Климен драже №21

Климен (Climen) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: estradiol valerate, cyproterone acetate;

1 таблетка, покрытая оболочкой, белого цвета содержит:

• 2 мг эстрадиола валерата,

1 таблетка, покрытая оболочкой, розового цвета:

• содержит 2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, тальк, магния стеарат, сахароза, повидон 90, макрогол 6000, кальция карбонат, воск монтангликолевый, глицерин 85 %, титана диоксид7 (Е 1 железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, белого и таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез. Эстроген-гестагенные комбинации.

Код АТХ G03C A53.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Климен содержит эстрадиол валерат, являющийся эстрогеном и предшественником 17β-эстрадиола. Действующее вещество – синтетический 17β-эстрадиол – по химическим и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека; он компенсирует уменьшение производства эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает связанные с этим симптомы.

Эстрогены предупреждают потерю костной массы в постклимактерическом периоде и после удаления яичников.

Ципротерона ацетат, который добавляется во время второй фазы лечения, является синтетическим производным гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, применение только эстрогена повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагена позволяет существенно снизить риск возникновения гиперплазии эндометрия, обусловленный эстрогенами у женщин с сохраненной маткой.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костей и потерей костной массы.

Воздействие эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода терапии. После завершения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с такой же скоростью, как и у женщин, не проходивших лечение.

Результаты исследования WHI («Women's Health Initiative» – Инициатива в пользу здоровья женщины) и данные метаанализа других исследований указывают, что применение ЗГТ преимущественно здоровым женщинам, отдельно или в комбинации с прогестагеном, снижает риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, связанных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или подтвержденным остеопорозом, однако данные по этому поводу ограничены.

По результатам французского эпидемиологического когортного исследования выявлена совокупная дозозависимая связь между применением ципротерона ацетата и менингиомой. Это исследование основывалось на данных медицинского страхования Франции (CNAM) и охватило популяцию 253 777 женщин, применявших таблетки ципротерона в дозировке 50–100 мг. Частота возникновения менингиомы, которая лечилась хирургическим путем или лучевой терапией, сравнивалась у женщин, подвергшихся воздействию высокой дозы ципротерона ацетата (совокупная доза ≥3 г), и женщин, у которых реакция на терапию ципротерона ацетатом (совокупная доза <3 г) была незначительна. . В исследовании показано соотношение кумулятивной дозы и ответа.

Совокупная доза ацетата ципротерона	Уровень заболеваемости (в пациенто-летах)	Относительный риск [95% доверительный интервал (ДИ)]
Оказали влияние (<3 г)	4,5/100.000	а
Оказали влияние ≥3 г	23,8/100.000	6,6 [4,0–11,1]
От 12 до 36 г	26/100.000	6,4 [3,6–11,5]
От 36 до 60 г	54,4/100.000	11,3 [5,8–22,2]
Более 60 г	129,1/100.000	21,7 [10,8–43,5]

^a Приведен в соответствии с уровнем эстрогена, обусловленного возрастом. Например, кумулятивная доза 12 г может соответствовать лечению в течение года дозой 50 мг/сут в течение 20 дней ежемесячно.

Фармакокинетика.

После перорального применения ципротерона ацетат и эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. При абсорбции и первом прохождении через печень из эстрадиола валерата образуется природный эстрадиол. Максимальные уровни в плазме крови обоих действующих веществ достигаются через 1–3 часа. Уровень эстрогена заметно повышается в течение примерно 24 часов. Концентрация ципротерона ацетата снижается двухфазно с периодами полувыведения 3-4 часа и 2-4 дня. При ежедневном регулярном применении не ожидается повышение минимального уровня в плазме крови эстрадиола, тогда как минимальная плазменная концентрация ацетата ципротерона может возрастать в 2-4 раза.

Оба действующих вещества выводятся из организма преимущественно в метаболизированной форме: 30% ципротерона ацетата выводится почками, а 70% через печень с периодом полувыведения 2 суток; 90% эстрадиола выводится с мочой и 10% с калом с периодом полувыведения в течение 1 суток.

Биодоступность

При пероральном применении ацетат ципротерона проявляет полную биодоступность. После полного образования из эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет примерно 3%.

Показания

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах пери- и постменопаузального дефицита эстрогенов.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, которые имеют непереносимость или противопоказаны другие лекарственные средства, разрешены к применению для предупреждения остеопороза.

Опыт применения препарата Климен женщинам от 65 лет ограничен.

Противопоказания Климена

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе или подозрение на рак молочной железы;
• установленная или подозреваемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (в том числе рак эндометрия);
• кровотечения из половых органов невыясненной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• венозная тромбоэмболия в настоящее время или в прошлом (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• установленные тромбофилические заболевания (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина; см. раздел «Особенности применения»);
• артериальная тромбоэмболия в настоящее время или недавно перенесенная (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт);
• острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму;
• порфирия;
• период беременности и кормления грудью;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• отосклероз с ухудшением состояния в течение предыдущих беременностей;
• высокий риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии;
• менингиома или менингиома в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Необходимо прекратить применение пероральных контрацептивов при назначении терапии лекарственным средством Климен.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (уменьшают действие путем индукции ферментов).

При одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, метаболизирующих лекарственное средство, особенно ферменты цитохрома Р450, возможно усиление метаболизма эстрогенов (и прогестагенов). К таким веществам относятся противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) и, вероятно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазе Hypericum perforatum).

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению действия этих гормонов и изменению характера влагалищных кровотечений.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней после начала лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через несколько недель, но затем может поддерживаться еще по крайней мере в течение 4 недель после прекращения применения препарата.

Во время лечения индуктором фермента и после его отмены рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы ЗГТ.

Вещества с непостоянным действием на клиренс половых гормонов

При одновременном применении лекарственного средства с ингибиторами протеаз ВИЧ/ВГС и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.

Именно поэтому пациентка должна сообщить врачу о назначении сопутствующего лекарства от ВИЧ/ВХС, чтобы он учел потенциальное взаимодействие и предоставил соответствующие рекомендации.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты азольного ряда (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сек.

Другие вещества, активно конъюгирующие во время кишечного прохождения (например, парацетамол), могут выступать конкурентами в процессе конъюгации эстрогенов, тем самым увеличивая доступность эстрадиола.

Может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или в инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе.

Взаимодействие с алкоголем

Чрезмерное употребление алкоголя при применении лекарственного средства Климен может привести к повышению уровня эстрадиола.

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Применение половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны. фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за пределы нормативных значений (см. раздел «Особенности применения»).

<h3 >Особенности применения препарата

ЗГТ необходимо начинать исключительно для лечения симптомов постменопаузы, негативно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку пользы и рисков применения такой терапии у каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать, только если польза преобладает над рисками.

Данные относительно рисков, связанных с применением ЗГТ женщинам с преждевременной менопаузой, ограничены. Однако, исходя из приведенных ниже показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза/риск» может быть более благоприятным у женщин младшего возраста по сравнению со старшими пациентками.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или восстановлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. Руководствуясь полученными данными, беря во внимание противопоказания и особенности внедрения, нужно провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). При лечении рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска. Женщины также должны быть проинформированы об изменениях в молочных железах, при обнаружении которых они должны обратиться к своему врачу (см. ниже рак молочной железы). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клиническими потребностями каждой женщины.

Пациентки, страдающие пролактином, нуждаются в тщательном медицинском надзоре (включая регулярную проверку уровня пролактина).

Состояния, требующие наблюдения

Пациентки, имеющие любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе, у которых наблюдалось его ухудшение в течение беременности или предварительной гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда любое состояние или заболевание из указанных ниже появляется впервые или обостряется во время ЗГТ препаратом Климен:

• лейомиома матки или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболии (см. ниже);
• наличие факторов риска развития эстрогензависимых опухолей, например случаи рака молочной железы у родственников первой ступени;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (в редких случаях после употребления гормональных веществ наблюдали доброкачественные опухоли печени, реже - злокачественные опухоли печени; в редких случаях эти опухоли привели к опасным для жизни внутрибрюшным кровоизлияниям);
• сахарный диабет, с сосудистыми осложнениями или без;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильные) головные боли;
• системная красная волчанка (СКВ);
• эпилепсия;
• астма;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желез;
• рассеянный склероз;
• синдром Дубина - Джонсона или синдром Ротора (см. ниже);
• серповидноклеточная анемия;
• идиопатическая желтуха беременных или тяжелый зуд во время беременности или гестационный герпес в анамнезе;
• Хорея Сиденхема;
• тяжелое ожирение;
• мала хорея.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенное применение эстрогенов может вызвать появление или ухудшение симптомов ангионевротического отека.

Основания для немедленной отмены терапии

Лечение следует немедленно прекратить в случае обнаружения любого из противопоказаний, а также при наличии следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• беременность;
• симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;
• усиление интенсивности эпилептических приступов;
• внезапные проявления нарушений восприятия (например, зрительные расстройства, слуховые расстройства);
• гиперплазия эндометрия и рак эндометрия;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые наблюдались впервые в течение беременности или при предварительном применении половых стероидов;
• частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, которые могут являться продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения.

Возможно увеличение синергетического риска тромбоза у женщин, у которых имеются несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска проявляется чрезмерно. В таком случае риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при отрицательном соотношении «польза/риск».

Гиперплазия эндометрия и рак

У женщин с сохраненной маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается в течение относительно длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от периода применения и дозы эстрогенов сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, использующих монотерапию эстрогенами, в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). После завершения лечения повышенный риск может сохраняться не менее 10 лет.

Сопутствующее циклическое применение прогестагена курсами по крайней мере по 12 дней в месяц или 28-дневный цикл применения или непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагена у женщин с сохраненной маткой нейтрализует чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогенами.

Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагена только в течение 10 дней, нет достаточных данных, свидетельствующих о том, что получаемая защита эндометрия с помощью прогестагена аналогична защите, которая обеспечивается при 12-дневном применении прогестагена.

В течение нескольких первых месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровомазание. В случае частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечений или если кровотечение возникло через некоторое время в течение терапии или сохраняется после окончания приема препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, в случае необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения злокачественных опухолей эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. В случаях, когда гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов в качестве дополнения заместительной терапии эстрогенами, особенно если выявлены остаточные явления эндометриоза.

Рак молочной железы

Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинации эстрогена и прогестагена, что зависит от продолжительности терапии. Это также может относиться и к ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстроген.

Комбинированная терапия препаратами, содержащими эстроген и прогестаген

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и в эпидемиологических исследованиях отмечалось устойчивое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, применявших эстроген-прогестагеновые комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратами, содержащими только эстроген

В ходе исследования WHI не отмечалось повышение риска развития рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, получавших монотерапию эстрогенами. Как правило, в обсервационных исследованиях по изучению монотерапии эстрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако гораздо меньше, чем у женщин, пользовавшихся комбинациями эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, а возвращается к начальным возрастным показателям в течение нескольких лет (максимум пяти) после окончания лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением эстрогенов и прогестагенов, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях отрицательно влиять на радиологическое детектирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (по меньшей мере в течение 5–10 лет) применение монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая WHI, показывают, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, является аналогичным или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Достоверность развития ВТЭ выше в течение первого года ЗГТ, чем в течение последующих лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. Применение ЗГТ может еще больше усилить этот риск и потому противопоказано таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

К факторам риска, общеизвестно связанным с ВТЭ, относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительные периоды иммобилизации, избыточная масса тела (ИМТ ˃ 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, перенесших операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предупреждения ВТЭ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4–6 нед до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательного режима у женщины.

Женщин, не имеющих в анамнезе ВТЭ, целесообразно проверить наличие тромбофилии, если их родственники первой степени имели ВТЭ в молодом возрасте. Перед началом скрининга пациентки должны быть проинформированы об ограниченной прогностической ценности этой процедуры (могут быть выявлены только некоторые нарушения, приводящие к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофилическое расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если выявлено серьезное тромбофилическое состояние (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или протеина С или их комбинацию).

Перед началом применения ЗГТ у женщин, проходящих непрерывную терапию антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения «польза/риск».

При возникновении ВТЭ после начала применения ЗГТ прием лекарственного средства следует отменить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу при появлении у них симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию (в том числе болезненный отек нижней конечности, внезапную боль в грудной клетке, одышку).

Ишемическая болезнь сердца

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не обнаружено свидетельств, что комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами обладает протективными свойствами развития инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск развития ишемической заболевания сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагена. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, обусловленных применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном, очень незначительно у здоровых женщин в пременопаузе. Однако это количество увеличивается с увеличением возраста.

Монотерапия эстрогенами

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств о повышении риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведена гистерэктомия, и получающих монотерапию эстрогенами.

Инсульт

Применение комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии и монотерапии эстрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, получающих ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта возрастает (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени

После применения гормональных веществ, содержащихся в препаратах для ЗГТ, в редких случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали внутрибрюшные кровотечения, угрожавшие жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность опухоли печени.

Возможно влияние на новорожденных мужского пола

Несмотря на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований по изучению репродуктивной токсичности, проводившихся на животных, следует учитывать тот факт, что применение лекарственного средства Климен на гормончувствительном этапе дифференциации половых органов (приблизительно с 45-х суток беременности или через 59 дней после начала последней менструально кровотечения) может вызывать явление феминизации у плодов мужского пола.

Во время наблюдения за новорожденными, матери которых в период беременности применяли ацетат ципротерона, не было выявлено никаких признаков феминизации. Несмотря на это, беременность является противопоказанием к применению Климена.

Другие патологические состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме; соответственно пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ лекарственного средства Климен в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под наблюдением во время проведения ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов и прогестагенов; в редких случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии эстрогенами.

Эстрогены вызывают повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТЗГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, определяемых показателями белково-связанного йода (БЗЙ), уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа). или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСО. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как кортикостероид-связывающего глобулина (КСО) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), могут возрастать, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет свидетельства, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте от 65 лет.

Лейомиомы матки (миомы) могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.

В ходе двух клинических исследований непрерывно с комбинированными конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА) было выявлено возможное повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ после этого. В ходе одного клинического исследования только с конъюгированными эстрогенами выявлено потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50-59 лет и отсутствие преимуществ в общем количестве популяции исследования. Как второе последствие, в ходе двух клинических исследований только с конъюгированными эстрогенами или в комбинации с МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30-40%.

Неизвестно, можно ли полученные данные применять для других препаратов ЗГТ или непероральных путей введения.

Не была установлена связь между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышениях АД у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры АД, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. При ухудшении показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не требуется. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).

Рекомендуется приостановить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию желчнокаменной болезни при лечении эстрогенами.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Сообщалось о возникновении менингиомы (одиночной и множественной) в связи с применением ацетата ципротерона, особенно в высоких дозах от 25 мг и в течение длительного времени. Если у пациента установлен диагноз менингиомы, любое лечение, содержащее ципротерон, включая Климен, необходимо остановить как меру пресечения.

Климен не следует применять в качестве контрацептивного средства, также он не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции (кроме календарного метода Огино-Кнауса и температурного метода).

Климен содержит лактозу и сахарозу, глицерин.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахаразы-изомальтазы не должны применять лекарственное средство Климен.

Глицерин может усилить абдоминальную боль у пациенток, страдающих синдромом раздраженного кишечника. Таким пациенткам рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Климен не следует назначать в период беременности. Перед началом применения Климена необходимо исключить наличие беременности. В случае наступления беременности во время лечения Клименом следует немедленно прекратить его применение.

Существуют довольно ограниченные клинические данные по применению ципротерона ацетата беременным, которые указывают на отсутствие каких-либо нежелательных эффектов. Применение ципротерона ацетата в высоких дозах во время гормончувствительного этапа дифференциации половых органов (приблизительно с 45 суток беременности) может вызывать феминизацию у плодов мужского пола. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Согласно большинству данных соответствующих эпидемиологических исследований относительно непреднамеренного применения комбинаций эстрогенов и прогестагенов в период беременности, тератогенное или фетотоксическое действие не было обнаружено.

Кормление грудью. Препарат Климен не следует назначать в период кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может проникать в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Климен не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Климен

В начале лечения и восстановлении терапии по поводу постклимактерических симптомов следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно меньшего времени (см. также раздел «Особенности применения»).

Начало приема препарата Климен

Если раньше лечение препаратами ЗГТ не проводилось

Принимать по 1 таблетке, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, в период с 5 по 25 день цикла (первый день менструации соответствует первому дню цикла).

Пациенткам с аменореей или очень нерегулярным менструальным циклом (прежде всего необходимо исключить наличие беременности; см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день.

Переход из другого лекарственного средства на ЗГТ

Женщины, переходящие с непрерывной комбинированной ЗГТ, должны начинать применение лекарственного средства на следующий день после окончания курса лечения предыдущим препаратом. Женщинам, переходящим из циклической ЗГТ, следует начинать применение лекарственного средства Климен на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего препарата.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке в день в течение 21 дня. Таблетки принимать целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Первые 11 дней принимать по 1 таблетке белого цвета в сутки, в течение следующих 10 дней применять по 1 розовой таблетке в сутки.

Способ применения

Следует стараться принимать таблетки в одно и тоже время.

После окончания первой упаковки пациентка делает семидневный перерыв в приеме препарата, в течение которого происходит менструальноподобное кровотечение. Таблетки с другой упаковки Климен начинать принимать через 4 недели после начала применения препарата, то есть в тот же день недели, и в дальнейшем соблюдают этот режим.

Если пропущен прием таблетки

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 24 часов, следует принять ее как можно скорее. Но если очередная таблетка не была принята в течение более 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Если пропущено несколько таблеток подряд, может начаться межменструальное кровотечение.

Если кровотечение отсутствует

С увеличением продолжительности применения препарата возрастает частота случаев отсутствия кровотечений во время перерыва в приеме таблеток. При подозрении на беременность использование препарата следует прекратить до исключения наличия беременности.

Особые группы пациентов

Пациентки пожилого возраста

Нет данных, указывающих на необходимость коррекции доз у пациенток пожилого возраста. Применение женщинам в возрасте от 65 лет. См. раздел «Особенности применения».

Пациентки с печеночной недостаточностью

Применение Климена не изучалось у пациенток с печеночной недостаточностью. Пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени применение Климена противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с почечной недостаточностью

Применение Климена не изучалось у пациенток с почечной недостаточностью. Коррекция дозы препарата (согласно имеющимся данным) не требуется.

Дети.

Климен не показан для применения детям.

Передозировка

Исследования по изучению острой токсичности показали отсутствие какого-либо риска развития острых побочных эффектов при случайном приеме доз, в несколько раз превышающих терапевтическую суточную дозу.

• Тошнота,
• рвота,
• вагинальные кровотечения,

могут быть признаками передозировки.

<h3 >Побочные реакции Климена

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные у женщин, получавших ЗГТ (постмаркетинговые данные), но связь с применением препарата Климен не была ни опровергнута, ни подтверждена.

По частоте побочные реакции распределены по следующим категориям:

• очень частые (≥ 1/10);
• частые (≥ 1/100 - < 1/10);
• нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100);
• одиночные (≥ 1/10000 - < 1/1000);
• редкие (<1/10000);
• частота неизвестна (не может быть установлена из имеющихся данных).

Системы органов	Части	Нечастые	Одиночные
Со стороны иммунной системы		реакции гиперчувствительности
Метаболические и алиментарные нарушения	изменения массы тела
Психические расстройства		подавленное настроение	ощущение озабоченности, изменения либидо
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение	мигрень
Со стороны органов зрения		нарушение зрения	непереносимость контактных линз
Со стороны сердечно-сосудистой системы		ощущение сердцебиения
Со стороны желудочно-кишечного тракта	абдоминальная боль, тошнота	диспепсия	вздутие, рвота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь, зуд	узелковая эритема, крапивница	гирсутизм, акне
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			мышечные судороги
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	изменения характера менструальных кровотечений; увеличение или уменьшение интенсивности кровотечений отмены; межменструальные кровотечения, проявляющиеся кровомазанием или даже прорывными кровотечениями (эти нарушения обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения)	боль в молочных железах, ощущение напряженности молочных желез	дисменорея, изменения влагалищной секреции, синдром, подобный предменструальному, увеличение молочных желез
Общие расстройства и реакции в месте применения		отек	повышенная утомляемость

Для описания побочной реакции применяли наиболее приемлемый термин MedDRA (версия 8.0).

Синонимы и сопутствующие состояния не указаны, но должны также учитываться.

Риск рака молочной железы

У женщин, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет, риск рака молочной железы был повышен в 2 раза.

У пациенток, получающих монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагенов.

Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование MWS: оценка дополнительного риска развития рака молочной железы через 5 лет применения ЗГТ

Возрастная группа (годы)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, не применявших ЗГТ, за пятилетний период *	Относительный риск #	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, за пятилетний период (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
* Относительно исходных данных о частоте возникновения в промышленных странах. # Относительный риск в целом. Относительный риск не является неизменным значением: он растет с увеличением длительности внедрения. Примечание: поскольку исходные данные о частоте возникновения рака молочной железы в странах ЕС могут различаться, соответствующим образом варьируется и количество дополнительных

Исследование WHI в США: увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет ЗГТ

Возрастная группа (годы)	Количество случаев на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период	Относительный риск # (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, за пятилетний период (95% ДИ)
Монотерапия естрогенами (КЕЕ)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 — 0)*
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия (КЭЭ+МПА)  #
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
КЭE – конъюгированный эквинный эстроген. MПА — медроксипрогестерону ацетат. * Исследование WHI у женщин с удаленной маткой, не показавших увеличения риска развития рака молочной железы. # У женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдали; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.

Риск рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Рак эндометрия развивается около 5 из 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не проходят ЗГТ. У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применять монотерапию эстрогенами из-за повышения риска развития рака эндометрия (см. «Особенности применения»).

В зависимости от длительности монотерапии назначенными эстрогенами и дозами повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагенного компонента к монотерапии с применением эстрогена в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска.

В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95% ДИ 0,8–1,2)].

Риск рака яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных эстроген-прогестагенных лекарственных средств в составе ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска рака яичников. В исследовании MWS после 5 лет применения ЗГТ был выявлен 1 дополнительный случай заболевания 2500 женщинами, получавшими указанную терапию.

Риск венозной тромбоэмболии

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в том числе тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоза вен таза или тромбоэмболии легочной артерии во время ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Появление тромбоза более вероятно в течение первого года лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI: повышение риска ВТЭ через 5 лет ЗГТ

Возрастная группа (годы)	Частота на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет
Пероральная монотерапия эстрогенами*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3 — 10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагенная терапия
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

*Исследование у женщин с удаленной маткой.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Монотерапия эстрогенами или комбинированная эстроген-прогестагенная терапия ассоциируется с повышением риска ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не повышается на фоне ЗГТ. Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения. Однако поскольку показатели риска на начальном уровне значительно зависят от возраста, общий риск у женщин, применяющих ЗГТ, повышается с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированные исследования WHI: повышение риска ишемического инсульта* через 5 лет применения ЗГТ

Возрастная группа (годы)	Количество случаев на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

*Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Что делать при появлении межменструального кровотечения

У женщин, получающих заместительную терапию, при появлении рецидивирующих межменструальных кровотечений необходимо проводить диагностическое обследование (см. раздел «Особенности применения»). При межменструальном кровотечении следует продолжать применение лекарственного средства Климен с целью предупреждения развития более интенсивного кровотечения отмены. Для остановки межменструального кровотечения может дополнительно применяться эстроген в течение 4–5 дней. Однако, если межменструальное кровотечение не удается остановить с помощью данной дополнительной терапии, или если несколько последовательных циклов происходят с нерегулярными интервалами или случаются впервые после длительного применения препарата Климен, необходимо провести тщательный гинекологический осмотр с возможным кюретажем. В таких случаях маловероятно, что упомянутые нерегулярные кровотечения обусловлены лекарственным средством,

Опухоли печени

В единичных случаях после применения активных гормональных веществ, содержащихся в препарате Климен, наблюдались доброкачественные, а еще реже злокачественные опухоли печени, иногда приводившие к опасным для жизни внутрибрюшных кровотечений. При сильных болях в верхнем участке живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность наличия опухолей печени (см. раздел «Особенности применения»).

Углеводный обмен

В зависимости от типа и количества действующих веществ, содержащихся в комбинированном эстроген/прогестагеновом лекарственном средстве, он может приводить к повышению уровня глюкозы плазмы крови и изменению секреции инсулина (снижение толерантности к глюкозе). Поскольку влияние на углеводный обмен в данном случае невозможно предусмотреть, женщины, больные сахарным диабетом, нуждаются в тщательном мониторинге. Потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах может либо снижаться, либо повышаться (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кроме этого, отмечались другие побочные реакции, связанные с применением терапии эстрогенами и прогестагенами:

заболевание желчного пузыря;
расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, полиморфная эритема, сосудистая пурпура, экзема, выпадение волос;
возможность развития деменции у женщин от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»);
повышение аппетита.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека (см. «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин, применявших заместительную гормональную терапию: изменения настроения, артериальная гипертензия, появление или обострение флебитов, нарушение функции печени, чрезмерная секреция цервикальной слизи, увеличение размеров лейомиом матки, выделение из молочных желез, порфирия, снижение толерантности , тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчекаменная болезнь, мышечные судороги, боли в нижних конечностях, увеличение размера миомы матки, нерегулярные кровотечения, задержка соли и воды в организме, диарея, эктропион, носовые кровотечения, цистит кандидоз, эрозии шейки матки

Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения эстрогенами:

эстрогензависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например рак эндометрия;
инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

5 лет.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Комби-упаковка №21: по 21 (21×1) таблетке, покрытой оболочкой (белого цвета №11 и розового цвета №10), в блистере с календарной шкалой; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.