Гемцитабин Медак порошок для раствора 1000 мг флакон №1

Гемцитабин Медак (Gemcitabine Medak) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: гемцитабина (в виде гемцитабина гидрохлорида);

• 1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабина (в виде гидрохлорида гемцитабина);

другие составляющие: маннитол (E 421), натрия ацетат тригидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для изготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.

Механизм деяния.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) – пиримидиновый антиметаболит, который метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирования).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы не могут устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.

Деление.

Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической камере составлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 минут. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5-11 часов после начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме крови и моче.

Вывод.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже такого показателя у мужчин. Несмотря на быстроту клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой филь

трации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак желчных протоков.

Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин медак в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин медак в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин медак в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин медак в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин медак в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин медак показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин медак показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания Гемцитабина Медак

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора в кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (итого или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита. пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением м2, четырежды) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до облучения или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Остальные.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности для пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения препарата

Увеличение длительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабин медак можно уменьшать или можно отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться после прекращения терапии гемцитабином. Для пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Гемцитабина медак пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцитабином медаков. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Гемцитабин медак. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегид. Почечная недостаточность может не обратиться даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после

терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрия.

1 флакон Гемцитабина медак, дозировка по 200 мг, содержит 3,5 мг (<1 ммоль) натрия.

1 флакон Гемцитабина медак, дозировка по 1000 мг, содержит 17,5 мг (<1 ммоль) натрия.

1 флакон Гемцитабина медак, дозировка по 1500 мг, содержит 26,3 мг (˃1 ммоль) натрия.

Это следует принимать во внимание пациентов на диете с контролируемым употреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабина и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку Гемцитабин медак может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы Гемцитабин Медак

Гемцитабин может вводить только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые: рекомендованная доза Гемцитабина медак – 1000 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить один раз в неделю три недели подряд, затем одна неделя – перерыв. Этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшать дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в сочетании с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Гемцитабин медак в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин медак вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии.

Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендованная доза Гемцитабина медак 1000 мг/м2, вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 70 мг/м2 в 1-й день после Гемцитабина медак или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшать дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м) в течение 30-минутной внутрь. в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов по меньшей мере

1500 (×106/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2, вводить путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего делать однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшать дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела, вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать

ным циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин рекомендуется в дозе 75-100 мг/м2 1 раз в 3 нед цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые: Гемцитабин медак в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабина медак вводит карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина медак составляет 1000 мг/м2, которую вводить путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делать недельный перерыв. Следующие циклы должны состоять из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанные с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина медак можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гемцитабин медак, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Гемцитабин медак можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

Модификация дозы Гемцитабин медак на протяжении цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабин медак (%)
> 1000 500-1000 < 500	и или или	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 отложить введение дозы*

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х106/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

Модификация дозы Гемцитабин медак на протяжении цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселем
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабин медак (%)
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	и или и или	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее.

1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100 000 (х106/л).

Модификация дозы Гемцитабин медак на протяжении цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабин медак (%)
> 1500 1000-1500 < 1000	и или или	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее

1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцитабин медак необходимо уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения первоначальной дозы в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов <500 х 106/л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов <25000 х 106/л.
• Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 нед.

Метод применения.

Гемцитабин медак хорошо переносится во время проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности в данной группе пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин медак является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабин медака после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих

40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

• Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.
• Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или желтоватым.
• Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Передозировка

Симптомы: клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Побочные реакции Гемцитабина Медак

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщалось: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, одышка, аллергическая сыпь на коже.

Частота появления и сила побочных реакций зависит от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой возникновения получена в ходе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и

<1/1000), очень редко (<1/10000).

Органы та системы	Частота
Инфекции и инвазии	Часто Инфекции Нечасто Сепсис
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Очень часто Лейкопения (Нейтропения III степени = 19,3%; IV степени = 6%) Угнетение костного мозга чаще всего по силе от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Нечасто Тромботическая микроангиопатия Очень редко Тромбоцитоз
Со стороны иммунной системы	Очень редко Анафилактоидная реакция
Со стороны метаболизма и питания	Часто Анорексия
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушение мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратной задней энцефалопатии
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто Аритмии, чаще суправентрикулярные по происхождению Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром «капиллярной пропитки»
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отек легких Дистресс-синдром у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто Тошнота Рвота Часто Диарея Стоматит и появление язв в полости рта Запор Очень редко Ишемический колит
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АСТ), аланин-аминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Серьезная гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Очень часто Аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом Облысение Часто Зуд Потливость Редко Тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезная сыпь на коже. Язвы Пузырчатые формирования Слущивание Очень редко Токсический эпидермальный синдром Синдром Стивенса-Джонсона
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто Боль в спине Миалгия
Со стороны выделительной и мочеполовой системы	Часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитический уремический синдром
Общие расстройства	Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также было сообщено. Отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения Часто Лихорадка Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко Радиотоксичность «Радиационная память»

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселем по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселем
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселем (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселем (N=262)
	Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Геморагия	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важен. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат не нуждается в особых условиях хранения. Не охлаждать восстановленный раствор.

Несовместимость

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин медак является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Упаковка

По 200 мг или 1000 мг или 1500 мг помещают в стеклянные флаконы типа I.

По 1 флакону помещают в коробку из упаковочного картона.

На флаконе может наноситься защитная пленка.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.