Инструкция к препарату Форксига 10 мг таблетки №30

Форксига (Forxiga) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

• 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в перечислении на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне;

таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотического диуреза. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что, как полагают, увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом способствует уменьшению перегрузок объемом, снижению АД и преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и снижение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца не зависит исключительно от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается пациентами с сахарным диабетом,

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в > 1400 раз более селективным относительно НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 неделям с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а в 11% – нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % – к монголоидной, 4 % – к негроидной и 4 % – к другим расовым группам. 81% участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые связаны с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось для оценки безопасности и эффективности монотерапии лекарственным средством Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

В периоде продолжения снижения уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОС ^а ) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

Монотерапия
	Дапаглифлозин  10 мг	Платебо
N b	70	75
HbA1c (%) Выходной уровень (средний)    Изменение от исходного уровня в	8,01 –0,89	7,79 –0,23
Разница по сравнению с плацебо в  (95% ДИ)	–0,66 * (–0,96; –0,36)
Пациенты (%), в которых достигнуты: HbA1c (%) ˂ 7% Откорректировано для исходного уровня	50,8 §	31,6
Масса тела (кг)
Выходной уровень (средний)	94,13	88,77
Изменение от исходного уровня в	–3,16	–2,19
Разница по сравнению с плацебо в (95% ДИ)	–0,97 (–2,20; 0,25)

^а ПВДОС – перенесение вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

^б) Все рандомизированные пациенты, получившие как минимум одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

^a Среднее значение наименьших квадратов приводится к исходному значению.

* р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо.

§ Не оценивалось по статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доказательству не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продления 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной.

Гликемическим контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не более низкую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно. Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель,

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p < 0,000).

Уменьшение HbA1c, наблюдавшееся на 24 недели, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляла –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78% и 0,02% для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составляло –0,71% и –0, 0,6% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо. 3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо. 3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее нелеченным больным

В общем, 1 236 ранее нелеченных больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшимся 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (Таблица 2) и привело к большему снижению уровня глюкозы в плазме крови. отдельными монокомпонентными лекарственными средствами и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2: Результаты недели 24 (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

 ^a  ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

^b Все рандомизированные пациенты, получившие как минимум одну дозу лекарственного средства двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

^c Среднее по методу наименьших квадратов скорректировано на первоначальное значение.

*p-значение <0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостатком. %). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с начальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значительному снижению уровня HbAlc по сравнению с начальным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

Параметр	Дапаглифлозин 10 мг 1 г/д + Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 р/т	Дапаглифлозин 10 мг 1 г/д + Плацебо 1 р/т	Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 г/т + Плацебо 1 г/д
N	228	230	227
HbAlc (%) Первоначально (среднее) Изменение от начального a	9,29 –1,98	9,25 –1,39	9,26 –1,60
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными лекарственными средствами (95% ДИ)		–0,59* (–0,84, –0,34)	–0,38** (–0,63, –0,13)
Пациенты (%), достигшие HbAlc < 7%	44,7	19,1	26,9
Масса тела (кг) Первоначально (среднее) Изменение от начального a	92,13 –3,55	90,87 –2,22	89,12 –1,56
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными лекарственными средствами (95% ДИ)		–1,33* (–2,12, –0,55 )	–2,00* (–2,79, –1,20)

1 р/д = один раз в день. 1 р/т = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал

aСреднее по методу наименьших квадратов скорректировано на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируется с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделя и недельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариата.

* р <0,001.

** p <0,01.

р-значение – все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения изучаемого лекарственного средства.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом с pШКФ ≥ 45 до <60 мл/мин/1,73 м2, лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ОПН на 24 неделе: -1,19 ммоль/л (- 21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы0 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]) . Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28 неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению –2,73 ммоль/л (– 49,2 мг/дл) при применении дапаглифлозина отдельно (р<0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при применении эксенатида отдельно (р<0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом повлекло за собой статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24-й неделе, что сохранялось до 48 недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 нед по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель отличие от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании по доведению не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4,65 кг через 52 недели (p < 0,0001), что сохранялось недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств отдельно (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергичную рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином дозе 10 мг и метформина по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение лекарственным средством Форксига и метформином привело к численному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг привело к изменению систолического артериального давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического АД –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р < 0, 05) и применением эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II и первого типа с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства (в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К неделе 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического АД в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом, с РЖКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического АД на 24 недели: - 4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм. рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая почечная недостаточность 3А) (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73м2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2, которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 на 24 недели

	Дапаглифлозин а 10 мг	Платебо а
N b	159	161
HbA1c (%) Выходной уровень (средний) Изменение от исходного уровня б Разница по сравнению с плацебо б (95% ДИ)	8,35 -0,37 -0,34* (-0,53, -0,15)	8,03 -0,03
Масса тела (кг ) Выходной уровень (средний) Процентное изменение от исходного уровня в Разница в процентах по сравнению с плацебо в (95% ДИ)	92,51   -3,42   -1,43* (-2,15, -0,69)	88,30 -2,02

^а Метформин или гидрохлорид метформина были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо, соответственно.

^б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение.

^в Производные от среднего значения методом наименьших квадратов, скорректированного на исходное значение.

* р <0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9%

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плаце ) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение исходного уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или более с дислипидемией, артериальной гипертонией или текущего употребления табака) или установленных сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6%) имели выявленные сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4%) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в дапаглифлозин в дозировке 10 мг и 8578 в плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 лет, 37,4 % были женщинами. В общей сложности 22,4% имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3% и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м2.

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рЖКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м2, 7,4 % пациентов имели рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, и 30,3 % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR1] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98%) использовали одно или более диабетических лекарственных средств в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)) и времени до первого события, включающего госпитализацию из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистая смерть. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний р<0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо во избежании госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности, нет разницы в смерти вследствие сердечно-сосудистой смерти.

Эффективность лечения дапаглифлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в разных подгруппах, в частности возраст, пол, функцию почек (рШКФ) и регион .

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине не проверялись как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного устойчивого снижения рШКФ, терминальной стадии ХПН, почечной смерти и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии. Различие между группами было обусловлено снижением событий почечных компонентов; стойкое снижение рЖКФ, терминальная стадия ХПН и почечной смерти.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рЖКФ, терминальная стадия ХП и почечной смерти было 0,53 (95% ДИ 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72, 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 [95 % ДИ 51, 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойно слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской II–IV) с пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшению сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6% – к классу III и 0,9% – к классу IV, средняя ФВЛЖ составила 32%, 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % – неишемическими и 8 % – неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основе уровня HbA1c ≥ 6,5% как при включении, так и при рандомизации. . Пациенты получали стандартное излечение; 94% пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11%), 96% - бета-блокатором, 71% - антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93% - диуретиком и 2т.

В исследование были включены пациенты с рЖКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 в начале исследования. Средняя рЖКФ составила 66 мл/мин/1,73 м2, 41% пациентов с рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и 15% пациентов имели рШКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.

Смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшения сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ВР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65, 0 , р<0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего исследования.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95% ДИ 0,65, 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95% ДИ 0,63, 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (0,95%) 60, 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т.ч.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами, - симптомы сердечной недостаточности.

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отеки, одышку. Баллы у диапазонов от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11, 1,26 ];p<0,0001). В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определенным как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдаемые при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений (таблица 5).

Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS

Смена исходной оценки через 8 месяцев	Дапаглифлозина 10 мг п в = 2086	Плацебо n a = 2062
Улучшение	n (%) улучшение b	n (%) улучшение b	Отношение рисков c (95% ДИ)	p-значение f
≥ 5 баллов	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06, 1,22)	0,0002
≥ 10 баллов	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05, 1,22)	0,0018
≥ 15 баллов	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01, 1,19)	0,0300
Ухудшение	n (%) ухудшение d	n (%) ухудшение d	Отношение рисков e (95% ДИ)	p-значение f
≥ 5 баллов	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78, 0,89)	<0,0001
≥ 10 баллов	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001

^a  Количество пациентов, наблюдавшихся с KCCO-TSS или умерших до 8 месяцев.

^b  Количество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по меньшей мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени, считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.

^c Для улучшения отношения рисков > 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

^d  Количество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, умершие до определенного времени, считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.

^e Для ухудшения отношения рисков < 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

^f  p – значения номинальные.

Нефропатия

Наблюдалось немного событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждено устойчивое снижение уровня рШКФ ≥ 50%, терминальная стадия ХПН или смерть вследствие патологии почек); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 часов после применения лекарственного средства натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозин после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом,

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание лекарственного средства с белками не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-гликуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл важную роль в клиренсе.

Вывод

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14С]-дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% – с мочой и 21% – с калом. Приблизительно 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Воздействие дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (что определяется плазменным клиренсом йогексола) была на 32%, % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкого, среднего или тяжелого. степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи с понижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика в популяции пациентов младенческого возраста не изучалась.

Стать

Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию лекарственного средства, а пациенты с высокой массой тела несколько сниженную экспозицию лекарственного средства. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Клинические свойства.

Показания

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам;

• как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;
• в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований по изучению сочетания лекарственных средств, влияний на гликемический контроль и сердечно-сосудистые события, а также исследования популяций, см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности с пониженной фракцией выброса.

Противопоказания Форксиги

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразно применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A4 и CYP3A4 Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, углебозана, бусиматана или симпатината.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого воздействия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, и S варфарина, субстрата (CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по международному нормализованному отношению (МНВ). Сочетание разовой дозы 20 мг дапаглифлозина и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG недостоверны для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых пациентов.

Особенности применения препарата

Применение пациентам с нарушением функции почек

Лечение сахарного диабета

Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек; эффективность лекарственного средства снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени (пациентов с клиренсом креатинина рШКФ < 60 мл/мин побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, получавших дапа , получавших плацебо.

Не следует начинать прием лекарственного средства пациентам с СКФ <60 мл/мин, необходимо прекратить применение при устойчивом снижении СКФ ниже 45 мл/мин.

Для улучшения гликемического контроля при лечении сахарного диабета не следует начинать применение лекарственного средства Форксига пациентам с СКФ < 60 мл/мин и следует прекратить лечение, если показатель СКФ постоянно ниже 45 мл/мин. Применение лекарственного средства Форксига не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (с рЖКФ <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной болезни.

Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:

• перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере один раз в год после начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);
• перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут усугубить почечную функцию, а также периодически после начала применения лекарственных средств;
• при почечной функции с СКФ<60 мл/мин, по крайней мере, от 2 до 4 раз в год.

Лечение сердечной недостаточности

Опыт применения дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин) ограничен.

У пациентов, получающих дапаглифлозин при сердечной недостаточности и сахарном диабете 2 типа, если показатель СКФ постоянно ниже 45 мл/мин, следует рассмотреть возможность дополнительной гипогликемической терапии.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения лекарственного средства в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензии.

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению АД, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»), это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и рокового для жизни, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При подозрении на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно временно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует остановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозин следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе. ), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному употреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ГКА, возникшим при лечении ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда определен ГКО.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы SGLT2 в послерегистрационный период. Это редкое, но серьезное явление, которое может угрожать жизни, требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или ознобом.

Необходимо знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение лекарственного средства Форксига необходимо отменить и приступить к лечению (в т.ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Сахарный диабет 1 типа

Данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Не следует применять дапаглифлозин в дозе 10 мг для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, поэтому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получаемых ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразно временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения почечной функции, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по почечной функции, как и для всех пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, это эффект класса лекарственных средств. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче с учетом механизма действия лекарственного средства.

Лактоза

Таблетки содержат безводную лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Воздействие дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении лекарственного средства в какой-либо изучаемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарство Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы Форксига

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В исследовании DAPA-HF дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности (см. раздел Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Лечение сахарного диабета у пациентов с нарушением функции почек

Поскольку гликемическая эффективность зависит от функции почек, не следует назначать лекарственное средство пациентам для улучшения контроля гликемии со скоростью клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин, необходимо прекратить применение при устойчивом снижении СКФ ниже 45 мл/мин (см. разделы «Особенности применения », «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Лечение сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек

Коррекция дозы на основе функции почек не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин) ограничен.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы лекарственного средства в связи с возрастом пациента не требуется. Следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей в возрасте от 0 до 18 лет) в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Форксига следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Передозировка

Дапаглифлозин не показал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно было выявить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходна с частотой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше. чем в группе применения плацебо, и не являлась дозозависимой. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции Форксиги

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследованиях, с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295, получавших плацебо.

В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события с оценкой результатов вмешательства для сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 19 мг времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией на протяжении клинических исследований являлись генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов - плацебо для среднего времени экспозиции. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов с рЖКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Нижеследующие побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни один из них не был дозозависимым. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Таблица 6. Побочные реакции у плацебо-контролируемых исследований и послерегистрационный опыт применения

Система органов	Очень часто	Часто*	Нечасто**	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии		Вульвовагинит, баланит и сопутствующие генитальные инфекции *, b, c Инфекция мочевыводящих путей *, б, г	Грибковая инфекция **		Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) б, ж
Со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия (при применении в комбинации с СС или инсулином) б		Уменьшение объема внеклеточной жидкости b, г Жажда **	Диабетический кето- Ацидоз (при применении при сахарном диабете 2 типа) б,ж,и
Со стороны нервной системы		Головокружение
Со стороны пищеварительной системы			Запор ** Сухость во рту **
Со стороны кожи и ее производных		Visip z			Ангиодема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в спине *
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Дизурия Полиурия *,д	Никтурия **
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Зуд в области вульвы и влагалища ** Зуд в области половых органов **
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований		Повышенный гематокрит е Снижен почечный клиренс креатинина в течение начального лечения б Дислипидемия есть	Повышенный уровень креатинина крови в течение начального лечения ,б Повышенный уровень мочевины крови ** Уменьшение массы тела **

^а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи при повышении или снижении уровня глюкозы крови.

^б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

^в К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные сроки преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный , инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы

^г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, указанные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простаты.

^ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предопределенные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

^д К полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

^е Среднее изменение от исходного уровня гематокрита составило 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

^- среднее процентное изменение от исходного уровня в случае дапахлифлозину 10 мг по сравнению с плацебо составило соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0% против 2,7%; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9% против –1,0%; триглицериды –2,7% против –0,7%.

^ж См. См. раздел «Особенности применения».

^с Побочная реакция была установлена в ходе послерегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь со зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных лекарственных средств (1,4%).

^и Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основывается на годовом показателе.

*Наблюдались у ≥ 2% пациентов и ≥ 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

**Оцененные исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2% пациентов и ≥ 0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдались у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на исходный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE, количество пациентов с серьезными побочными реакциями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3%) пациентов с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций и ни одного в группе плацебо.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности, дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий, проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (<5%) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 нед. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии случались редко и со сравнительной частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В исследовании комбинации с глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, в неделе 24 и 104. В неделе 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной длительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о событиях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Эти события наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные побочные реакции возникали у <0,2% пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE, количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределились поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, равно артериального давления и использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций,

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0%]), что свидетельствует об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были схожими независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рККФ.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE, со средним временем экспозиции 48 месяцев, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина, 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного – в группе плацебо.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с получавшими плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения») . В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на исходный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9%) эпизодов по сравнению со 109 (1,3%) эпизодов соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо.

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рШКФ ≥ 60 мл/мин/1,73м2) реакции этой группы наблюдались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рЖКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% при применении плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными реакциями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с начальным значением составило ≤ 0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения лекарственным средством или проходило после его отмены.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рБКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), рШКФ снижается со временем в обеих группах лечения.

Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF рШКФ с течением времени уменьшалось как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное снижение средней рШКФ составило –4,3 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение показателя рШКФ от начального уровня было сходным в группах лечения: –5,3 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.