростью, не превышающей половину предыдущей и, если у пациента не возникает то же самое побочное явление такого же степени тяжести, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы. Для пациентов с ХЛЛ, если скорость предварительной инфузии плохо переносилась, инструкции по цикла 1, дня 1 и дня 2 следует применять для последующих циклов (см. Таблицу 5 в разделе «Способ применения и дозы»).

Если у пациентов возникают нижеприведенные явления, проводить инфузии препарата газов в дальнейшем нельзя:

Острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;
ИР 4-й степени (то есть угрожающая жизни) или
Вторая появление ИР 3-й степени (удлинение / рецидив) (после восстановления первой инфузии или во время следующей инфузии).
Пациенты с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионные периоде. Во время инфузии препарата газов может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность содержания от применения антигипертензивных препаратов с 12:00 до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата газов , а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.

Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксии

Сообщалось о развитии анафилаксии у пациентов, получавших препарат газов . Реакцию гиперчувствительности может быть сложно отличить от ИР. Если во время инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности (например симптомы, которые обычно возникают после предыдущего введения и очень редко при первой инфузии), инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу, обусловленными иммуноглобулином Е (IgE), лечение проводить не следует (см. Раздел «Противопоказания»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) во время лечения газов . Пациенты с риском развития СЛП (например, пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10 9 / л], и / или нарушением функции почек [КК <70 мл / мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатики (например, аллопуринола), или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа) и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата газов согласно стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском течение первых дней лечения, обращая особое внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать каких-либо дополнительных методических рекомендаций согласно стандартной практикой. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за функцией почек и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть показания.

Нейтропения

Во время лечения газов сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильной нейтропенией. Пациенты, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно делать анализ крови, пока нейтропения не пройдет. В случае необходимости проводят необходимое лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы.

Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией продолжительностью более 1 недели антимикробным профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения НЕ облегчится до 1-го или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, сообщалось о случаях поздней нейтропении (которая развивается через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (которая длится более 28 суток после завершения / прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) имеют более высокий риск нейтропении (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения

Во время лечения газов наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопения (которая развивается в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК <50 мл / мин) имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. Раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, получавших препарат газов , во время цикла 1 Четкий взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлено.

Пациенты необходимо тщательно наблюдать на предмет появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не пройдут и в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например переливания тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правил применяется по усмотрению врача. Также следует принимать во внимание применение любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения газов развивались аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально. Учитывая это, пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предупредить возможное перегрузки жидкостью.

Инфекции

Препарат газов не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата газов пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом газов могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой> 6 по CIRS и УК <70 мл / мин риск развития инфекций, в том числе тяжких, более высокий (см. Раздел «Побочные реакции»).

Реактивация гепатита В

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, в том числе препаратом газов , может наблюдаться реактивация вируса гепатита В (ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносного гепатита, печеночной недостаточности и смерти (см. Раздел «Побочные реакции» ). Перед началом лечения газов всем пациентам проводят скрининг на вирус гепатита В. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинного антигена вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечения газов проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами гепатитом В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения газов у пациентов отмечалось развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможный диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифические и могут меняться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространенными бывают двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «кортикальными» (например афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предусматривает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом газов приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ - окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или атенуйованих противовирусными вакцинами после терапии препаратом газов не изучалось, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробная экспозиция обинутузумабу и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных вследствие влияния препарата газов во время беременности необходимо контролировать у новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до того времени, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного восстановится. Вопрос безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять эффективное средство контрацепции во время лечения препаратом газов и еще 18 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Исследование репродуктивной функции на животных не показало признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства возобновились. Концентрации обинутузумабу в сыворотке крови у потомства были подобны таковым у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные по применению обинутузумабу беременным женщинам отсутствуют. Препарат газов не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.

В случае применения препарата при беременности у новорожденных можно ожидать истощения В-лимфоцитов, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами для младенцев, матери которых имели применяли препарат газов во время беременности, до тех пор, пока уровень В-лимфоцитов вернется к нормальному уровню (см. Раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и вред для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом газов и в течение еще 18 месяцев после применения последней дозы препарата газов .

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумабу на репродуктивную функцию не проводились. Во время исследований токсичности повторных доз побочное влияние на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат газов не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время первой инфузии препарата газов очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать механизмами, пока симптомы не пройдут.

Способ применения и дозы

Препарат газов следует вводить под наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.

Дозировка

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛП)

Считается, что пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 10 9 / л), и / или нарушением функции почек (КК <70 мл / мин) имеют риск развития СЛП, и таким пациентам следует провести профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатики (например, аллопуринола ), или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа ) и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата газов согласно стандартной практикой (см. «Особенности применения»). Пациенты имеют в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)

Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций (см. Таблицы 1 и 2, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация ГКС рекомендуется пациентам с ФЛ и является обязательным для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. Таблицу 1). Премедикацию для следующих инъекций и другие премедикации проводят, как указано ниже.

Во время инфузии препарата газов может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Из-за этого может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов с 12:00 до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата газов , а также в течение первого часа после введения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1. Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата газов   с целью снижения риска развития инфузионных реакций у пациентов с ХЛЛ (см. Также раздел «Особенности применения»).

День лечебного цикла	Пациенты, которым требуется премедикация	премедикация	время введения
Цикл 1: день 1	все пациенты	ГКС 1	Завершить минимум за 1:00 до начала инфузии препарата газов
		Пероральный анальгетик / антипиретик 2	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов
		Антигистаминный препарат 3
Цикл 1: день 2	все пациенты	ГКС 1	Завершить минимум за 1:00 до начала инфузии препарата газов
		Пероральный анальгетик / антипиретик 2	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов
		Антигистаминный препарат 3
Все последующие инфузии	Пациенты, у которых отсутствовали инфузионные реакции в течение предыдущей инфузии	Пероральный анальгетик / антипиретик 2	не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата газов
	Пациенты с инфузионной реакцией (1-го или 2-й степени тяжести) после предварительной инфузии	Пероральный анальгетик / антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3
	Пациенты с инфузионной реакцией 3-й степени тяжести после предварительной инфузии или пациенты с числом лимфоцитов> 25 x 10 9 / л перед началом следующего этапа лечения	ГКС 1	Завершить минимум за 1:00 до начала инфузии препарата газов
		Пероральный анальгетик / антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов

¹ 100 мг преднизона / преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития инфузионных реакций.

² Например 1000 мг ацетаминофена / парацетамола.

³ Например 50 мг дифенгидрамина.

Tаблиця 2

Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата газов   с целью снижения риска развития инфузионных реакций у пациентов с ФЛ (см. Также раздел «Особенности применения»).

День лечебного цикла	Пациенты, которым требуется премедикация	премедикация	время введения
Цикл 1: день 1	все пациенты	ГКС 1 (рекомендуется)	Завершить минимум за 1:00 до начала инфузии препарата газов
		Пероральный анальгетик / антипиретик 2	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов
		Антигистаминный препарат 3
Все последующие инфузии	Пациенты, у которых отсутствовали инфузионные реакции в течение предыдущей инфузии	Пероральный анальгетик / антипиретик 2	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов
	Пациенты с инфузионной реакцией (1-го или 2-й степени тяжести) после предварительной инфузии	Пероральный анальгетик / антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3
	Пациенты с инфузионной реакцией 3-й степени тяжести после предварительной инфузии или пациенты с числом лимфоцитов> 25 x 10 9 / л перед началом следующего этапа лечения	ГКС 1	Завершить минимум за 1:00 до начала инфузии препарата газов
		Пероральный анальгетик / антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3	По меньшей мере за 30 минут до начала инфузии препарата газов

¹ 100 мг преднизона / преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития инфузионных реакций.

² Например 1000 мг ацетаминофена / парацетамола.

³ Например 50 мг дифенгидрамина.

Доза

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 3.

Цикл 1

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня и 2-го дня (или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионные пакеты для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если при вводе первого пакета не возникало необходимости изменять скорость или прерывать инфузию, второй пакет можно ввести в тот же день (перерыв в введении дозы не требуется, повторная премедикация не нужна), при условии обеспечения достаточного времени, условий и медицинского наблюдения в течение всей инфузии. Если при вводе первых 100 мг возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, второй пакет раствора следует вводить на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня каждого цикла.

Таблица 3. Доза препарата газов   , которую необходимо ввести при 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый, для пациентов с ХЛЛ.

Цикл	день лечения	Доза препарата газов
цикл 1	день 1	100 мг
	день 2 (Или продолжение 1-го дня)	900 мг
	день 8	1000 мг
	день 15	1000 мг
циклы 2-6	день 1	1000 мг

Продолжительность лечения

Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.

Отложено или пропущенное введение

Если запланированную дозу газов   не было введено, ее необходимо ввести как можно быстрее и не ждать момента введения следующей запланированной дозы. Планируемый интервал между приемами доз препарата газов   необходимо выдерживать.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с бендамустином для пациентов с ФЛ приведена в таблице 4.

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Цикл 1

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с бендамустином составляет 1000 мг, которую вводят 1-го дня, 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза газов   в сочетании с бендамустином составляет 1000 мг, которую вводят 1-го дня каждого 28-дневного цикла лечения.

Поддерживающая терапия

Пациенты, ответивших на индукционную терапию (то есть начальные 6 циклов лечения) препаратом газов   в сочетании с бендамустином, или у них наблюдается стабилизация заболевания, должны продолжать получать препарат газов   по 1000 мг в качестве поддерживающей терапии в режиме монотерапии каждые 2 месяца в течение двух лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).

Tаблиця 4 Доза препарата газов   для применения в течение 6 циклов лечения, каждый из которых имеет продолжительность 28 дней, с последующей поддерживающей терапией препаратом газов   пациентов с ФЛ

Цикл	День лечения	Доза препарата газов
цикл 1	день 1	1000 мг
	день 8	1000 мг
	день 15	1000 мг
циклы 2-6	день 1	1000 мг
поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение двух лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).	1000 мг

Продолжительность лечения

Шесть циклов лечения, каждый продолжительностью 28 дней, с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение двух лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).

Отложено или пропущенное введение

Если запланированную дозу газов   не было введено, ее необходимо ввести как можно быстрее и не ждать момента введения следующей запланированной дозы. Во время индукционной терапии запланирован интервал между приемами доз препарата газов   необходимо выдерживать. Во время поддерживающей терапии следует соблюдать начальной схемы дозирования для последующих доз.

Коррекция дозы при лечении (все показания)

Уменьшать дозы газов   не рекомендуется.

По лечению симптоматических побочных явлений (в том числе инфузионных реакций) см. информацию, приведенную ниже, а также раздел «Особенности применений»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [УК] 30-89 мл / мин) коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата газов   для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл / мин) изучались.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата газов   для пациентов с нарушенной функцией печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозы предоставить невозможно.

Способ введения

Препарат газов   предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат газов   нельзя вводить как быструю инъекцию или болюсно.

Инструкции по разведению

Раствор препарата газов   должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. НЕ встряхивать флакон.

Циклы 2-6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), в котором содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1000 мг рекомендуется применять мешки различного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионные пакеты, набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят 4 мл в 100 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), а остальные 36 мл - в 250 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0, 9%). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. В разделе «Особенности применения».

Доза препарата газов  , которую необходимо ввести	Необходимое количество концентрата препарата газов	Размер инфузионного пакета из ПВХ или полиолефина (никак ПВХ)
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1000 мг	40 мл	250 мл

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»). 

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но нужно избежать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя встряхивать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально на предмет наличия твердых частиц и изменения окраски.

При изучении не установлено признаков несовместимости между препаратом газов   в концентрациях в диапазоне от 0,4 мг / мл до 20,0 мг / мл после разведения препарата газов   с раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9 %) и:

• пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина;
• системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ;
• дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионных клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиефироуретану (PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения была продемонстрирована в растворе хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) в концентрации от 0,4 мг / мл до 20 мг / мл в течение 24 часов при температуре от 2 ° С до 8 ° с, а также в течение следующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 ° с.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата является ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6.

Таблица 5. Стандартная скорость инфузии при отсутствии инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов с ХЛЛ (в случае инфузионных реакций см. "Контроль инфузионных реакций»)

Цикл	день лечения	скорость инфузии
цикл 1	день 1 (100 мг)	Вводят со скоростью 25 мг / ч в течение 4:00. Скорость инфузии не увеличивать.
	день 2 (Или продолжение 1-го дня) (900 мг)	Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, следует вводить препарат со скоростью 50 мг / час. Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг / ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг / час.
	день 8 (1000 мг)	Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, финальная скорость инфузии составляла 100 мг / ч или более, инфузии можно начинать со скоростью 100 мг / ч и увеличивать шагами по 100 мг / ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг / ч .
	день 15 (1000 мг)
циклы 2-6	день 1 (1000 мг)

Tаблиця 6. Стандартная скорость инфузии при отсутствии инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов с ФЛ (в случае возникновения инфузионных реакций см «Контроль инфузионных реакций»)

Цикл	день лечения	скорость инфузии
цикл 1	день 1 (1000 мг)	Вводят со скоростью 50 мг / ч. Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг / ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг / час.
	день 8 (1000 мг)	Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали при финальной скорости инфузии 100 мг / ч или более, инфузии можно начинать со скоростью 100 мг / ч и увеличивать шагами по 100 мг / ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг / час.
	день 15 (1000 мг)
циклы 2-6	день 1 (1000 мг)
поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).

Контроль инфузионных реакций (все показания)

Для контроля ИР возможно придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечения газов, как указано ниже (см. Также раздел «Особенности применения»).

• Реакции 4-й степени (опасные для жизни): инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. 
• Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно остановить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, но на скорости, не превышающей половину предыдущей (то есть скорости, на фоне которой возникли ИР), и, если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами , которые разрешены для этой лечебной дозы (см. таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (Цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг / ч за 1:00, но в дальнейшем не увеличивать. Инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени.
• Реакции 1 - 2-й степени (легкой или средней степени): скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить и, если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. Таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (Цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг / ч за 1:00, но в дальнейшем не увеличивать.

Дети

Безопасность и эффективность препарата газов   для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата газов   пациентам вводили дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг / инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции

Побочные реакции (ПР), описанные в этом разделе, были обнаружены во время лечения и периода последующего наблюдения в рамках базовых клинических исследований, BO21004 / CLL11, N = 781, и GAO4753g, N = 396, в ранее леченных пациентов с ХЛЛ, в пациентов с индолентных неходжкинской лимфомой (иНХЛ) (81,1% пациентов были с ФЛ), у которых не было ответа или заболевание которых прогрессировало при лечении или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения с ритуксимабом. В этих исследованиях изучали применение препарата газов  в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами (хлорамбуцил при ХЛЛ, бендамустин при иНХЛ) и в качестве поддерживающей монотерапии (только при иНХЛ). Протокол исследования GAO4753g определяет пациентов с иНХЛ, включая ФЛ, как исследуемую популяцию. Поэтому, с целью предоставления наиболее полной информации по безопасности, анализ представленных ПР был выполнен для всей исследуемой популяции (т.е. иНХЛ).

Частоту возникновения ПР определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Ниже суммированы ПР, которые наблюдались с высокой частотой (разница ≥ 2%) у пациентов # , получавших препарат газов   и химиотерапию: у пациентов с ХЛЛ, получавших препарат газов   и хлорамбуцил по сравнению с пациентами, получавшими только хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследование BO21004 / CLL11) и у пациентов с иНХЛ, получавших препарат газов   и бендамустин с последующим применением поддерживающей терапии препаратом газов   некоторым пациентам, по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (исследование GA O4753g).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция нижних дыхательных путей, синусит, часто - назофарингит, герпес ротовой полости, ринит, фарингит, инфекция легких, грипп, инфекции мочевыводящих путей (3-5-й степени тяжести † ) иногда - назофарингит (3-5-й степени тяжести † ).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), тромбоцитопения (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), анемия часто - лейкопения (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), боль в лимфатическом узле, анемия (3-5-й степени тяжести † ).

Нарушение обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), гиперурикемия, иногда - гиперурикемия (3-5-й степени тяжести † ).

Психические расстройства : часто - депрессия.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность иногда - фибрилляция предсердий (3-5-й степени тяжести † ).

Сосудистые расстройства: распространенные - артериальная гипертензия (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - заложенность носа, ринорея.

ЖКТ: очень часто - диарея, запор часто - диспепсия, колит, геморрой, диарея (3-5-й степени тяжести † ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция, зуд, ночное потение, экзема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия: часто - боль в спине, костно-мышечная боль в груди, боль в конечностях, боль в костях нечасто (3-5-й степени тяжести † ) - артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные - дизурия, недержание мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная температура тела, астения часто - боль в грудной клетке иногда - повышенная температура тела (3-5-й степени тяжести † ).

Обследование распространенные - уменьшение числа лейкоцитов (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), уменьшение числа нейтрофилов (в том числе 3-5-й степени тяжести † ), увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур : очень часто - инфузионные реакции (в том числе 3-5-й степени тяжести † ).

# С большей частотой (разница ≥ 2% между группами лечения). Приведены только по реакции с наибольшей частотой, которые наблюдались в исследованиях (на основе исследований BO21004 / ранее нелеченной ХЛЛ и GAO4753g / иНХЛ, рефрактерной к ритуксимаб).

† Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разницей ≥ 2% между группами лечения.

В исследовании GAO4753g пациенты в группе бендамустину (В) получали только индукционное лечение в течение 6 месяцев, в то время как после индукционного периода пациенты в группе лечения газов   и бендамустином (G + B) продолжили получать поддерживающее лечение препаратом газов   .

Во время периода поддерживающего лечения в исследовании GAO4753g наиболее распространенными побочными реакциями были: кашель (15%), инфекции верхних дыхательных путей (12%), нейтропения (11%), синусит (10%), диарея (8%), инфузионные реакции ( 8%), тошнота (8%), слабость (8%), бронхит (7%), артралгия (7%), повышение температуры (6%), назофарингит (6%) и инфекции мочевых путей (6%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-5-й степени тяжести были нейтропения (10%), анемия, фебрильная нетропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей (все с частотой 1%).

Профиль побочных реакций в подгруппе пациентов с ФЛ был сопоставимым с таковым у общей популяции иНХЛ.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции (ИР)

Частыми (≥ 5%) симптомами, которые ассоциировались с инфузионными реакциями были: тошнота, слабость, озноб, артериальная гипотензия, повышение температуры, рвота, диспепсия, приливы, артериальная гипертензия, головная боль, тахикардия, головокружение и диарея. Также сообщалось о таких респираторные и кардиологические симптомы, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани и фибрилляция предсердий (см. Раздел «Особенности применения»).

хронический лимфолейкоз

Частота развития ИР была выше в группе применения препарата газов   с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота ИР составляла 65% при инфузии первых 1000 мг газов   (у 20% пациентов развились ИР 3-5-й степени, о летальных случаях не сообщается). В общем, IP, которые привели к отмене препарата газов   , возникли у 7% пациентов. Частота ИР при следующих инфузии составляла 3% для второй дозы 1000 мг и 1% - в дальнейшем. За исключением инфузий первых 1000 мг в цикле 1, IP 3-5-й степени после дальнейших доз не возникали.

У пациентов, которым проводили комбинированные меры для профилактики инфузионных реакций (соответствующий ГКС, пероральный анальгетик / антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того времени, на которое назначено первую инфузию, и введения дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3-4-й степеней тяжести (которые наблюдались в отношении малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мероприятий.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была больше у пациентов, получавших препарат газов   и бендамустин (G + B) (55%) по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (42%) инфузионные реакции 3-5-й степени тяжести наблюдались у 9% и в 2% соответственно, и явления с летальным исходом не зафиксировано). У пациентов, получавших лечение по схеме G + B, частота инфузионных реакций была крупнейшей в день 1 (38%) и постепенно уменьшалась в течение дней 2, 8 и 15 (25%, 7% и 4% соответственно). Во время цикла 2 частота инфузионных реакций была меньше у пациентов, получавших G + B (24%) по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (B) (32%). Частота инфузионных реакций при последующих инфузии была сопоставимой в обеих группах и уменьшалась с каждым циклом. Инфузионные реакции также наблюдались у 8% пациентов во время поддерживающего лечения. В целом, у 3% пациентов возникали инфузионные реакции, которые приводили к отмене терапии препаратом газов   .

Нейтропения и инфекции

хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата газов   с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Частота инфекций составила 38% в группе препарата газов   плюс хлорамбуцил и 37% - в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил (случаи 3 - 5-й степеней наблюдались у 12% и 14% соответственно, о летальный исход сообщалось в <1% случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2% - в группе применения препарата газов   с хлорамбуцилом и 4% - в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) и поздней нейтропении (16% - в группе применения препарата газов   с хлорамбуцилом и 12% - в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) (см. раздел «Особенности применения»).

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

Частота нейтропении была больше в группе лечения по схеме газов   плюс бендамустин (G + B) по сравнению с группой, получавшей только бендамустин (B) (38% и 32% соответственно). Частота инфекции составила 65% в группе G + B и 56% в группе B (явления 3-5-й степени тяжести наблюдались у 18% и 17% пациентов, соответственно, и явления с летальным исходом наблюдались у 5 пациентов (3%) в группе G + B и у 7 пациентов (4%) в группе B).

Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (3% в группе G + B) и позднее начало нейтропении (7% в группе G + B) (см. Раздел «Особенности применения»).

тромбоцитопения

хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата газов   с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, особенно во время первого цикла. В четырех пациентов, получавших комбинацию препарата газов   плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (которая возникла в течение первых 24 часов после инфузии препарата газов   ) (см. Раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения газов   и в группе лечения ритуксимабом была сходной. Количество летальных геморрагических событий была сбалансированной между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат газов   , все эти явления возникали только в цикле 1. Четкий взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

Частота тромбоцитопении была меньше в группе лечения по схеме газов   с бендамустином (G + B) (15%) по сравнению с группой лечения только бендамустином (B) (24%). Частота геморрагических событий (11% G + B, 10% B) и геморрагических событий 3-5-й степени тяжести (5% G + B, 3% B) была сходной в обеих группах лечения, при этом о явлениях с летальным следствием не сообщалось.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании 46% (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинацию газов   плюс хлорамбуцил, составляли люди старше 75 лет (медиана возраста - 74 года). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

44% (85 из 194) пациентов с иНХЛ, получавших лечение по схеме газов   плюс бендамустин, были в возрасте от 65 лет. Клинически значимая разница по безопасности не наблюдалась между этими пациентами и пациентами младшего возраста.

Нарушение функции почек

хронический лимфолейкоз

В исследовании CLL11 в 27% (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме газов   плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, которые привели к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл / мин (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин были исключены из исследования.

Индолентных неходжкинская лимфома, включая фолликулярной лимфомой

В базовом исследовании иНХЛ небольшая группа пациентов - 8% (15 из 194), получавших лечение препаратом газов   и бендамустином имели нарушения функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, которые привели к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл / мин см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина <40 мл / мин были исключены из исследования.

Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, получавших препарат газов   (см. Раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат газов   (см. Раздел «Особенности применения»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших препарат газов   , в основном при НХЛ. В базовом исследовании GAO4753g перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1% пациентов.

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, получавших лечение препаратом газов   , наблюдались случаи развития аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально.

лабораторные отклонения

Вскоре после завершения первой инфузии препарата газов   наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АсАТ [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.