Лагеврио 200 мг капсулы №40 Merck Sharp & Dohme (США)

Лагеврио (Lagevrio) инструкция по применению

Полный информационный листок для медицинских работников

Обязательные требования к применению препарата молнупиравир согласно разрешению на экстренное​ применение

Для уменьшения рисков при применении этого неодобренного препарата согласно США и оптимизации потенциальной пользы молнупиравиру, необходимые следующие шаги.

Применение молнупиравиру согласно этому EUA ограничивается​ следующими требованиями (все требования должны быть выполнены):

1. Лечение COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести у взрослых с положительным результатом прямого тестирования на вирус тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), которые имеют высокий риск прогрессирование к тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или летальный следствие, и для которых альтернативные варианты лечение COVID-19, одобренные или разрешенные FDA, недоступны или клинически нецелесообразны [см. Ограничение одобренного применение (1)].

2. Как медицинский работник, что назначает лекарственные средства, просмотрите информацию, что содержится в разделе « Информационный листок для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними», с вашим пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, перед приемом молнупиравиру пациентом. Медицинские работники должны предоставить пациенту / лицу, осуществляющему уход за ним, электронному или печатную копию « Информационного листка для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними» перед приемом молнупиравиру пациентом и должны задокументировать, что пациенту / лицу, осуществляющему уход за ним, было предоставлено электронную или печатную копию « Информационного листка для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними».

3. Медицинские работники, которые назначают лекарственные средства, должны сообщить пациенту / лицу, осуществляющему уход за ним, что:

• I. Молнупиравир является незарегистрированным лекарственным средством, которое одобрен для. применение в соответствии с этим Разрешения на экстренное применение.
• II. Другие терапевтические средства сейчас одобрены или разрешены для такого же применения, что и молнупиравир [см. Разрешение на экстренное Применение (1) - Информация о доступных альтернативы для применения, одобренные EUA].
• III. Существуют польза и риски приема молнупиравиру, как указано в « Информационном листке для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними».
• IV. Компания «Мерк Шарп и Доум » создала программу наблюдение за беременностью.
• V. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции должным образом и постоянно, если это необходимо, течение всего периода лечение и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру.
• VI. Мужчинам репродуктивного возраста, которые ведут активное половое жизнь с женщинами репродуктивного возраста​​ должным образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции во время лечения и на протяжении не менее 3 месяцев после приема последней дозы.

4. Медицинский работник, что назначает лекарственные средства, должен оценить, женщина репродуктивного возраста беременная или нет, если это клинически показано (см. особенности применение (5.1) и Применение в особых групп пациентов (8.3)].

5. На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных, молнупиравир может нанести вреда плода при назначении беременным лицам. Если молнупиравир используется во время беременности, медицинские работники, которые назначают лекарственные средства, должны проинформировать пациента об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности, как указано в « Информационном листке для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними» [см. Особенности применение (5.1, 5.3)].

Применение в особых групп пациентов (8.1, 8.3) и Доклиническая токсикология (13.1).

6. Если принято решение о применении молнупиравиру во время беременности врач должен задокументировать, что​ известная и потенциальная польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности, как указано в « Информационном листке для пациентов и лиц, которые осуществляют уход за ними», обсуждались с пациентом.

7. Медицинский работник, что назначает лекарственные средства, должны задокументировать, что беременная была проинформирована о программе наблюдение за беременностью компании "Мерк Шарп и Доум " по номеру 1-877-888-4231 или на сайте pregnancyrepoirting.msd.com.

• а. Если беременное лицо соглашается участвовать в программе наблюдение за беременностью и разрешает медицинском работнику, что назначает лекарственные средства, раскрывать конкретную информацию о пациенте компании «Мерк Шарп и Доум », медицинский работник, что назначает лекарственные средства, должен предоставить имя пациента и контактную информацию компании «Мерк Шарп и Доум ».

8. Медицинский работник, что назначает лекарственные средства и/ или уполномоченное лицо медицинского работника несет / несут ответственность за обязательное отчет о всех лекарственные ошибки и серьезные побочные явления, которые потенциально связанные с применением молнупиравиру, в течение 7 календарных дней после того, как медицинский работник узнал о реакциях [см. Побочные реакции (6.4)].

Для получения информации о клинических исследование молнупиравиру и других препаратов для лечения COVID-19, см. www.clinicaitrials.gov.

Разрешение на экстренное применение

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выдало Разрешение на экстренное применение (EUA) для экстренного применение неодобренного препарата молнупиравир для лечения COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести у взрослых:

• с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, и
• какой имеют высокий риск прогрессирование к тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или летальный следствие. Дополнительную информацию можно найти на веб- сайте Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)¹, и
• для которых альтернативные варианты лечение COVID-19, одобренные или разрешенные FDA, недоступны или клинически нецелесообразны.

Ограничение одобренного применение

• Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет [см. Особенности применение (5.3)].
• Молнупиравир не одобрен для начала лечение пациентов, которые нуждаются госпитализации через COVID-19 ². Польза от лечение молнупиравиром не наблюдалось у субъектов, когда лечение было начато после госпитализации через COVID-19 [см. Способ применение и дозы (2.1)].
• Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд.
• Молнупиравир не одобрен для применения в качестве профилактики до или после контакта с больными для предупреждения COVID-19.

¹ https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medicalconditions.html. Медицинские работники имеют рассматривать соотношение польза / риск для каждого отдельного пациента.

² Если пациенту нужна госпитализация после начала лечения молнупиравиром, пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения по усмотрению врача.

Молнупиравир может назначаться отдельном пациенту только врачами, квалифицированными медицинскими сестрами и помощниками врача, которые имеют лицензию или разрешение согласно с законодательством штата назначать лекарственные средства терапевтического класса, в который принадлежит молнупиравир (т.е. противоинфекционные средства).

Молнупиравир не одобрен ни для одного применение, в том числе для лечения COVID-19.

Перед началом лечения молнупиравиром след внимательно рассмотреть известные и потенциальные риски и польза [см. Особенности применение (5.1, 5.3), Применение у особых групп пациентов (8.1, 8.3) и Доклиническая токсикология (13.1)].

Молнупиравир одобрен только на период действия декларации о том, что существуют обстоятельства, которые обосновывают регистрацию для экстренного применение молнупиравиру в соответствии с Разделом 564(b)(1) Закона, 21 USC § 360bbb-3(b)(1), если разрешение на экстренное применение не будет отозвано или отменено раньше.

Обоснование экстренного применение лекарственных средств во время пандемии COVID-19

Сейчас наблюдается вспышка коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной SARS-CoV-2, новым коронавирусом. Министр охраны здоровья и социальных служб США (HHS) заявил, что:

• 3 27 января 2020 года действует чрезвычайная ситуация в сфере охраны здоровье, связанное с COVID-19.
• Существуют обстоятельства, что обосновывают регистрацию для экстренного применение лекарственных средств и биологических препаратов во время пандемии COVID-19 (декларация от 27 марта 2020 г.).

EUA – это разрешение FDA на экстренное применение незарегистрированного средства или незарегистрированного использование зарегистрированного препарата (то есть лекарственных средств, биологических препаратов или прист роев) в Соединенных Штатах Америки при определенных обстоятельств, включая, среди другого, когда Министр HHS заявляет о существовании чрезвычайной ситуации в сфере охраны здоровье, которое влияет на национальную безопасность или здоровье и безопасность граждан Соединенных Штатов Америки, которые проживают за границей, и которая связана с биологическим агентом(ами) или заболеванием или состоянием, которое может быть связан с таким агентом(ами). Критерии для выдачи EUA включают:

• Биологический агент(ы) может вызвать серьезное или опасное для жизни заболевание или состояние;

На основании совокупности имеющихся научных данных (включая данные соответствующих и хорошо контролируемых клинических исследований, если такие есть), целесообразно считать, что

• препарат может быть эффективным в диагностике, лечении. или предотвращении серьезном или опасном для жизни заболеванию или состояния; и
• известная и потенциальная польза препарата - когда он используется для диагностики, профилактики или лечение такой болезни или состояния - превышает известные и потенциальные риски препарата, принимая во внимание значительную угрозу, созданную биологическим агентом(ами).

Нет соответствующей, одобренной и доступной альтернативы препарата для диагностики, предотвращения или лечение серьезного или опасного для жизни заболевание или состояния.

Информация о доступных альтернативы для применения, одобренные ЭРА

Препарат Веклури (ремдесивир) одобрен FDA для лечения COVID -19 у взрослых и детей. от 12 лет с массой тела не менее 40 кг) с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, которые не были госпитализированы и имеют COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести с высоким риском прогрессирование к тяжелой формы COVID - 19 включая госпитализацию или летальным следствием. Веклури применяют путем внутривенного инфузии с общей продолжительностью лечение 3 дня.

Хотя Веклури одобрен​ альтернативным препаратом для лечения COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести у взрослых с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, которые имеют высокий риск прогрессирование к тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или летальным следствием, FDA не считает Веклури оптимальной альтернативой молнупиравиру для этого дозволенного применение, поскольку его применение может быть нецелесообразным или непрактичным для определенных пациентов (в частности потому, что требует 3-дневного периода лечение).

Другие терапевтические средства сейчас одобрены для такого же применения, что и молнупиравир. Дополнительную информацию обо всех препараты, одобренные для лечения или профилактики COVID-19, можно найти по ссылке https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policyframework/emergency-use-authorization.

Способ применение и дозы Лагеврио

Дозировка для экстренного применение молнупиравиру у взрослых пациентов

Доза для взрослых пациентов составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг), которые принимаются перорально каждые 12 часов в течение 5 дней, с едой. или без еды [см. Клинически фармакология (12.3)]. След принимать молнупиравир как можно быстрее после установка диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов [см. Разрешение на экстренное применение (1) и Клинические исследование (14)].

Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжения изоляции согласно рекомендациям​ органов охраны здоровье важны для максимального клиренса вируса и минимизации трансмиссии SARS-CoV-2 [см. Информация для консультирования пациентов (17)].

Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд из- за того, что его безопасность и эффективность не установлены.

Если пациент пропустил дозу молнупиравира в течение 10 часов после обычного времени приема, пациент должен принять ее как можно быстрее и восстановить обычный график дозировка. Если пациент пропустил дозу более чем на 10 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и вместо этого имеет принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы наверстать пропущенную дозу.

Если пациенту нужна госпитализация после начала лечения молнупиравиром, пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения по усмотрению медицинского работника.

Корректировка дозы у отдельных групп пациентов

Не рекомендуется корректировка дозы в связи с почечной или печеночной недостаточностью или у пациентов пожилого возраста [см. Применение в особых групп пациентов (8.5, 8.6, 8.7)].

Лекарственная форма и дозировка

Капсулы по 200 мг. Непрозрачные капсулы размера 0, оранжевого цвета (Swedish Orange), Капсулы содержат корпоративный логотип и «82», нанесенные белыми чернилами.

Противопоказания

На основе ограниченных имеющихся данных относительно экстренного применение препарата молнупиравир, одобренного Согласно этому США, противопоказаний не обнаружено.

Особенности применение препарата

Клинические данные относительно молнупиравиру ограниченные. могут возникать серьезные и неожиданные побочные реакции, о которых ранее не сообщалось при применении молнупиравиру.

Эмбриофетальная токсичность

На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных, молнупиравир может нанести вреда плода при применении беременными лицами. Отсутствуют данные о применении молнупиравиру у беременных женщин для оценки риска возникновение серьезных врожденных изъянов, выкидыши или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности. При рассмотрении применение молнупиравиру у беременного лица, медицинский работник, который назначает лекарственный средство, должно сообщить об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности. Молнупиравир одобрен для назначения беременным только после того, как медицинский работник определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравиру во время беременности, медицинский работник, который назначает лекарственный средство, должно задокументировать, что беременную информировано об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности.

След сообщить лицам репродуктивного возраста о потенциальном риск для плода и посоветовать использовать эффективный метод контрацепции должным образом и постоянно, если это необходимо, во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы [см. Применение в особых групп пациентов (8.1, 8.3) и доклиническая токсикология (13.1)].

Перед началом лечения молнупиравиром след оценить, есть ли личность репродуктивного возраста беременной или нет, если есть клинические показания. Статус беременности необязательно подтверждать у пациентов, которые прошли постоянную стерилизацию, в настоящее время используют внутриматочные системы или противозачаточные имплантаты, или в которых беременность невозможна, всех других случаях след оценить,​ беременная пациентка, на основе первого дня последней менструации у лиц, которые имеют регулярный менструальный цикл, и используют надежный метод контрацепции должным образом и постоянно или имеют отрицательный тест на беременность. Тест на беременность рекомендуется, если у лица нерегулярные менструальные циклы, если она не уверена в первом дни последнего менструального цикла или не использует эффективную контрацепцию правильно и постоянно (см. Информация в рамке).

Гиперчувствительность, в том числе анафилаксия

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе анафилаксию, во время применения молнупиравиру. В случае возникновение признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии след немедленно прекратить прием молнупиравиру и начать подходящую фармакотерапию и/ или симптоматическую терапию.

Токсичность для костей и хрящей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет это может повлиять на рост костей и хрящей. Токсичность для костей и хрящей наблюдалась у крыс после многократного применение [см. Доклиническая токсичность (13.2)]. Безопасность и эффективность молнупиравира не установлены у детей [см. Применение в особых групп пациентов (8.4)].

Побочные реакции Лагеврио

Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях

Во время клинического исследования, проведенного для одобрения EUA молнупиравир, наблюдались следующие побочные реакции. Частота побочных реакций, которые наблюдались в этих клинических исследованиях, не может прямо сравниваться с частотой в клинических исследованиях другого препарата и может не отражать частоту, что наблюдается на практике. Дополнительные побочные явления, связанные с применением молнупиравиру, могут проявляться при более широком использовании.

В общем более 900 субъектов получали молнупиравир в дозе 800 мг дважды в сутки в клинических исследованиях. Оценка безопасности молнупиравиру в первую очередь базируется на анализе субъектов в День 29 исследования Фазы 3 у негоспитализированных субъектов из COVID-19 (MiOVe -OUT) [см. Клинические исследование (14)].

Безопасность применение молнупиравиру оценивали на основе анализа двойного слепого исследование Фазы 3 (MOVe -OUT), в котором 1411 негоспитализированных субъектов из COVID-19 были рандомизированы для лечения молнупиравиром (N=710) или плацебо (N=701) в течение 5 дней. Побочными явлениями определены те, о которых сообщалось, когда субъекты находились в исследовании или в течение 14 дней после завершение / прекращение исследование.

Прекращение применение исследуемого препарата через побочное явление наблюдали у 1% пациентов, которые получали молнупиравир, и у 3% пациентов, которые получали плацебо. Серьезные побочные реакции наблюдали у 7% субъектов, которые получали молнупиравир, и у 10% субъектов, которые получали плацебо; наиболее серьезные побочные реакции были связаны с COVID-19. Побочные реакции, что привели к летальному исходу, возникли у 2 (<1%) пациентов, которые получали молнупиравир и 12 (2%) пациентов, которые получали плацебо.

Самые распространенные побочные реакции в группе лечение молнупиравиром в исследовании MOVe -OUT представлены в таблице 1, все они были 1-й степени (легкие) или 2-й степени (умеренные) тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции, что возникают в больше чем 1% субъектов, которые получают молнупиравир в исследовании MOVe -OUT*

Молнупиравир N=710	Платебо N=701
Диарея	2%	2%
Тошнота	1%	1%
Головокружение	1%	1%
*Частота побочных реакций базируется на всех побочных явлениях, связанных с применением исследуемого препарата по мнению исследователя.

Отклонения в лабораторных показателях

Отдельные отклонения в лабораторных показателях 3 и 4 степеней в биохимических анализах (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин и липаза) и гематологических анализах (гемоглобин, тромбоциты и лейкоциты) наблюдались с частотой меньше или равной 2% и имели одинаковую частоту в группах исследование MOVe –OUT.

Опыт послерегистрационного применение

Во время послерегистрационного применение молнупиравира были обнаружены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакции поступали добровольно от популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно -следственный связь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы системы:

• гиперчувствительность, анафилаксия, ангионевротический отек [см. Особенности применение (5.2)].

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• эритема, сыпь, крапивница.

Обязательное отчет о серьезных побочные явления и лекарственные ошибки

Медицинский работник, который назначает лекарственные средства, и/ или уполномоченное лицо медицинского работника ответственные за обязательное отчет о всех серьезные побочные явления * и лекарственные ошибки, которые могут быть связаны с применением молнупиравиру, в течение 7 календарных дней после того, как медицинский работник узнал о явлении, используя Форму 3500 FDA (информацию о том, как получить доступ к этой формы, см. ниже). FDA требует, чтобы такие сообщения через Форму 3500 FDA, включали следующее:

• Демографические и основные характеристики пациентов (например, идентификатор пациента, возраст или дата рождения, пол, вес, этническая принадлежность и раса).
• Заявление «​ молнупиравир для COVID-19 в соответствии с Разрешением на экстренное применение (EUA)» под заголовком « Опишите явление, проблему или ошибочное применение препарата/ лекарственное ошибку ».
• Информация о серьезном побочное явление или лекарственное ошибку (например, признаки и симптомы, данные тестов / лабораторных анализов, осложнения, сроки начала приема препарата относительно возникновение явления, продолжительность явления, лечение, необходимое для смягчения явления, доказательства улучшение / исчезновение явления после прекращение применение или уменьшение дозы, доказательства повторной появления явления после повторного применения​​ результаты).
• Предыдущие заболевание пациента и использование сопутствующих препаратов.
• Информация о препарате (например, дозировка, способ применение, национальный код лекарственного средства (NDC) №).

Сообщение о побочных явления и лекарственные ошибки след присылать с помощью Формы 3500 к FDA MedWatch в один из следующих способов:

• Заполните и отправьте сообщения онлайн: www.fda.gov/medwatch/report.htm
• Заполните и отправьте Форму 3500 FDA, с уплаченным пересылкой (https://www.fda.goy/mediay76299/downloadj и верните:

– прислав почтой к MedWatch, 5600 Фишерз Лейн, Роквиль, MD 20852 ­9787, или

- отправив по факсу на номер 1-800-FDA-0178, или

• Позвоните по телефону 1-800-FDA-1088 для запроса формы

Кроме того, следует предоставить копию всех форм FDA MedWatch в:

«Мерк Шарп и Доум Корп.», дочерней компании «Мерк и Ко., Инк.», Кенилворт, Нью -Джерси США.

Факс: 215-616-5677.

Электронная почта: dpoc.usa@msd.com

Медицинский работник, который назначает лекарственные средства, и/ или уполномоченное лицо медицинского работника отвечают за предоставление обязательных ответов на запросы FDA относительно информации о побочных явления и лекарственные ошибки после применение молнупиравиру.

* Серьезные побочные явления определяются как:

• летальный следствие;
• побочное явление, что грозит жизни;
• стационарная госпитализация или продолжение текущей госпитализации;
• постоянная или значительно инвалидность или существенное нарушение способности выполнять нормальные жизненные функции;
• врожденная аномалия / врожденный дефект;
• другое важное медицинское явление, которое может нуждаться медицинского или хирургического вмешательство с целью предотвращения смерти, явления, что грозит жизни, госпитализации, инвалидности или врожденной аномалии.

Другие требования к отчетности

Медицинские заведения и поставщики медицинских услуг будут сообщать терапевтическую информацию и данные об использовании согласно руководству​ Министерства охраны здоровья и социальных служб США.

Взаимодействие лекарственных средств

На основании ограниченных доступных данных из экстренного применение молнупиравира, одобренного согласно этому EUA, не было обнаружено ни одной лекарственной взаимодействия. Клинические исследование лекарственных взаимодействий молнупиравиру с сопутствующими препаратами, включая другие препараты для лечения C0VID-19 легкого и среднего степеней тяжести, не проводились [см. Клинически фармакология (12.3)].

Применение в особых групп пациентов

Беременность

Программа наблюдение за беременностью

Существует программа наблюдение за беременностью, согласно которой​ осуществляется контроль за результатами беременности у лиц, которые применяли молнупиравир во время беременности. Медицинский работник, что назначает лекарственные средства, должны задокументировать, что беременная была проинформирована о программе наблюдение за беременностью компании «Мерк Шарп и Доум » по номеру 1-877-888-4231 или по pregnancyreporting.msd.com. Если беременное лицо соглашается участвовать в программе наблюдение за беременностью и разрешает медицинском работнику, что назначает лекарственные средства, раскрывать конкретную информацию о пациенте компании «Мерк Шарп и Доум », медицинский работник, что назначает лекарственные средства, должен предоставить имя пациента и контактную информацию компании «Мерк Шарп и Доум ». Беременные лица, которые принимали молнупиравир, также могут сообщить о нем влияние, обратившись к «Мерк Шарп и Доум Корп.», дочерней компании «Мерк и Ко., Инк.», Кенилворт, Нью- Джерси США по номеру 1-877-888-4231 или через pregnancyreporting.msd.com.

Резюме рисков

Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, молнупиравир может нанести вреда плода при введении беременным лицам. Отсутствуют данные о применении молнупиравиру у беременных женщин для оценки риска возникновение серьезных врожденных изъянов, выкидыши или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности (см. Информация в рамке и Особенности применение (5.1)]. В исследовании оценки воздействия на репродуктивную функцию у животных пероральное введение молнупиравиру беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриофетальной гибели и тератогенности при экспозиции NHC (N4-гидроксицитидин) в 8 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах для человека (РДЛ) и задержке роста плода при экспозиции NHC >3 раза, чем у человека при РДЛ. Пероральное введение молнупиравиру беременным кроликам в период органогенеза приводило к понижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз больше, чем у человека при РДЛ (см. данные). При рассмотрении вопрос о применении молнупиравиру для беременного лица, медицинский работник, который назначает лекарственные средства, должен сообщить об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности. Молнупиравир можно назначать беременным лицам только после того, как медицинский работник, который назначает лекарственные средства, определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравиру во время беременности, медицинский работник, который назначает лекарственный средство, должно задокументировать, что беременную информировано об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности (см. Информация в рамке). Существуют риски для матери и плода, связанные с отсутствием лечение COVID-19 во время беременности (см. Клинические рассуждения).

Предсказуемый фоновый риск возникновение серьезных врожденных пороков и выкидышей в указанной популяции не известен. Любая беременность имеет фоновый риск врожденных дефектов, выкидыша или других отрицательных результатов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск возникновение серьезных врожденных пороков и выкидышей пклинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические размышления

Риск для матери и/ или эмбриона /плода, связанный с заболеванием COVID-19 во время беременности ассоциируется с неблагоприятными последствиями для матери и плода, в том числе с преэклампсией, эклампсией, преждевременными родами, преждевременным разрывом плодовых оболочек, венозным тромбоэмболическим заболеванием и гибелью плода.

Данные

Данные по исследованиям на животных

В исследовании эмбриофетального развития (ЭФР) на крысах молнупиравир вводили перорально беременным крысам в дозе 0, 100, 250 или 500 мг/кг/сутки с 6 по 17 дня беременности (ДВ). Молнупиравир также вводили перорально беременным крысам в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 до 17 ДВ в предыдущем исследовании ЭФР. Эмбриофетальная токсичность включала постимплантационные потери, пороки развития глаза, почек, осевого скелета и ребер при дозе 1000 мг/кг/сут (в 8 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ) и понижение массы тела плода и задержку оссификация при дозе >500 мг/кг/сут (в 3 раза больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе NHC у человека при РДЛ. Токсичность для матери включала уменьшение потребление пищи и потерю массы тела, что привело к раннему умерщвление двух из шестнадцати животных при дозе 1000 мг/кг/сутки и уменьшение набора массы тела при дозе 500 мг/кг/сут.

В исследовании ЭФР на кроликах молнупиравир вводили перорально беременным кроликам в дозах 0, 125, 400 или 750 мг/кг/сут с 7 до 19 ДВ. Эмбриофетальная токсичность ограничивалась снижением массы тела плода при дозе 750 мг/кг/сутки (в 18 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе NHCу человека при РДЛ) Токсичность для матери включала понижение потребление еды и набора массы тела, а также отклонения от нормы в каловом образце при дозе 750 мг/кг/сут.

В исследовании пре- и постнатального развития молнупиравир вводили перорально самкам крыс в дозах до 500 мг/кг/сут (подобно экспозиции NHC у человека при РДЛ) с 6-го ДВ до 20-го дня лактации. Никаких реакций у потомства не наблюдалось.

Лактация

Резюме рисков

Отсутствуют данные о присутствии молнупиравиру или его метаболитов в грудном молоке человека. NHCбыло обнаружено в плазме потомства крыс, которые кормили молоком и которым вводили молнупиравир (см. Данные). Неизвестно,​ влияет молнупиравир на ребенка, который находится на грудном вскармливании, и влияет на уровень лактации.

Учитывая​​ возможность потенциальных побочных реакций у младенцев на молнупиравир​​ вскармливание не рекомендуется во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы. Кормящая женщина​ грудью может рассмотреть вопросы о прекращении грудного вскармливания, а также рассмотреть возможность сцеживание и утилизация грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру [см. Особенности применение (5.1, 5.3)].

Данные

При введении молнупиравиру крысам, что кормят молоком, в дозе >250 мг/кг/сут в исследовании пре- и постнатального развития, NHC был обнаружен в плазме потомства, что находилось на грудном вскармливании.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Согласно исследованиям на животных, молнупиравир может нанести вреда плода при введении беременным лицам.

Тестирование на беременность

Перед началом лечения молнупиравиром след оценить, есть ли личность репродуктивного возраста беременной или нет, если есть клинические показания [см. Особенности применение (5.1)].

Контрацепция

Женщины

След рекомендовать лицам репродуктивного возраста должным образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции, в соответствии с длительностью лечение и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру [см. Особенности применение (5.1)].

Мужчины

Хотя риск считается низким, доклинические исследование для полной оценки потенциального влияния молнупиравиру на потомство самцов, которые получали молнупиравир, еще не завершен. След рекомендовать лицам, которые ведут активное половое жизнь и имеют партнеров репродуктивного возраста, применять надежный метод контрацепции должным образом и постоянно во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравиру. Риск после 3 месяцев после приема последней дозы неизвестный. Исследования для изучения риска после 3 месяцев продолжаются.

Результаты применение молнупиравиру были неоднозначными (ни четко положительными​​ отрицательными) в одном анализе мутагенность in vivo ретикулоцитов и эритроцитов, которые используются для отображения предыдущего воздействия на гемопоэтические стволовые клетки в костном мозга. Молнупиравир не был мутагенным при оценке во втором анализе in vivo печени (соматических клеток) и костного мозга (соматических клеток и стволовых клеток) у трансгенных крыс, которым вводили молнупиравир в течение 28 дней. В отличие от соматических клеток, половые клетки (яйцеклетки и сперма) передают генетическую информацию от поколение в поколение. В запланированном исследовании зародышевых клеток мужских яичек в трансгенных крыс будет оцениваться потенциал молнупиравиру влиять на потомство самцов, которые получали препарат [см. Доклиническая токсикология (13.1)].

Применение у детей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет.

Токсичность для костей и хрящей наблюдалась в 3-месячном токсикологическом исследовании многократных доз на крысах. Безопасность и эффективность молнупиравира у детей не установлена [см. Особенности применение (5.3) и доклиническая токсикология (13.2)].

Применение у пациентов пожилого возраста

В исследовании MOVe -OUT не наблюдали разницы в безопасности и переносимости между пациентами в возрасте >65 лет и младше пациентами, которые получали молнупиравир. Корректировка дозы не рекомендуется на основании возраста. Фармакокинетика (ФК) NHC была подобной у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста [см. Клинически фармакология (12.3)].

Нарушения функции почек

Не рекомендуется корректировка дозы у пациентов с любым степенью нарушение функции почек. Почечный Клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Нарушения функции почек легкого или умеренного степеней тяжести не имеют существенного воздействия на ФК NHC. Хотя ФК NHC не оценивали у пациентов с рЖКФ менее 30 мл/ мин /1,73 м2 или на диализе, нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) не будут оказывать значительного влияния на экспозицию NHC [см. Клинически фармакология (12.3)].

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушением функции печени корректировка дозы не рекомендуется. Доклинические данные указывают на то, что не ожидается, что печеночная элиминация будет основным путем выведения NHC, поэтому маловероятно, что печеночная недостаточность будет влиять на экспозицию NHC [см. Клинически фармакология (12.3)].

Передозировка

Нет опыта передозировка молнупиравиру у человека. Лечение передозировка молнупиравиру должно включать общие поддерживающие меры, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективному вывод NHC.

Описание

Молнупиравир является аналогом нуклеозида, который подавляет репликацию SARS-CoV-2 путем вирусного мутагенеза и является 5'-изобутттратным эфиром рибонуклеозидного аналога N4- гидроксицитидина (NHC).

Химически название молнупиравира - {(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[(42)-4-(гидроксиимино)-2-оксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил ]оксолан -2-ил}метил2-метилпропаноат. Его эмпирическая формула C13H19N3O7 и его молекулярная масса составляет 329,31 г/моль.

Молнупиравир представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в воде.

Каждая капсула молнупиравира для перорального применения содержит 200 мг молнупиравира и следующие вспомогательные вещества: кроскармелоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза и вода очищена. Оболочка капсулы содержит гипромелоза, железа оксид красный и диоксид титана. Печать на капсуле нанесена белыми чернилами​​ содержат бутиловый спирт, обезвоженный спирт, изопропиловый спирт, калия гидроксид, пропиленгликоль, воду очищенную, шеллак, крепкий раствор аммиака и диоксида титана.

Клинически фармакология

Механизм действия

Молнупиравир является пролекарством с противовирусной активностью против SARS-CoV-2. Он метаболизируется к аналогу цитидинового нуклеозида, NHC, который распределяется в клетках, где NHC фосфорилируется до образования фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP) Включение NHC-TP (как NHC- монофосфат [NHC-МР]) в РНК SARS-CoV-2 вирусной РНК- полимеразой (nspl2) приводит к накоплению ошибок в вирусном геномы, что приводит к ингибированию репликации. Механизм действия (известный как катастрофа ошибок вируса или летальный мутагенез вируса) подтверждается данным биохимических анализов и клеточных культур, исследованиями инфекции SARS-CoV-2 на животных моделях и анализом последовательностей генома SARS-CoV-2 у людей, которые получали молнупиравир.

Фармакодинамика

Связь между NHC и внутриклеточным NHC-TP с противовирусной эффективностью не оценивали клинически.

Фармакокинетика

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата NHC, который гидролизуется во время или после всасывание. NHC, первичный циркулирующий аналит, поглощается клетками и анаболизируется NHC-TP. NHC выводится путем метаболизма к уридину и/ или цитидину теми же путями, что задействованы в эндогенном метаболизме пиримидина. Фармакокинетика NHC приведена в таблице 2.

Таблица 2. Фармакокинетика NHC после многократного перорального применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

Среднее геометрическое NHC (%КВ)
Фармакокинетика у пациентов
AUC0-12ч (нг *ч/ мл)*	8260 (41,0)
Сох (нг / мл)*	2330 (36,9)
С12год (нг / мл)*	31,1 (124)
Фармакокинетика у здоровых субъектов
AUC0-12ч (нг *ч/мл)	8330 (17,9)
Стах (нг /мл)	2970 (16,8)
С12год (нг /мл)	16,7 (42,8)
AUC коэффициент накопление	1,09(11,8)
Абсорбция
Тmax (год)†	1,50 [1,00-2,021
Влияние приема пищи	Уменьшение Смах на 35%, не влияет на AUC
Распределение
Связывание с белками плазмы (in vitro)	0%
Воображаемый объем распределения (L)*	142
Вывод
Эффективный t1/2 (ч)	с,с
Воображаемый клиренс (л/ ч)*	76,9
Часть дозы, что выводится с мочой за часовой интервал 0-12 час	3% (81,6%)
Значения были получены из исследования Фазы И на здоровых субъектах, если не указано другое. *3 назначения были получены из популяционного ФК- анализа. † Медиана [ min - max ].

Особые группы пациентов

Результаты ФК анализа популяций показали, что возраст, этническая, раса, раса принадлежность или тяжесть заболевания не влияют существенно на ФК NHC.

Дети

Молнупиравир не исследовался у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный Клиренс не является значимым путем выведения NHC. В популяционном ФК- анализе почечная недостаточность легкого или умеренного степени тяжести не имела существенного воздействия на ФК NHC. ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с рШКФ менее 30 мл/ мин /1,73 м2 или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени. Доклинические данные указывают на то, что печеночная элиминация не будет значимым путём элиминации NHC; поэтому маловероятно, что нарушение функции печени будет влиять на экспозицию NHC.

Исследование взаимодействия лекарственных средств

В результате исследований in vitro было обнаружено, что молнупиравир и NHC не являются субстратами ферментов CYP или транспортерами P- gp и BCRP у человека. Результаты исследований in vitro также показали, что молнупиравир и NHC не являются ингибиторами CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, или ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТИ, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1, МАТЕ2К, MRP2, MDR1 и BCRP, или индукторами CYP1A2, 2В6 и ЗА4. Взаимодействие молнупиравиру с сопутствующими препаратами, включая другие методы лечение COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести, не оценивали.

Микробиология

Противовирусная активность

NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравир, был активным в анализах на культуре клеток против SARS-CoV-2 с 50% эффективными концентрациями (значение ЕС50) от 0,67 до 2,66 мкМ в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкМ в клетках Vero Е6. NHC имел аналогичную активность против вариантов SARS-CoV-2 Alpha (В.1.1.7), Beta (В.1.351), Gamma (Р.1) и Delta (В. 1.617.2) из значением ЕС50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкМ соответственно. NHC демонстрировал неантагонистическую противовирусную активность ремдесивир против SARS-CoV-2 в культуре клеток.

Резистентность

не было обнаружено никаких аминокислотных замен в SARS-CoV-2, связанных с резистентностью к NHC, в клинических исследованиях Фазы 2, в которых оценивался молнупиравир для лечения COVID-19. Исследование оценки селективности резистентности к NHC в SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершено. Исследование селективности резистентности были проведены с другими коронавирусами (MHV и MERS- CoV) и показали низкую вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение чувствительности и отсутствие аминокислотных замен, связанных с резистентностью к NHC. NHC хранил активность в культуре клеток против вируса с заменами полимеразы (nsp 12) (например F480L, V557L Ta E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру​​ указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

В клинических исследованиях закодированы аминокислотные изменения (замены, делеции или вставки) были более вероятными в вирусных последовательностях у субъектов, которые получали молнупиравир по сравнению с плацебо. В небольшой количества субъектов изменения аминокислот в спаечном белка происходили в положениях, таргетных для моноклональных. антител и вакцин. Клиническое и общественное значение для здоровья этих изменений неизвестные.

Активность против SARS-CoV-2 на животных моделях

Противовирусную активность молнупиров.иру было продемонстрировано на моделях инфекции SARS-CoV-2 у мышей, хомяков и хорьков, когда дозу вводили до или в течение 1-2 дней после вирусной провокации. У хорьков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир значительно снижал вирусные титры SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях и полностью тормозил передачу вируса к контактным животным без лечения. В сирийских хомяков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир уменьшал уровень РНК вируса и инфекционные титры вируса в лёгких животных. Результаты гистопатологического анализа легочной ткани, собранной после инфекции, указали на значительно снижен уровень вирусного антигена SARS-CoV-2 и меньшую количество впечатлений легких у животных, которые получали молнупиравир, по сравнению с контрольной группой.

Цитотоксичность in vitro

NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравир, имел разную цитотоксичность относительно разных типов клеток млекопитающих со значениями СС50 в диапазоне от 7,5 мкМ (лимфоидная клеточная линия человека СЭМ) до 100 мкМ в анализах 3-дневной экспозиции. Молнупиравир подавлял, пролиферацию клеток-предшественников костного мозга человека со значениями СС50 24,9 мкМ и 7,7 мкМ для пролиферации эритроидных и миелоидных клеток-предшественников, соответственно, в анализах 14-дневного формирования колоний.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Исследование канцерогенность молнупиравиру на мышах продолжается.

Мутагенез

Молнупиравир и NHC были положительными в анализе обратных мутаций у бактерий in vitro (анализ Эймса) с и без метаболической активации. Молнупиравир исследовали у двоих in vivo моделях мутагенности у грызунов. Анализ мутагенность in vivo Pig -a дал неоднозначные результаты. Молнупиравир был отрицательным в анализе мутагенность in vivo на трансгенных грызунах Big Blue® (СИИ Locus). Молнутравир был отрицательным относительно индукции хромосомного повреждения микроядер in vitro (с и без метаболической активации) и в анализах микроядер in vivo у крыс. Чтобы оценить влияние на половые клетки, планируется анализ мутагенность половых клеток в трансгенных грызунов.

На основании совокупности имеющихся данных относительно генотоксичности и длительности лечение (5 дней), молнупиравир имеет низкий риск генотоксичности.

Нарушения фертильности

Не снострилось ни одного влияния на фертильность, производительность спаривание или ранний эмбриональный развитие, когда молнупиравир вводили самкам или самцам крыс при экспозициях NHC примерно в 2 и 6 раз больше, соответственно, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ

Токсикология и/ или фармакология у животных

Изменения в результате токсичности для костей и хрящей​​ приводят к нарушению трансформации ростового хряща в новые кости, наблюдались в бедренной и берцовой костях крыс в 3-месячном исследовании токсичности при применении дозы >500 мг/кг/сутки (в 5 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). не наблюдалось токсичности для костей или хрящей в 1-месячном исследовании токсичности на крысах при применении дозы до 500 мг/кг/сутки (в 4 и 8 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ у женщин и мужчин соответственно), у собак, которые получали дозу до 50 мг/кг/сут в течение 14 дней (подобно экспозиции NHC у человека при РДЛ) или в 1-месячном исследовании. токсичности на мышах при применении дозы до 2000 мг/кг/сутки (в 19 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ).

Ростовой хрящ отсутствует в зрелых скелетах. исследований относительно воздействия. кости и хрящи не касаются взрослых людей, но могут быть актуальны для детей [см. Особенности применение (5.3) и Применение в особых групп пациентов (8.4)].

Наблюдалась оборотная дозозависимая токсичность для костного мозга, которая влияет на все линии гемопоэтических клеток, у собак при применении дозы >17 мг/кг/сутки (меньше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Незначительное снижение количества клеток периферической крови и тромбоцитов наблюдали через 7 дней лечение молнупиравиром, что прогрессировало к более серьезных гематологических изменений после 14 дней лечение. Не наблюдали нет токсичности для костного мозга​​ гематологической токсичности в 1-месячном исследовании токсичности на мышах для доз до 2000 мг/кг/сутки (в 19 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ) и в 3-месячном исследовании токсичности на крысах для доз до 1000 мг/кг/сутки (в 9 и 15 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ у женщин и мужчин, соответственно).

Клинические исследование

Клинические данные, что подтверждают это EUA, базируются на данных 1433 рандомизированных субъектов в исследовании Фазы 3 MOVe -OUT (NCT04575597). MOVe -OUT является рандомизированным, плацебо- контролируемым, двойным слепым клиническим исследованием по изучению молнупиравиру для лечения негоспитализированных пациентов с COVID-19 легкого и среднего степеней тяжести, которые имеют риск прогрессирование к тяжелой формы COVID-19 и/ или госпитализации. Приемлемые субъекты были возрастом от 18 лет и имели один или несколько предварительно определенных факторов риска прогрессирование заболевание: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, ожирение (ИМТ >30), хроническое заболевание почек, серьезные заболевание сердца, хроническая обструктивная болезнь легких или рак в активной форме. Исследование включало субъектов с симптомами, которые не были вакцинированы против SARS-CoV-2 и которые имели лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 и появление симптомов в течение 5 дней после рандомизации. Субъекты были рандомизированы 1:1 для получения 800 мг молнупиравира. или плацебо перорально дважды в день в течение 5 дней.

При включении в исследование средний возраст всех рандомизированных субъектов составил 43 года (в диапазоне: от 18 до 90); 17% субъектов были старше 60 лет и 3% были возрастом от 75 лет; 49% субъектов были мужчинами; 57% были светлокожими, 5% темнокожими. или афроамериканцами, 3% азиатами, 50% испанцами или латиноамериканцами. Большинство субъектов было включено из центров Латинской Америки (46%) и Европы (33%); 12% были включены в Африке, 6% были включены в Северной Америке и 3% были включены в Азию. Сорок восемь процентов субъектов получали молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19 Наиболее распространенными факторами риска были ожирение (74%), возраст старше 60 лет (17%) и сахарный диабет (16%). Среди 792 исследуемых (55% от общей рандомизированной популяции) с доступными исходными результатами идентификации варианта /клады SARS-CoV-2, 58% были инфицированы Delta (линии В. 1.617.2 и AY), 20% были инфицированы Mu (В. 1.621), 11% были инфицированы Gamma (Р.1), а остальные были инфицированы другими вариантами /кладами. В общем, выходные демографические характеристики и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами лечение.

В таблице 3 приведены результаты первичной конечной точки (процент субъектов, которые были госпитализированы или умерли до 29 дня по какой-либо причине). Результаты эффективности базируются на результатах невакцинированных взрослых возрастом от 18 лет​​ имели один или несколько заранее определенных факторов риска прогрессирование заболевание: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, ожирение (ИМТ ≥30), хронические заболевание почек, серьезные хронические заболевание сердца, хроническая обструктивная болезнь легких или рак в активной стадии.

На Рисунке 1 представлены результаты по определенным подгруппами. Или анализы подгрупп считаются исследовательскими. Данные недоступны для некоторых подгрупп субъектов, которые имеют высокий уровень риска прогрессирование к тяжелой формы COVID-19, как определено Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)

Таблица 3. Результаты эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19*

Молнупиравир (N=709) n(%)	Платебо (N=699) n(%)	Корректируемая разница рисков % (95% ДИ)
Госпитализация по какой-либо причине >24 часа для неотложной помощи или летальный следствие ко Дню 29
48 (6,8%)	68 (9,7%)	-3,0% (-5,9%, -0,1%)
Смертность по какой-либо причине ко Дню 29
1 (0,1%)	9 (1,3%)

* Определение первичной эффективности базировалось на плановом промежуточном анализе с участием 762 субъектов. В результате промежуточного анализа было выявлено, что 7,3% пациентов, которые получали молнупиравир, были госпитализированы или умерли ко Дню 29 (28/385) по сравнению с 14,1% пациентов, которые получали плацебо (53/377). Корректируемая разница рисков составила -6,8% с 95% ДИ (-11,3%, - 2,4%) и 2-сторонним р- значением = 0,0024.

Корректируемое снижение относительного риска при применении молнупиравиру по сравнению с плацебо для всех рандомизированных субъектов составило 30% (95% ДИ: 1%, 51%).

Анализы корректируются коэффициентом стратификации времени появления симптомов COVID-19 (3 [4-5] дней).

Рисунок 1. Результаты эффективности в подгруппе негоспитализированных взрослых с COVID - 19. рандомизированные субъекты

№ явлений / субъектов		Разница рисков
Время от начала симптомов до рандомизации	Разница (%)	Молнупиравир	Платебо	% (95% ДИ)
25/339	28/335	-1.0 (-5.2, 3.2)
>3 дня	23/370	40/364	-4.8 (-9.0, -0.7)
Возраст
36/591	52/572	-3.0 (-6/1, 0.0)
>60 лет	12/118	16/127	-2.4 (-10.6, 5.8)
Пол
Мужской	32/330	41/355	-1.9 (-6.5, 2.8)
Женская	16/379	27/344	-3 6 (-7.4, -0.2)
Ожирение (ИМТ>30)
Да	29/535	46/507	-3 7 (-6.9, -0.5)
Нет	19/174	22/192	-0.5 (-7.1, 6.2)
Сахарный диабет
Да	17/107	17/117	1 4 (-8.2, 11.1)
Нет	31/602	5.1/'582	-3.6 (-6.6, -0.7)
Выходная степень тяжести COVID
Легко	19/395	27/376	-2,4 (-5.9, 1.0)
Средняя	29/311	40/321	-3.1 (-8.1, 1.8)
Самые распространенные выходные клады
20J (Gamma)	0/37	9/47	-19 1 (-32.6, -8,9)
21А, 211, 21J (Delta)	18/237	22/221	-2.4 (-7.8, 2.9)
21Н (Mu)	6/75	13/82	-7.9 (-18.5, 2.6)
Другие	5/47	7/38	-7.8 (-24.4, 7.4)
Исходный статус антител
Положительный	5/136	2/146	23 (-1.7, 7.1)
Отрицательный	39/541	64/520	-5 1 (-8.8, -1.6)
-30 -20 Молнупиравир →	-10 0 Преимущество →	10 Платебо

Соответствующий доверительный интервал основанный на методе Миттинена и Нурминена.

Модифицировано популяция всех пациентов, рандомизированных для получения лечение, является популяцией анализа эффективности.

Выходные образцы сыворотки оценивали с помощью анти-N анализа Roche Elecsys для проверки наличии антител (IgM, IgG и IgA) к белку нуклеокапсид SARS-CoV-2.

Выводы относительно результатов анализов этих подгрупп считаются исследовательскими.

Форма выпуска / хранения и поведения

Форма выпуска

Молнупиравир, капсулы выпускается в следующей форме:

Содержимое	Описание	Форма выпуска	NDC
Молнупиравир 200 мг	Непрозрачные капсулы оранжевый цвета (Swedish Orange) с корпоративным логотипом и «82», нанесенными белыми чернилами.	По 40 капсул в бутылке	NDC-0006-5055-06 NDC-0006-5055-07

Хранение и поведение

Хранить капсулы молнупиравиру при температуре от 20°С до 25°С (от 68°F до 77°F); отклонение допускаются при температурах от 15°С до 30°С (от 59°F до 86°F) (см. Контролируемое комнатная температура по USP).

Информация для консультирования пациентов

Как медицинский работник, который назначает лекарственные средства, вы должны сообщить пациенту и/ или лицу, осуществляющему уход за ним, информацию, отвечает «ИНФОРМАЦИОННОМУ ЛИСТИКУ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ И ЛИЦ, СОВЕРШАЮЩИХ УХОД ЗА НИМИ» и задокументировать, что информацию было предоставлено. Копию этого Информационного листка необходимо предоставить пациенту и/ или лицу, осуществляющему уход за ним, к применению молнупиравиру (см. Информация в рамке).

Реакции гиперчувствительности

След проинформировать пациентов, что сообщалось о реакциях гиперчувствительности даже после приема 1 дозы молнупиравиру и что они должны прекратить прием препарата и сообщить своего медицинского работника при первых признакам сыпи на коже, крапивнице, или других кожных реакций, ускоренного сердцебиение, трудностей во время глотания или дыхание, любого отека, который свидетельствует об ангионевротическом отеке (например, отек губ, языке, лице, ощущении сжатие в горле, охриплость), или других симптомов аллергической реакции (см. особенности применение (5.2)).

Риск токсичности для плода

След сообщить пациентам, что молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности, поскольку это может нанести вреда плода. След посоветовать лицам репродуктивного возраста сообщить своему врачу об известном или подозреваемую беременность (см. Информация в рамке. применение (5.1) и Применение в особых групп пациентов (8.1)).

След посоветовать лицам репродуктивного возраста должным образом и постоянно использовать эффективные методы контрацепции во время приема молнупиравира и в течение 4 дней после приема последней дозы.

Хотя риск считается низким, доклинические исследование для полной оценки потенциала молнупиравиру влиять на потомство самцов​ получали препарат, не были завершены. След рекомендовать лицам, которые ведут активное половое жизнь и имеют партнеров репродуктивного возраста правильно и постоянно использовать надежный метод контрацепции во время приема молнупиравиру и течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравиру. Риск через 3 месяца после приема последней дозы молнупиравиру неизвестный. Исследование с целью изучения риска после трех месяцев после прием препарата продолжается [см. Применение в особых групп пациентов (8.3)].

Риск токсичности для костей и хрящей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет он может влиять на рост костей и формирование хрящей [см. Особенности применение (5.3) и Применение в особых групп пациентов (8.4)].

Программа наблюдение за беременностью

Существует программа наблюдение за беременностью, согласно которой​ осуществляется контроль за результатами беременности у лиц, которые принимали молнупиравир во время беременности. След поощрять участие и информировать пациентов, как они могут принять участие в программе наблюдение за беременностью. След рекомендовать пациентам, которые принимали молнупиравир во время беременности, сообщить о беременности компании «Мерк Шарп и Доум Корп.», дочерней компании «Мерк и Ко., Инк.», Кенилворт, Нью- Джерси США по номеру 1-877-888-4231 или через pregnancyreporting.msd.com. [см. Применение в особых групп пациентов (8.1)].

Лактация

Грудное вскармливание не рекомендуется во время приема молнупиравира и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру. След посоветовать лицам, что кормят грудью, рассмотреть вопросы о прекращении грудного вскармливания, а также рассмотреть возможность сцеживание и утилизация грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру [см. Применение в особых групп пациентов (8-2)].

Указания относительно применение

След рекомендовать пациентам принимать молнупиравир с едой или без еды. След рекомендовать пациентам глотать капсулы молнупиравиру целыми, не открывая, не разламывая и не измельчая капсулы. След рекомендовать пациентам, если они пропустили дозу молнупиравира в течение 10 часов после обычного приема, они должны принять ее как можно быстрее и восстановить обычный график дозировка. Если пациент пропустил прием дозы больше чем на 10 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а вместо этого принять следующую дозу в установленное время. След посоветовать пациенту не удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу [см. Способ применение и дозы (2.2)].

Сообщите пациента о том, что важно завершить полный 5-дневный курс лечения и продолжить изоляцию в соответствии с рекомендациями органов охраны здоровье для максимального клиренса вируса и минимизации трансмиссии SARS-CoV-2 [ дует. Способ применение и дозы (2.2)].