Ламиктал 50 мг таблетки №30 GlaxoSmithKline Export (Великобритания)

Ламиктал (lamictal) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ламотриджин;

• 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмальгликолят (тип А), железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: бледно-желтовато-коричневого цвета многогранная суперэллиптическая таблетка с гладкой поверхностью, с маркировкой GSEC7 с одной стороны и 25 – с другой (для 25 мг таблетки), с маркировкой GSEE1 с одной стороны и 50 – с другой (для 50 мг с таблеткой) другой (для 100 мг таблетки).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код ATX N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является зависимым и потенциальным блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он ингибирует стойкую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

Однако остаются неустановленными механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциальнозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие разницы у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоина, и 10 мг диазепама существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и седативный эффект.

В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 и 300 мг не отличались от плацебо.

Воздействие ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 – многоцентровое, двойно слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литиеконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании – проводили с участием пациентов с биомолярным препаратом. депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1, 1, 1/2). Первоначальной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному дизайну SCAB2003, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Дополнительный анализ времени первого депрессивного эпизода и времени первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистической разницы во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода не обнаружено.

Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения не изучена должным образом.

Дети

Дети от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей от 2 до 12 лет. Низкую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартная схема дозирования во время фазы титрования была соответствующим образом откорректирована (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не повышенной из-за достижений концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл – прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторые пациенты нуждались в снижении дозы до 90%. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на 40%) рандомизировали в две группы: плацебо или последующий прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было отмечено у 84% пациентов из группы плацебо (16 из 19) и у 54% пациентов из группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3%, 95% ДИ – 2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

В общей сложности до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сут. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥50%), которое у детей до 2 лет отмечали статистически чаще (26%), чем у старших (14%).

Синдром Леннокса – Гасто

Данные по монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10-12 лет) и подростков (13-17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролированном, двойно слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10 биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первоначальный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5% (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55% дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен.

Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Лишь в незначительной степени в зависимости от дозы ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Вывод

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Полувыведения зависят от дозы. Теоретическое время полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов).

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, применяемых одновременно. Среднее время полувыведения может сократиться приблизительно на 14 ч при совместном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться приблизительно на 70 ч при одновременном приеме только вальпроата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Линейность

До высокой исследуемой дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина показывала линейную зависимость.

Отдельные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный в зависимости от массы тела, выше у детей, чем у взрослых, и самый высокий у детей младше 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей в целом короче, чем у взрослых. При одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, пеирод полувыведения составляет в среднем примерно 7 часов и увеличивается до 45-50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Дети от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз в расчете на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таким у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Среднее время полувыведения у детей до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составляло 23 часа, при одновременном приеме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47%). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, не показали клинически значимых отличий по клиренсу ламотриджина между пожилыми и молодыми пациентами. После однократных доз теоретический клиренс уменьшался на 12%: с 35 мл/мин/кг у пациентов 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов 70 лет. После 48 недель лечение снижения составило 10%: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых. Фармакокинетику ламотриджина также изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым применяли однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах средних показателей клиренса (0,31-0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых пациентов не пожилого возраста после применения одноразовых доз от 30 до 450.

Пациенты с нарушением функций почек

12 добровольцев с ХПН и 6 пациентов на гемодиализе получили разовую дозу 100 мг ламотриджина. Средний клиренс составил 0,42 мл/мин/кг (при ХП), 0,33 мл/мин/кг (в период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (при ХП), 57,4 часа (в период между сеансами гемодиализа) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20% (от 5,6 до 35,1) имеющегося в организме ламотриджина выводились в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Начальные дозы ламотриджина для этой группы пациентов необходимо определять с учетом лекарственных средств, которые пациент применяет одновременно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функций печени

Исследование фармакокинетики однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с разной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. У пациентов с печеночной недостаточностью степени А, В и С (по классификации Чайлда – Пью) средний теоретический клиренс ламотриджина составлял соответственно 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг по сравнению с 0,3 Начальная, титрованная и поддерживающая дозы для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени необходимо снизить.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и конца, а также сильную потенциальную зависимость, соответствующую действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозировках ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Впрочем, у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические свойства.

Показания

Эпилепсия.
Взрослые и дети от 13 лет.

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламиктал назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети от 2 до 12 лет.

Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство.

Взрослые (возраст от 18 лет).

Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламиктал не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания Ламиктала

Ламиктал противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов.

Было установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию препараты могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Те препараты, которые, как доказано, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в этой таблице перечислены препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что совместное применение таких препаратов повлечет за собой какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, чье состояние болезни особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Воздействие лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Подробную информацию о дозировке см. в разделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и в результате ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы не было изучено.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм окскарбазепин. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. «Способ применения и дозы»).

В исследовании на здоровых добровольцах было обнаружено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином или без него, было обнаружено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролированных клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в день). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не оказывает влияния на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебоконтролированных клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами.

В объединенном анализе данных из трех плацебоконтролируемых клинических исследований, исследовавших дополнительный одновременный прием перемпанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наивысшая исследованная доза перемпанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата безводного лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменилась.

В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказали статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. А ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не обнаружено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и применялись еще в течение 7 дней. Наблюдалось уменьшение Cmax и AUC ламотриджина примерно на 10%.

Эксперименты in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся, главным образом, посредством CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Воздействие гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применявших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь привело к уменьшению площади под кривой «концентрация» и 39% соответственно. Во время недельного перерыва в применении контрацептива (так называемой недели без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При совместном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь повлекло за собой уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmax левоноргестреля в среднем на 19% и 12% соответственно. Сывороточные уровни фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола, зафиксированные в данном исследовании, указывали на ослабленное угнетение гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя уровень прогестерона в сыворотке крови указывал на отсутствие каких-либо гормональных признаков овуляции. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозирования для женщин, контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в дозе более 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов тоже не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев рифампицин ускорял клиренс и сокращал время полувыведения ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. способ применения и дозы).

По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при однократной дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола 1 г четырежды в сутки снижало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Исследования in vitro продемонстрировали, что только ламотриджин, но не его N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют о том, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с ИС50 показателем 53,8 µМ. Совместное применение ламотриджина с лекарственными средствами, являющимися субстратами ОКТ 2 и выводимыми почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может приводить к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, параллельно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Особенности применения препарата

Специальные оговорки
Кожные высыпания

В первые 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, нуждавшихся в госпитализации и прекращении лечения Ламикталом. К ним относились случаи возникновения высыпаний, потенциально угрожавших жизни, в частности синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, принимавших участие в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке Ламиктала, частота тяжелых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. составляла 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития такой побочной реакции у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. «Способ применения и дозы»), а также сопутствующим применением вальпроата (см. «Способ применения»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в три раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламиктала, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Пациентам, у которых возник синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью DRESS: также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонение показателей крови от нормы, нарушение функции печени и почек и асептический менингит (см. «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием Ламиктала.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возобновляться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при его предварительном назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением Ламиктала (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозрение на фоточувствительность, связанную с Ламикталом, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения Ламикталом считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимающих ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и аномалии печеночной функции и свертывания. Симптомы возникают обычно в течение 4 нед после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентам необходимо предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения во время лечения ламотриджином.

Следует немедленно обследовать пациентов у которых наблюдаются следующие симптомы и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Терапию ламотриджином следует прекратить, если альтернативная этиология возникновения вышеупомянутых симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении больных с разными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролированных клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения риска при применении ламотриджина.

Поэтому больных нужно тщательно контролировать наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и ухаживающие за ними должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламиктал. За пациентами, леченными Ламикталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больше риска появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в два раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев следует увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в два раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может увеличиваться вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под наблюдением врача.

У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозамещающими препаратами не исследовали, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование медикаментозного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламиктал является слабым ингибитором дигидрофалоредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламиктала не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламиктал не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругада – тип ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости.

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ Бругада наблюдались у пациентов, применявших ламотриджин.

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызвать проаритмию у пациентов с болезнями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса ИС, что обуславливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усугублять такие риски. На основе глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно учесть целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам клинически обосновано, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Одна таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат может считаться не содержащим натрия.

Развитие у детей

Данных о воздействии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема Ламиктала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу Ламиктала следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические припадки, включая эпилептический статус, могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламикталом.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных побуждений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Общий риск, связанный с приемом противоэпилептических препаратов

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противоэпилептическую терапию следует просмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Беременность

Большое количество данных по беременным женщинам, получавшим монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины губы и неба.

Если терапия Ламикталом считается необходимой в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает легкое ингибиторное влияние на дигидрофолат редуктазу и поэтому теоретически может приводить к повышенному риску нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Есть сообщения о понижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с возможным риском утраты контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения нежелательных дозозависимых явлений. Поэтому концентрацию ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать появление дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью

Сообщается, что ламотриджин в различных концентрациях проникает в грудное молоко, в результате чего общая концентрация ламотриджина у младенца может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований на добровольцах было обнаружено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом и субъективный седативный эффект, не отличаются от такового в плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом об особенностях управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы Ламиктал

Ламиктал, таблетки, следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема Ламиктала для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили прием Ламиктала, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы ламотиридина (см. раздел). Чем больше промежуток времени после приема предварительной дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приема ламотриджина превышает пять периодов полувыведения (см. раздел Фармакокинетика), следует повысить дозу Ламиктала до поддерживающей по существующей схеме.

Не рекомендуется возобновление приема Ламиктала для пациентов, прекративших прием из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно преобладает.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (таблица 3), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп ее дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления в схему лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказать на фармакокинетику ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Таблица 3

Рекомендованные схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет.

Таблица 4

Дети от 2 до 12 лет: рекомендованная схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки) **

**Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендуемого диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию Ламикталом.

Дети до 2 лет.

Данные по эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные по применению ламотриджина детям до 1 месяца отсутствуют. Поэтому, Ламиктал не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии Ламикталом, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Взрослые (возраст от 18 лет): рекомендованная схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 6

Взрослые (возраст от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенными ниже схемами.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 7

Взрослые (возраст от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует. Однако на основе данных по взаимодействию лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламиктала без постепенного уменьшения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламиктал не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Общие рекомендации по дозировке Ламиктала для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается как терапия первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающими индукторов его глюкуронизации.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не потребуется.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приема таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50% (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25% от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не собирают в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в существующую терапию атазанавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, в случае дополнительного назначения атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира – ее уменьшение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в существующую терапию лопинавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2-х недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

При применении Ламиктала пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.
Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы следует уменьшить приблизительно на 50% пациентам с умеренным (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% пациентам с тяжелой (степень С по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Растущую и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Действие ламотриджина как монотерапии для лечения детей младше 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей младше 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочкового провода) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS до более 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

При передозировке пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение назначается по клиническим показаниям, учитывая потенциальные риски воздействия на желудочковую проводимость. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции Ламиктала

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, которые основываются на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице 8. Биполярные расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта.

Нежелательные реакции распределены по частоте следующим образом:

очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 8

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось о сыпи как части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь разные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и при отсутствии других причин отменить прием Ламиктала.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны частные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6% пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены Ламиктала (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина поправляются, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

- высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы

увеличение дозы при терапии ламотриджином (см. «Способ применения и дозы»);

- параллельным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Также обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 25 мг: по 15 таблеток в блистере из поливинилхлорида/алюминиевой фольги с защитой от детей. По 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 50 мг или 100 мг: по 15 таблеток в блистере из поливинилхлорида/алюминиевой фольги/бумаги с системой защиты от детей. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.