Инструкция к препарату Бонефос 800 мг таблетки №60

Бонефос (Bonefos) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит:

• динатрия клодроната тетрагидрата в количестве, соответствующем 400 мг безводного динатрия клодроната;

другие составляющие : лактозы моногидрат, тальк, кальция стеарат, кремния диоксид безводный коллоидный, желатин твердый, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

действующее вещество: 1 таблетка содержит:

динатрия клодроната тетрагидрата в количестве, соответствующем 800 мг безводного динатрия клодроната;

другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная, натрия кроскармелоза, кислота стеариновая, стеарат магния; Опадрай II белый (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171), тальк);

действующее вещество: 1 мл концентрата содержит:

• динатрия клодроната тетрагидрата в количестве, соответствующем 60 мг безводного динатрия клодроната;

другие  составляющие : натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТС М05В А02.

Клинические свойства.

Показания

• Концентрат для приготовления раствора гиперкальциемии, связанный с малигнизацией.
• Таблетки и капсулы

Гиперкальциемия и остеолиз, связанный с малигнизацией.

Уменьшение частоты возникновения костных метастазов при первичном раке молочной железы.

Противопоказания Бонефоса

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата. Одновременная терапия другими бисфосфонатами.

Тяжелые воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Способ применения и дозы Бонефос

Клодронат выводится преимущественно почками. Ввиду этого при лечении клодронатом необходимо обеспечивать потребление достаточного количества жидкости.

• Дети

Безопасность и эффективность применения клодроната не установлена.

• Люди пожилого возраста

Нет рекомендаций по специальной дозировке для пожилых людей. В клинических испытаниях принимали участие пациенты старше 65 лет и не было описано никаких побочных эффектов, специфичных для указанной группы пациентов.

Внутривенная инфузия (только для кратковременной терапии)

Перед и во время лечения следует обеспечить адекватную гидратацию, проводить мониторинг функции почек и уровня кальция в сыворотке крови.

Период времени, необходимый для нормализации уровня кальция в сыворотке крови после инфузии клодроната, значительно отличается у разных пациентов. При необходимости внутривенную инфузию можно повторять с целью контроля уровня кальция в сыворотке крови или продолжить лечение клодронатом в виде пероральных форм препарата.

• Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Клодронат вводится внутривенно путем инфузии по 300 мг/сут (одна 5 мл ампула/сут) после разведения содержания ампулы в 500 мл раствора хлорида натрия.

(9 мг/мл) или 5% раствора глюкозы (50 мг/мл). Приготовленный таким образом раствор необходимо вводить путем инфузии, длительность инфузии должна составлять не менее 2 часов. Инфузии проводить каждый день до нормализации уровня кальция в крови, обычно достигаемого в течение 5 дней. Обычно терапия не должна длиться более 7 дней. Альтернативно дозу, соответствующую 1500 мг клодроната, можно вводить однократно после разведения содержимого 5 ампул в 500 мл одного из рекомендуемых растворов, при этом длительность инфузии должна составлять 4 часа.

• Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении инфузионной формы Бонефоса пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется при инфузии снижать дозу клодроната у таких пациентов согласно приведенной таблице:

Рекомендуется вводить 300 мг клодроната путем инфузии перед гемодиализом, а в дни, в которые не осуществляется диализ, снижать дозу на 50%. Схему лечения следует ограничивать до 5 дней. Следует заметить, что при перитонеальном диализе клодронат медленно удаляется из кровообращения.

Пероральное применение

Капсулы препарата Бонефос следует глотать целиком. Таблетки Бонефос (800 мг) можно разделить на две половинки для облегчения глотания, однако их следует применить за один прием. Таблетки Бонефоса не следует измельчать или растворять перед применением.

Суточную дозу составляет 1600 мг, рекомендуется принимать в виде одной дозы. При применении более высоких доз часть дозы, превышающей 1600 мг, рекомендуется принимать отдельно (как вторую дозу) по рекомендуемой ниже схеме.

Одноразовую суточную дозу и первую дозу из двух (при применении препарата дважды в сутки) желательно принимать утром натощак, запивая стаканом воды. Нельзя употреблять пищу, пить (кроме чистой воды) и принимать какие-либо другие пероральные препараты в течение 1 часа после применения препарата Бонефос. Если принимать препарат дважды в сутки, первую дозу следует принимать, как описано выше. Вторую дозу следует применять между употреблениями пищи, не ранее чем через 2 ч после и не менее чем за час перед употреблением пищи, напитков (кроме чистой воды) или любых других пероральных лекарственных средств.

Никогда не следует применять клодронат с молоком, пищей или препаратами, содержащими кальций или другие бивалентные катионы, так как они влияют на всасывание клодроната.

• Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Для лечения гиперкальциемии, возникшей вследствие малигнизации, клодронат рекомендуется вводить внутривенно. Однако при применении пероральной терапии используется высокая начальная доза, составляющая 2400 мг или 3200 мг в сутки и, в зависимости от индивидуального ответа на терапию, ее можно снижать постепенно до 1600 мг в сутки для поддержания нормокальциемии.

Остеолиз, связанный с малигнизацией

При пероральной терапии при повышенной резорбции костей без гиперкальциемии дозировка препарата подбирается индивидуально. Начальная рекомендуемая доза составляет 1600 мг/сут. При клинической необходимости дозу можно повысить, однако не рекомендуется превышать суточную дозу, составляющую 3200 мг.

Предупреждение возникновения костных метастазов при первичном раке молочной железы

Рекомендуемая доза составляет 1600 мг/сут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клодронат выводится основным образом почками. Учитывая это, следует применять его с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью; применение суточной дозы, превышающей 1600 мг, не должно быть непрерывным (ежедневным).

Рекомендуется уменьшать дозы клодроната у таких пациентов согласно таблице:

Побочные реакции Бонефоса

Наиболее распространенным зарегистрированным побочным эффектом является диарея обычно легкой степени и наблюдается чаще при применении высоких доз.

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, во время которого изучалась профилактика костных метастазов при первичном операбельном раке молочной железы, безопасность препарата оценивалась у 1079 пациенток, и нетрудная диарея была единственным побочным эффектом, значительно чаще наблюдавшимся в группе 0,0 /сут в течение 2 лет) по сравнению с группой, получавшей плацебо. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 5592 испытуемых в возрасте 75 лет или старше, получавших 800 мг клодроната в сутки в течение 3 лет для профилактики переломов костей вследствие остеопороза только диарея, тошнота и рвота с наблюдались. Перечисленные побочные реакции могут возникать как при применении инъекций, так и пероральных форм,

В таблице указываются побочные реакции, которые могут наблюдаться в связи с пероральным и внутривенным применением препарата, хотя частота реакций может отличаться.

* у пациентов с метастазированием может также наблюдаться вследствие заболевания печени и костей

** обычно легкой степени.

Также во время приема препарата Бонефос регистрировались следующие побочные реакции:

повышение уровня лактатдегидрогеназы, боль в эпигастрии, головная боль, преходящее повышение температуры тела, генерализованная эритема, зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит, пурпура, тромбоцитопения, угнетение функции костного мозга, раздражение в полости рта, k увеит, эписклерит, склерит (сообщалось при применении других бифосфонатов), изменения в месте введения, экстравазация.

Нижеследующие побочные эффекты были зарегистрированы на основании постмаркетинговых данных.

• Офтальмологические расстройства

В ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались увеиты, развитие которых было связано с приемом препарата Бонефос. Последующие реакции, а именно конъюнктивит, эписклерит, склерит, наблюдались при приеме других бисфосфонатов. Конъюнктивит при приеме Бонефоса был зарегистрирован только один раз при сопутствующем назначении пациенту другого бисфосфоната. До сих пор эписклериты и склериты не были зафиксированы у пациентов, принимающих Бонефос (побочные реакции характерны для бисфосфонатов).

• Респираторные расстройства, расстройства со стороны грудной клетки, органов средостения.

Расстройства наружного дыхания у пациентов с аспирин-чувствительной астмой. Реакции гиперчувствительности, которые манифестировали как респираторные расстройства.

• Заболевание почек и мочевых путей

Нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурия), поражение почек тяжелой степени, особенно после быстрой внутривенной инфузии высоких доз клодроната (см. «Способ применения и дозы», пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенака, сообщалось об отдельных случаях почечной недостаточности, иногда с летальным исходом.

• Заболевания, связанные с патологией костно-мышечной системы и соединительнотканными нарушениями

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти в отдельных случаях, главным образом у пациентов, ранее получавших лечение аминобисфосфонатами, такими как золедронат и памидронат (см. также раздел «Особенности применения»). Интенсивные боли в области костей, суставов и/или мышечная боль были зарегистрированы у пациентов, принимавших Бонефос. Однако такие сообщения были нечастыми, также в

рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было выявлено достоверной разницы по вышеуказанным побочным действиям между группой плацебо и группой пациентов, которым был назначен Бонефос. Появление симптомов различалось от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения  Бонефосом.

В течение постмаркетингового наблюдения последующие реакции были зафиксированы при приеме других бисфосфонатов: атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости. До этого времени такие побочные реакции не были зарегистрированы у пациентов, принимавших Бонефос (побочные реакции характерны для класса

бисфосфонатов) (см. также раздел «Особенности применения»). Для описания указанных реакций, их симптомов и подобных состояний были использованы соответствующие термины MeDRA.

Передозировка

• Симптомы

Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек после введения высоких доз клодроната.

• Лечение при передозировке

Лечение передозировки должно быть симптоматическим. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и контроль функции почек и уровня кальция в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления грудью

Хотя у животных клодронат проникает через плацентарный барьер, неизвестно, проникает ли он в плод человека. Более того, неизвестно, может ли клодронат вызвать повреждение плода и влияет ли он на репродуктивную функцию человека. Ввиду этого, клодронат не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, проникает ли клодронат в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, из-за потенциального риска развития клинически значимых побочных реакций у грудных детей следует прекратить кормление грудью во время терапии клодронатом. 

Дети

Безопасность и эффективность применения клодроната не установлены.

Особенности применения препарата

При лечении клодронатом необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при внутривенной инфузии клодроната и при лечении пациентов с гиперкальциемией или почечной недостаточностью.

С осторожностью следует применять клодронат при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. Способ применения и дозы).

Введение доз, значительно выше рекомендуемых, может привести к нарушению функции почек, особенно если инфузия проводится слишком быстро.

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, обычно ассоциирующегося с удалением зубов и/или местным инфекционным процессом (включая остеомиелит) у пациентов больных раком, схема лечения которых включает внутривенное и пероральное применение бисфосфонатов. Большинство из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды.

Применение динатрия клодроната с другими препаратами, снижающими уровень кальция, такими как кортикостероиды, фосфаты, кальцитонин, митрамицин и петлевые диуретики, может потенцировать их гипокальциемический эффект в зависимости от типа опухоли и патофизиологической ситуации.

Необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности проведения профилактического лечения зубов у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды, ненадлежащая гигиена полости рта) перед терапией бисфософонатами. Необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур при лечении бисфософонатами.

Атипичный субтрохантерный и диафизарный переломы бедренной кости были зарегистрированы при терапии бифосфонатами, в первую очередь у пациентов, длительно получавших лечение по поводу остеопороза. До сих пор такие переломы не были зарегистрированы у пациентов, получавших Бонефос. Эти поперечные  переломы или небольшие по плоскости косые переломы могут происходить в любом участке бедренной кости в промежутке между малым вертлюгом и надмыщечной линией.

Указанные переломы могут происходить после минимальной травмы или даже в случае ее отсутствия. Некоторые пациенты жаловались на боль в бедре или в паховой области, что часто ассоциировалось с признаками стресс-переломов, за недели-месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Переломы, как правило, носили билатеральный характер, так что бедренную кость с контралатеральной стороны следует обследовать у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами и у которых диагностирован перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном периоде, необходимом для роста данных переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами следует рассмотреть у пациентов, имеющих подозрение на наличие атипичного перелома бедренной кости. Данное решение следует принимать в индивидуальном порядке, оценивая соотношение риск-польза. Во время терапии бисфосфонатами пациентов следует предупредить о необходимости своевременного сообщения врача о любой боли в паховой области или в области бедра. Все пациенты, у которых вышеприведенные симптомы, следует тщательно осмотреть по поводу возможного неполного перелома бедренной кости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Неизвестная.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение с другими бисфосфонатами противопоказано.

Сообщалось о связи между нарушением функции почек и применением клодроната при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенака.

Применение динатрия клодроната с другими препаратами, снижающими уровень кальция, такими как кортикостероиды, фосфаты, кальцитонин, митрамицин и петлевые диуретики, может потенцировать их гипокальциемический эффект в зависимости от типа опухоли и патофизиологической ситуации.

Вследствие повышения риска развития гипокальциемии необходима особая осторожность при одновременном применении клодроната с аминогликозидами.

При сопутствующем использовании эстрамустина фосфата с клодронатом повышается концентрация эстрамустина фосфата в сыворотке крови максимум на 80%.

Клодронат образует слаборастворимые комплексы с бивалентными катионами. Ввиду этого клодронат не следует вводить внутривенно с растворами, содержащими бивалентные катионы (например, раствор Рингера). Кроме того, таблетки/капсулы клодроната не следует употреблять с пищей и лекарственными средствами, содержащими бивалентные катионы (например, антациды или препараты железа).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Клодронат химически относится к бисфосфонатам и является аналогом природного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают выраженным сродством к минерализованным тканям, в частности кости. In vitro они ингибируют осаждение фосфата кальция, блокируя его превращение в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита в более крупные кристаллы и замедляют растворение кристаллов такого типа.

Однако, важнейший механизм действия клодроната заключается в его ингибирующем действии на резорбцию костной ткани остеокластами. Клодронат ингибирует резорбцию костей, индуцируемую несколькими путями. У растущих крыс ингибирование резорбции костной ткани при применении высоких доз клодроната приводит к расширению границ метафизов длинных костей.

У самок крыс после овариэктомии резорбция костной ткани ингибировалась при применении очень низких доз (3 мг/кг), которые вводили подкожно 1 раз в неделю. Фармакологические дозы клодроната предотвращают уменьшение прочности костей.

Фармакологическая эффективность клодроната была продемонстрирована на разных типах  доклинических экспериментальных моделей остеопороза, включая эстрогенную недостаточность. Доказано, что клодронат дозозависимо ингибирует резорбцию костной ткани, при этом не оказывает вредного влияния на минерализацию или другие качественные аспекты костной ткани. Резорбция костей при экспериментальной почечной остеодистрофии также ингибируется клодронатом.

Способность клодроната ингибировать резорбцию костной ткани у людей была установлена ​​гистологическими, кинетическими и биохимическими исследованиями. Однако точные механизмы ингибирования процесса резорбции костей не выяснены до конца. Клодронат ингибирует активность остеокластов, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови и экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой.

Клодронат предотвращает потерю костной массы, обусловленной метастазами в тазовый и поясничный отделы позвоночника при раке молочной железы у женщин в пред- и постменопаузе. При применении монотерапии клодронатом в дозах, ингибирующих процесс резорбции костей, не наблюдалось никакого влияния на нормальные процессы минерализации костей у людей. Снижение риска переломов костей наблюдалось у пациентов с раком молочной железы и множественной миеломой. Доказано, что при первичном раке молочной железы клодронат снижает появление костных метастазов. В клинических исследованиях, в ходе которых изучалась профилактика костных метастазов у ​​пациентов с первичным операбельным раком молочной железы, терапия клодронатом также ассоциировалась с снижением показателя летальности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Подобно другим бисфосфонатам, уровень абсорбции клодроната из желудочно-кишечного тракта составляет всего около 2%. Абсорбция клодроната происходит быстро, пиковая концентрация в сыворотке крови после однократного перорального применения достигается в течение 30 мин. Вследствие большого родства клодроната к кальцию и другим двухвалентным катионам абсорбция незначительна при приеме клодроната вместе с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. В исследовании, в  котором применение клодроната за 2 часа до завтрака использовалось как референтная терапия, биодоступность клодроната снижалась при применении препарата  1 ч и 0,5 ч перед завтраком, однако статистически несущественно (относительная биодоступность на уровне 91% и 69 % соответственно. Несмотря на большую разность абсорбции клодроната в зависимости от конкретного пациента, восприимчивость к клодронату остается стабильной в течение длительной терапии.