Инструкция к препарату Кабометикс 60 мг таблетки №30

Кабометикс инструкция по применению

Состав

действующее вещество: кабозантиниб (S) -малат

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит кабозантинибу (S) -малату, что эквивалентно кабозантинибу 20 мг, 40 мг, 60 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид (безводный), магния стеарат

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

Кабометикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Код АТХ L01XE26.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Кабозантиниб - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, что ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), которые принимают участие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологическому изменению костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ, кабозантиниб был определен ингибитором рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КИТ), TRKB, Fms-образную тирозинкиназы-3 (FLT3) и тие-2.

фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб показал замедление роста опухоли, связанную с дозой, регресс опухоли и / или подавленное метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухоли.

кардиологическая электрофизиология

Увеличение от исходного уровня в Корректированный интервале QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярный рак щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, который получал кабозантиниб, не имел подтвержденного QTcF> 500 мс, что не было подтверждено при лечении почечноклеточного карцином (НКК) (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные по почечноклеточного карциномы (НКК)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ИИИ фазы. Пациенты с светлоклеточный почечноклеточного карциномой (НКК), которые ранее получали менее 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназы VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1) для приема КАБОМЕТИКСУ (n = 330) или эверолимуса (n = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, или антитела, направленные на VEGF, на рецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, а первичный анализ был проведен среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективной ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценка опухоли проводились каждые 8 ​​недель в течение первых 12 месяцев, затем - через каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были подобными в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75%), средний возраст - 62 года. 71% пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41% пациентов получили сунитиниб как единственный предыдущий курс VEGFR TKI. В соответствии с критериями прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, 46% имели благоприятный ход (0 факторов риска), 42% - промежуточный (1 фактор риска), 13% - плохой (2 или 3 фактора риска). 54% пациентов имели 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3-20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) у пациентов, получавших эверолимус.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдается при применении КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом (диаграмма 1 и таблица 1). Планируемый промежуточный анализ общей выживаемости проводился при анализе выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг границы статистической значимости (НК = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у 12 больных, принимавших КАБОМЕТИКС по сравнению с группой эверолимуса (медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, НК = 0,66 [0,53, 0,83] , р = 0,0003, диаграмма 2).

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, которые получили не менее одной дозы исследуемого препарата» также показал надежные результаты в пользу КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом в разных подгруппах по возрасту (до <65 лет по сравнению с > 65 лет, пол, группа риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (благоприятный, промежуточный, плохой), ECOG статус (0 и 1), время от постановки диагноза до рандомизации (до <1 года по сравнению с> 1 г. глазу), МЕТ статус опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазы в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с присутствием), метастазы в костях и висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с наличием) , количество предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 сравнительно> 2), продолжительность первого VEGF (<6 месяцев по сравнению> 6 месяцев).

Результаты по доли пациентов с объективной ответом приведены в таблице 4.

Таблица 1. Резюме результатов выживаемости без прогрессии заболевания (ВБПЗ), определено комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы

	Первичный анализ ВБПЗ популяции		ИВС популяция
Конечная точка	КАБОМЕТИКС	эверолимус	КАБОМЕТИКС	эверолимус
	n = 187	n = 188	n = 330	n = 328
Медиана времени ВБПЗ (95% ДИ - доверительный интервал), месяца	7,4 (5.6, 9.1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
Соотношение рисков (95% ДИ -довирчий интервал), значение 1	0,58 (0,45; 0,74), p <0,0001		0,51 (0,41; 0,62), p <0,0001

1 Ранговый критерий со стратификацией

Таблица 2. Краткая характеристика результатов по проценту пациентов с объективной ответом, согласно отчету комитета по проведению независимой радиологической экспертизы и отчета экспертов

	Первичный анализ доли пациентов с объективной ответом в группе всех рандомизированных пациентов в соответствии с назначенного лечения		Процент пациентов с объективной ответом, согласно отчету экспертов среди группы всех рандомизированных пациентов соответственно к назначенному лечению
Конечная точка	КАБОМЕТИКС	эверолимус	КАБОМЕТИКС	эверолимус
	n = 330	n = 328	n = 330	n = 328
Процент пациентов с объективной ответом (только частичная объективный ответ) (ДИ 95%)	17% (13%, 22%)	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
значение 1	p <0,0001		p <0,0001
Частичная объективный ответ	17%	3%	24%	4%
Медиана времени до первого ответа, месяцев (ДИ 95%)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14 (1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8; 5,6)
Стабильный заболевания в качестве наилучшей ответы	65%	62%	63%	63%
Прогрессирования заболевания в качестве наилучшей ответы	12%	27%	9%	27%

1 Критерий хи-квадрат

педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению почек и карциномы почек (за исключением нефробластомы, нефробластоматозу, светлоклеточный саркомы, мезобластнои нефрома, почечной медуллярной карциномы и рабдоиднои опухоли почек).

Фармакокинетика.

абсорбция

После приема внутрь максимальная концентрация кабозантинибу в плазме крови достигается через 2-3 часа. Профили концентрация в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти желудочно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантинибу в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантинибу примерно в 4-5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») по сравнению с однократным введением дозы стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день.

Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (41% и 57% соответственно) по сравнению с состояниями натощак у здоровых добровольцев, принимавших перорально одну дозу кабозантинибу, что составляла 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой за 1:00 после введения кабозантинибу, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19% максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после введения таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее 10% разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» наблюдалась после приема таблеток кабозантинибу (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥99,7%). На основании измерения фармакокинетических показателей, объем распределения (Vz) составляет примерно 319 л (SE: ± 2,7%). Связывание с белками плазмы крови не менялось у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Метаболизм

Кабозантиниб метаболизируется in vivo . Четыре метаболиты имелись в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») более 10% от исходных метаболитов: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два неконъюгированного метаболиты (XL184-N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют <1% целевой активности подавления киназы выходного кабозантинибу, каждый из них составляет <10% общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб представляет собой субстрат для метаболизма CYP3A4 in vitro , так нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на> 80% в микросомальной инкубации печени человека, катализируемая NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантинибу. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантинибу (т.е. снижение на <20%).

вывод

При пероральном применении кабозантинибу в дозах 60 мг, 40 мг и 20 мг среднее время полувыведения крови кабозантинибу по данным исследований с участием 318 пациентов с почечноклеточного карциномой (НКК) и 63 здоровых добровольцев составляет около 99 часов. Средний клиренс (воображаемый клиренс) составляет почти 2,2 л / ч, после стабильной экспозиции. Около 81% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 48 суток после приема однократной дозы 14 C-кабозантинибу у здоровых добровольцев, при этом почти 54% дозы выводилось с калом, а около 27% - выводилось с мочой.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью указывают на то, что соотношение среднего геометрического значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, для кабозантинибу в плазме крови, максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» от 0 до бесконечности были на 19% и 30% выше у пациентов с легкой формой почечной недостаточности (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60% до 155,51%; площади под фармакокинетически кривой, описывающей зависимость «концентрация-время», от 0 до бесконечности от 98,79% до 171,26%) и на 2% и на 6-7% выше (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64% до 133,52%, площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» от 0 до бесконечности от 79,61% до 140,11%) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучали.

печеночная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью указывают на то, что влияние (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» от 0 до бесконечности) увеличился на 81% и 63% у пациентов с легкой и средней формой печеночной недостаточности соответственно (ДИ 90% для площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» от 0 до бесконечности от 121,44% до 270,34% при легкой степени и от 107,37% до 246,67% при умеренной степени). Пациенты с острой печеночной недостаточностью не изучали

раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантинибу в зависимости от расы пациента.

показания

Лечение распространенной почечноклеточного карциномы (НКК) у взрослых пациентов после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу, увеличивал содержание кабозантинибу в плазме крови на 38% (AUC) и уменьшал клиренс кабозантинибу на 29% у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4 в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу, уменьшал содержание кабозантинибу в плазме крови на 77% (AUC) и увеличивал клиренс кабозантинибу в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum )).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП) в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу 100 мг указывает на то, что это не имеет клинически значимого влияния на содержание кабозантинибу в плазме крови (AUC) в здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантинибу с агентами, изменяют рН желудка, корректировки дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

ингибиторы MRP2

Данные исследований  in vitro  указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантинибу в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как холестирамин и холестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на поглощение (или реабсорбцию), снижая дозу, является неблагоприятным воздействием (см. Раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных воздействий неизвестно.

Влияние кабозантинибу на другие лекарственные средства

Влияние кабозантинибу на фармакокинетику противозачаточных стероидов не исследовали. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 mМ), но не субстратом P-гликопротеинових (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые вливают на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантинибу.

особенности применения

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству о возможной коррекции дозы. События, обычно раннее начало, включают гипокальциемии, гипокалиемии, тромбоцитопения, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ), протеинурию и желудочно-кишечного тракта (боли в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Во время начальных клинических исследований кабозантинибу наблюдались снижение дозы и прерывания приема вследствие нежелательных явлений в 59,8% и 70% пациентов соответственно. Для 19,3% пациентов потребовалось два снижение дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 55 дней, а для прерывания первой дозы - 38 дней.

Перфорации и свищи

При лечении кабозантинибом отмечались серьезные желудочно-кишечные расстройства, такие как перфорация желудочно-кишечного тракта и фистулы, в том числе летальные. Внутрибрюшное воспалительный процесс (например болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит) может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта или осложнения от предыдущего хирургического оперативного вмешательства (особенно когда это связано отменой или замедленной реакцией на лечение). Перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный пользу и возможный риск терапии кабозантинибом и отслеживать возникновение симптомов перфорации и свищей или абсцессов. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития фистулы прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта или фистулы, не контролируется должным образом.

тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантинибом наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и были случаи артериальной тромбоэмболии. Пациентам с высоким риском или пациентам с риском этих событий в прошлом следует назначать кабозантиниб с осторожностью. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым артериальным тромбоэмболических осложнений применения кабозантинибу следует прекратить.

кровотечения

Зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений при приеме кабозантинибу. Перед началом лечения состояние пациентов, у которых возникла тяжелая кровотечение, нужно тщательно оценить. Пациентам с высоким риском кровотечений или пациентам группы риска кабозантиниб не следует назначать.

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантинибу. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию, если возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантинибом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать, учитывая клиническую оценку процесса заживления раны. Пациентам с усложнением процесса заживления ран, требующих медицинского вмешательства, лечения кабозантинибом следует прекратить.

артериальная гипертензия

Применение кабозантинибу ассоциировалось с повышением частоты развития артериальной гипертензии. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется мониторинг артериального давления и лечения артериальной гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняется несмотря на принятые соответствующие медицинские мероприятия, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшения дозы. В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ)

Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СДПЕ следует учитывать возможность прекращения лечения кабозантинибом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прием кабозантинибу следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

протеинурия

Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом нужно регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), также известного как синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе), были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЛ, что может сопровождаться судорогами, нарушение зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЛ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом.

Удлинение интервала QT

Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих лекарственные средства, способствующие продлению интервала QT, и пациентам с соответствующими предварительным сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантинибу нужен периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определения сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4.

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантинибу и ингибитора CYРЗА4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантинибу. Особая осторожность требуется при применении агентов, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантинибу с мощными индукторами CYP3A4, например рифампицин, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантинибу. Поэтому следует избегать совместного введения агентов, которые являются сильными индукторами CYP3A4, и кабозантинибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 mМ), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантинибу (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

1 таблетка, покрытая оболочкой, 20 мг - содержит 15,54 мг лактозы на дозу.

1 таблетка, покрытая оболочкой, 40 мг - содержит 31,07 мг лактозы на дозу.

1 таблетка, покрытая оболочкой 60 мг - содержит 46,61 мг лактозы на дозу.

С осторожностью применяют больным сахарным диабетом.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, в случае их использования следует принимать другие меры предосторожности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

беременность

Данных по применению кабозантинибу беременными женщинами нет. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней клинической необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, попадает кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и на протяжении 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность . 

Данных о влиянии кабозантинибу на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Кабозантиниб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, такие как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством К