Инструкция к препарату Фторафур 400 мг капсулы №100

Фторафур (Ftorafur) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: tegafurum;

• 1 твердая капсула содержит 400 мг тегафура;

вспомогательное вещество: стеариновая кислота;

капсула:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

крышечка: пунцовый 4R (Е 124), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсулы желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.
Код АТХ L01В С03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тегафур и его натриевая соль обладают противоопухолевым действием и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, образующуюся в организме в результате активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит долго циркулирует в организме, обеспечивая, таким образом, высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2'- дезоксиуридин-5'-монофосфат, значительно снижающий активность тимидилсинтетазы. В таких условиях образуется дефицит тимидин-5'-монофосфата, который останавливает процесс деления клеток, в том числе злокачественных. К тому же другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат включается в цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, сопровождающийся также и нарушениями действия РНК. Тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура лежит его способность вмешиваться в метаболизм РНК опухолевых клеток (с небольшой пролиферацией), которые медленно растут. К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.

Лучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Продолжительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1,5–2 месяца. Продолжительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5–8 месяцев; при раке молочной железы – 10–19 месяцев.

Тегафур оказывает положительный лечебный эффект в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.
Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки [в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, кселода и лаферон)].
В экспериментах на животных обнаружена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру выявили во многих экспериментальных опухолях (например опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Уокера, меланомы Гардинга – Пасси). Тегафуру присуще сильное противоопухолевое действие в отношении лейкемии L-1210, гемацитобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Енсена, карцинома NК и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, легочная карцинома Льюиса, меланома В16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.
Лекарственное средство оказывает противовоспалительное и анальгетическое действие, уменьшает зуд.

Фармакокинетика

В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила).
При приеме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часа и обнаруживается в крови по меньшей мере в течение 24 часов после его однократного введения .
всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура в пищеварительном тракте в 3 раза больше, чем у 5-фторурацила.
Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура похожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/ч).
Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и вида введения; концентрация в плазме крови 0,1–1 мг/мл сохраняется в течение 48–96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающийся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8% – с фекалиями. В экспериментах доказано, что в моче 60% приходится на неизмененный тегафур, 10% на 5-фторурацил и всего 5% на активные метаболиты тегафура. Через 12 часов происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется использовать тегафур с интервалом 12 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациентам пожилого возраста следует применять тегафур с осторожностью в связи с возможным нарушением деятельности печени, почек и сердца, а также с возможным наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростков безопасность и эффективность тегафура не установлена.
У пациентов с нарушением функций почек и печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности не следует применять тегафур.

Клинические свойства

Показания

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

Противопоказания Фторафура

• повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
• установлен полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»);
• терминальная стадия болезни;
• острые профузные кровотечения;
• тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек;
• лейкопения (менее 3×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л) и анемия (уровень гемоглобина менее 30 ед.);
• недавнее лечение бривудином или одновременный прием бривудина (см. разделы «Особенности применения » и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяют включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур с успехом замещает 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна для пациентов, которые до этого не получали специфическое лечение тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут оказаться операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.
Цитостатическому действию тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил)-Л-аспарагиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Лейковорин

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает у пациентов, больных раком желудочно-кишечного тракта, большую эффективность терапии и лучшую переносимость побочных явлений.

Неспецифические иммуномодуляторы и средства, повышающие защитные свойства организма

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные свойства организма (левомизола, интерферона) оказывает благоприятное действие.

Лучевая терапия

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

Фенитоин

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усиливаться действие фенитоина.

Тегафур нельзя одновременно применять с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Бривудин

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабин, 5-фторурацил, тегафур), возникающее в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) бривудином. Это взаимодействие может привести к значительному повышению токсичности фторпиримидина и летальному исходу. Следовательно, бривудин нельзя назначать одновременно с тегафуром (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Применение тегафура возможно не ранее чем через 4 нед после окончания лечения бривудином. Лечение бривудином следует начинать не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы тегафура.

Варфарин

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому у пациентов, применяющих тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).

Филграстин

Одновременное применение филграстима и тегафура может усугубить тяжесть нейтропении.

Метронидазол

Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.
Тегафур, являющийся цитотоксическим препаратом, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

Особенности применения препарата

При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагиям, инфекционным заболеваниям. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При продолжительном применении лекарственного средства его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. За пациентами с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракции суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов следует прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат ингибирует репродуктивную функцию пациента.

Бривудин

Бривудин нельзя назначать одновременно с тегафуром. Сообщалось о летальных случаях при совместном приеме этих лекарственных средств. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии бривудином и началом лечения тегафуром. Лечение бривудином следует начинать не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы тегафура (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При случайном применении бривудина пациентам, получающим лечение тегафуром, следует принять эффективные меры для снижения токсичности тегафура. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры, чтобы предотвратить системные инфекции и дегидратацию.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболической реакции 5-фторурацила (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанный с фторпиримидинами, включая стоматит, диарею, воспаление слизистых, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, обусловленная дефицитом ДПД, обычно проявляется в первом цикле или после увеличения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит активности ДПД встречается редко (0,01-0,5% у представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому лечение Фторафуром для этой группы пациентов противопоказано (см. Противопоказания).

Частичный дефицит ДПД

Установлено, что у частичного дефицита ДПД 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичной недостаточностью активности ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы лекарственного средства.

Дефицит активности ДПД следует рассматривать как параметр, который следует учитывать в сочетании с другими стандартными мерами по снижению дозы. Снижение исходной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены под тщательным контролем.

Исследование дефицита ДПД

Несмотря на неопределенность оптимальных методик тестирования перед лечением, рекомендуется фенотипирование и генотипирование до начала лечения Фторафуром. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипические характеристики дефицита ДПД

Тестирование перед лечением на мутации в локусе гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре варианта гена DPYD: c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызывать полную или частичное отсутствие ДПД-ферментативной активности. Другие редкие варианты также могут провоцировать развитие тяжелой или угрожающей жизни токсичности.
Известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сложными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов, по крайней мере с одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) могут вызвать полное или частичное отсутствие ДПД активности.

Было показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) существует повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, частота c.2846A>T - 1,1%, частота вариантов c.1236G>A/HapB3 - 2,6-6, 3%, частота c.1679T>G составляет от 0,07% до 0,1%.

Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других популяциях кроме европеоидной ограничены. К настоящему времени считается, что четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсутствуют в африканской и азиатской популяциях.

Фенотипические характеристики дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения провести тестирование для определения уровня урацила (U) эндогенного субстрата в плазме крови.

Повышенная концентрация урацила перед лечением связана с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита активности ДПД, связанного с повышенным риском развития токсичности фторпиры. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как показатель полного дефицита ДПД, связанного с риском развития угрожающей жизни или летальной токсичности фторпиримидина.

В состав крышечки капсулы входит краситель – пунцовый 4R (Е 124), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет клинических исследований применения тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата и в течение 3 мес после прекращения применения необходимо пользоваться эффективным противозачаточным средством.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром необходима матери, кормление ребенка грудью должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Если при применении тегафура возникает сонливость или головокружение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы Фторафур 

Капсулы применять внутрь за 1 ч до или после еды. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром

При пероральном применении суточная дозировка тегафура составляет 20–30 мг/кг массы тела (1,2–1,6 г или 3–4 капсулы), но ее можно увеличить до 2 г (5 капсул); дозу разделить на 2 приема и принимать ежедневно каждые 12 часов или 2 – 4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30 – 40 г. Продолжительность лечебного курса обычно составляет 28 дней, интервал между курсами – 7 дней.
Пациентам пожилого возраста, пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью при длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура следует уменьшить.

В схемах комбинированной терапии и в качестве дополнения при лучевой терапии тегафур применять в дозе, равной или меньше дозы, применяемой при монотерапии.

При химиолучевой терапии рака шейки матки применять 800 – 1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать в течение курса лечения от 800 до 1200 мг в 2 приема (12 – 20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети

Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его противопоказано.

Передозировка

Симптомы: усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гемопоэза (лейкопения, анемия).
Лечение: контроль функций кроветворения не менее 4 недель, в случае необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, участвующих в метаболизме тегафура, в результате чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов лекарственного средства.

В последующих курсах терапии тегафур ужаснее метаболизируется, о чем свидетельствует выведение из организма значимого количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные реакции Фторафура

Побочные действия классифицированы в соответствии с системами органов и частоты: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), редко (> 1/ 10000 до <1/1000), очень редко (>1/10000), в том числе частные случаи.

Пациенту следует немедленно прекратить прием Фторафура и обратиться к врачу, если во время первого цикла лечения возникает тяжелый стоматит (язвы во рту и/или горле), воспаление слизистой, диарея, нейтропения (снижение уровня нейтрофилов повышает риск инфекций) или нейротоксичность, поскольку это может обусловливаться дефицитом ДПД (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции и инвазии

Редко: симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Нечасто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто реакции повышенной чувствительности.

Фторафур при применении в дозах терапевтического курса оказывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания

Часто дегидратация организма.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, смены вкуса.

При применении лекарственного средства внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, особенно это относится к нежелательным симптомам со стороны ЦНС, по сравнению с внутривенным применением.

Со стороны сердечной деятельности

Очень редко: стенокардия, а также стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если усиливается токсическое действие препарата, необходимо либо корректировать суточную дозу Фторафура, либо прекратить его применение.

Часто стоматит.

Особенно тяжелыми побочными действиями являются стоматит и диарея, обычно развивающиеся на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза Фторафура 50 г и более.

Нечасто: в особо тяжелых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени.

Редко острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: дерматит с макулопапулезными зудящими сыпями; выпадение волос, повреждение ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек.

В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, иногда вызывающие увеличение токсического действия препарата.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

Фторафуру не свойственна кумуляция токсического действия.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.