Инструкция к препарату Кардогрель 75 мг таблетки №30

Кардогрель (Cardogrel) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: сlopidogrel;

1 таблетка содержит:

• клопидогреля 75 мг в форме клопидогреля бисульфата;

другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропил целлюлоза низко замещенная, масло растительное гидрогенизированное;

оболочка: опадри розовый 03В 54942 (в состав входят гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е 172);

состав для нанесения маркировки: Opacode S-1-27794 черный (в состав входят шеллак глазурь, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с маркировкой SZ с одной стороны

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код АТС B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. Биотрансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель не обратно модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Обычная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в четырех дважды слепых исследованиях, в которых приняли участие более 80 тыс. пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY и COMMIT, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, причем оба продукта – в комбинации с АСК и другой стандартной терапии.

Клопидогрель статистически значимо снижал относительный риск смерти по какой-либо причине на 7% (р = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р = 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составляло 0 и 0,9% соответственно. Такой эффект имел место у пациентов всех возрастов, пола независимо от применения фибринолитиков и наблюдался в течение 24 часов.

Фармакокинетика. После повторного перорального приема дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет по меньшей мере 50% исходя из уровня метаболитов выводимых с мочой клопидогреля.

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме крови (приблизительно 3 мг/л после повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через час после приема.

Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля во 2-оксо-клопидогреле с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 - 2В 6 и 3А 4 и в меньшей степени - 1А 1, 1А 2 и 2С 19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами . тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит связываются обратно с белками плазмы in vitro (98% и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком спектре концентраций.

После применения пероральной дозы клопидогреля с отметкой 14С примерно 50% выделяется с мочой и почти 46% – с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с лицами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатине) мл/мин) и с уровнями, которые наблюдались в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогреля определялись во время исследований с однократными и повторными дозами с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом (по шкале Child-Pugh, класс А или В). Применение суточных доз 75 мг клопидогреля в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Максимальная концентрация клопидогреля как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровни главного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечений были сопоставимыми в обеих этих группах.

Показания

Профилактика проявлений атеротромбоза:

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у больных, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;

у больных с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения через кожную коронарную ангиопластику, в комбинации с ацетилом салициловой кислотой;
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетил салициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Противопоказания Кардогреля

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к компонентам препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
• Период беременности и кормления грудью.
• Детский возраст в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетил салициловая кислота (АСК). Ацетил салициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированное коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, существует опыт совместного применения клопидогреля и АСК на протяжении почти года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, прием клопидогреля не требовал корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибрина специфических или фибрина неспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК.

Не стероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности инигибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р4502С 9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин и тол бутамид и НПВП 2С 9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что фенитоин и тол бутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемым больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататические, антидиабетические средства. , гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия

Особенности применения препарата

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или не стероидных противовоспалительных препаратов, в частности 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств.

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они применяют клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет длительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Очень редко наблюдались случаи тромботических тромбоцитов опеничной пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП сопровождается тромбоцитом опенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, в частности, плазмоферезом.

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентами с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать клопидогрель беременным женщинам.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель в молоко матери, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы Кардогрель

Взрослые и больные пожилого возраста. Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают, применяя поддерживающую дозу 75 мг 1 раз в сутки. (АСК) в дозе 75 – 325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетил салициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной дозы нагрузки 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью геморрагического диатеза ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не назначают этой возрастной группе пациентов.

Передозировка

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции Кардогреля

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом:

• распространены (>1/100, <1/10),
• нераспространенные (>1/1000, <1/100),
• редко распространены (>1/10000, </1000),
• очень редко распространены (<1/10000).

Со стороны системы крови:

• нераспространенные – тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия;
• редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению;
• очень редко – тромботическая тромбоцит опеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы:

• очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения:

• очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы:

• нераспространенные – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;
• очень редко – изменение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения:

• нераспространенные – кровотечение в участке глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное).

Со стороны органа слуха:

• редко – головокружение.

Со стороны сосудистой системы:

• распространенные – гематома;
• очень редко – тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания:

• распространенные – носовое кровотечение;
• очень редко – кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта:

• распространенные – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;
• нераспространенные – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;
• редко – ретроперитонеальное кровоизлияние;
• очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

• очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи:

• распространенные – подкожное кровоизлияние;
• нераспространенные – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура);
• очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангио невротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

• очень редко – мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

• нераспространенные – гематурия;
• очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения:

• очень редко – горячка.

Лабораторные исследования:

• удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 (3×10) блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.