Иксджева 70 мг/мл раствор флакон 1,7 мл

Иксджева (xgeva) инструкция по применению

Состав

Лекарственная форма

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания

Противопоказания Иксджевы

Особенности применения препарата

Способ применения и дозы Иксджева

Передозировка

Побочные реакции Иксджевы

Срок годности

Условия хранения

Упаковка

Категория отпуска из аптеки

Состав

действующее вещество: деносумаб;

• 1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба; 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумаба;

другие составляющие: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, содержащий незначительное количество от полупрозрачных до белых белковидных частиц.

Фармако-терапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05ВХ04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживаемости остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является главным медиатором деструкции костей при метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к снижению количества и ослаблению функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированную раком .

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK остеокластовидными гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластовидные гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной плотнотканевой новой костью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата Иксджева каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTx) приблизительно 80% для uNTx/Cr, возникающего в течение 1 недели независимо от предварительного лечения бифосфонатом или от исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне примерно 80% поддерживалось включительно до 49 недели лечения препаратом Иксджева (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).

Иммуногенность

В клинических исследованиях не выявлено нейтрализующих антител к деносумабу у пациентов с развитой стадией рака или гигантоклеточной опухолью костей. При применении иммуноферментного анализа < 1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по отношению к ненейтрализующим связывающим антителам без доказательств нарушенной фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости

Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при ухудшении функции почек) после внутривенного введения каждые 4 недели сравнивались у трех рандомизированных, двойно слепых, активно контролируемых исследованиях ранее не получали бифосфонат внутривенно и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы (резистентный к кастрации). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5 931 больного. Пациенты с остеонекрозом челюсти (ОНП) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с какими-либо запланированными инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с какими-либо запланированными инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с какими-либо запланированными инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с какими-либо запланированными инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с какими-либо запланированными инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. или пациенты с любыми планируемыми инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. или пациенты с любыми планируемыми инвазивными процедурами не отвечали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. демонстрирующие большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

Препарат Иксджева снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующая) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

НД – не достигнуто; ДВ – данные отсутствуют; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП – распространенность костных событий; ВР – отношение рисков; ЗВР – снижение относительного риска

† Скорректированные значения представлены из исследований 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП). * учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, возникшие через 21 день после предыдущего события.

** Включая НДРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогресс заболевания был аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.

В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость сопоставима в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95% ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков [95% ДИ] 0 ,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость при наличии одного из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легких, миеломная болезнь и другие). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева при немелкоклеточном раке легких (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение рисков [95% ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Это исследование не контролировалось относительно прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (отношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]). Это исследование не контролировалось относительно прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (отношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]). Это исследование не контролировалось относительно прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (отношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Воздействие на боль

Время до уменьшения боли (т.е. снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) было аналогичным деносумабу и золедроновой кислоте в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 балла усиления по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был больше для препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) ( p=0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с миеломной болезнью

В международном рандомизированном (1:1) двойно слепом активно контролируемом исследовании препарат Иксджева сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью (исследование 4).

В этом исследовании 1718 пациентов с миеломной болезнью с по меньшей мере одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата Иксджева в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели (коррекция ). Первоначальной конечной точкой исследования была демонстрация неменьшей эффективности препарата Иксджева по поводу появления первой КП по сравнению с золедроновой кислотой. К вторичным конечным точкам относились более высокая эффективность по времени к первой КП, к первой и следующей КП и общая выживаемость. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

В обеих группах исследования 54,5% пациентов должны были пройти автологическую трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8% использовали/планировали использовать новый противомиеломный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первой линии, а 60,7% уже имели КП раньше. В обеих группах количество пациентов с миеломной болезнью на стадии I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент определения диагноза составило 32,4%, 38,2% и 29,3% соответственно.

Медиана количества введенных доз составляла 16 для препарата Иксджева и 15 для золедроновой кислоты.

Результаты эффективности в исследовании 4 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности для препарата Иксджева по сравн