Инструкция к препарату Прадакса 150мг капсулы №60

ПРАДАКСА (PRADAXA) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилата;

1 капсула содержит:

• 150 мг дабигатрана этексилата в виде мезилата;

другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагенан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW- 9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:  капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы  (0 размера) с непрозрачной светло-голубой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белым телом капсулы с символом черного цвета R150, содержащим желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этэксилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТЧ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).

С помощью теста ЧПК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность.

Этническое происхождение

Никаких клинически важных этнических различий среди пациентов, являющихся представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений в данных дозировках была сравнима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0, 1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНВ.

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции сердец.Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этиксилатом в дозе 150 мг дважды в сутки с непрерывной МНВ-корректированной терапией варфарином пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, принявших участие в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции пересердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 – во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагиальную эхокардиографию (TEE) в катетерную абляцию. Первичной конечной точки достигли (установлено массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1, 6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациенты в группе варфарина (разница рисков -5,3%; 95% ДИ -8,4; -2,2; P = 0,0009). В группе этексилата дабигатрана не было случаев инсульта/системной эмболии/ТИА, тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение этексилата дабигатрана связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНВ-корректированной терапией варфарином при абляции.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0, 17 случаев на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.

Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более 37 500 пациенто-летних наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (0,4 % пациент) р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67 – 0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26 – 0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77 – 0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28) , ДИ 1,14 – 1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разности не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88 – 1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y1 тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и аспирин, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ТКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%- ный ДИ 0,42, 0,63;P<0,0001 для не меньшей эффективности и P<0,0001 для более высокой эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,72; 95%-ный ДИ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для более высокой эффективности). По результатам описательного анализа частота обширных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,37; 95; -ный ДИ 0,20, 0,68;P=0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,51; 95%-ный ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе ,0%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,30; 95%-ный ДИ 0,08, 1,07; P=0, 06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,12; 95%-ный ДИ 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии 3 соответственно;ВР 1,04;95%-ный ДИ: 0,84, 1,29;P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и более случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.

После перорального приема этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C _max через
0,5-2 часа после применения.

Всасывание. Оцененное в исследовании постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

C _max и AUC были пропорциональны дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащих пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. Способ применения и дозы).

Деление. Наблюдалось низкое (34–35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация.Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиоактивно дабигатрана здоровым мужчинам. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин,

Вывод

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таким у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения – примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения» и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин	Период полувыведения, час (gCV %; интервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50 - <80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
≥ 30 - <50	18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл). мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией заболевания почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока или 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови и не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60% и _Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в исследовании RE-LY: примерно на 31% более высокая концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы « Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая разница между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении этексилатом дабигатрана и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие транспортера Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические свойства.

Показания

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противоказания Прадаксы

• Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилата, или к любому из ингредиентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Активны клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагуляционного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апи). за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилле предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут оказывать влияние на выживание.
• Одновременное применение со следующими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревира/пибрентасвиря (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
• Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие транспортера.

Дабигатрана Этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействие транспортера

Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Кетоконазол	Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола в сутки.
Droneheads	При одновременном применении этексилата дабигатрана и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1 9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг.
Итраконазол, циклоспорин	Учитывая результаты in vitro, ожидается эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.
Глекапревер/ пибрентасвир	Одновременное применение этексилата дабигатрана с комбинацией фиксированной дозы ингибиторов P-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения.
Сопутствующее применение не рекомендуется
Такролимус	Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Рgp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение этексилата дабигатрана с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp.
Предостережения, которые следует использовать при одновременном применении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Верапамил		При одновременном применении этексилата дабигатрана (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Самое сильное действие дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которое применялось за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 2,8 раза и AUC примерно 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение C max примерно в 1,9 раза и AUC примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза раза). Значительного взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема этексилата дабигатрана (увеличение C max примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.
Амиодарон		При одновременном применении этексилата дабигатрана с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) и C max увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Хинидин		Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана Этэксилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Кларитромицин		При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатраном этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC – примерно в 1,19 раза и C max примерно в 1,15 раза.
Тикагрелор		При одновременном применении одной дозы этексилата дабигатрана (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и этексилата дабигатрана 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с такими в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг этексилата дабигатрана (в равновесной концентрации), повышение AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в самой высокой начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг этексилата дабигатрана увеличивает AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.
Посаконазол		Посаконазол также ингибирует P-gp в известной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда Прадакс принимают совместно с посаконазолом.
Индукторы Р-gp
Следует избегать одновременного применения.
Рифампицин, экстракт зверобоя (Зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин		Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентраций дабигатрана. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы		Воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с Прадаксой.
Р-gp субстрат
Дигоксин		В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось никаких изменений в отношении дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празррин, .раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатраном эксилатом и варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. .раздел «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)	Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатраном этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатраном этиксилатом и варфарином повышается риск кровотечения примерно на 50%.
Клопидогрель	В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение этексилата дабигатрана и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, показатели AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировке 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40% (см. раздел «Особенности применения»).
Ацетилсалициловая кислота	Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) из дабигатрана этиксилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% и 24% соответственно (см. раздел «Особо »).
Низкомолекулярные гепарины	Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения этексилата дабигатрана с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только этексилатом дабигатрана. Это происходит вследствие предварительного лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.

Таблица 4

Другие взаимодействия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС), селективные ингибиторы обратного захвата норепинефрина (СИОН)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС), селективные ингибиторы обратного захвата норепинефрина (СИОН)	СИЗОС и СИЗОН повышали риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол	При одновременном применении Прадаксы и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) одновременно применялись с ПРАДАКСОЙ в клинических исследованиях. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса.
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия этексилата дабигатрана или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

Особенности применения препарата

Риск кровотечения. Прадакс следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте при лечении препаратом Прадакса. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам или снижению АД следует исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) может быть назначен.

В исследовании применения препарата Прадакса ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПЗЛС), как и присутствие эзофагута, эзофагута.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы	Возраст ≥ 75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови	Значительные: Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы Pgp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) Незначительные: Низкая масса тела (<50 кг).
Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)	Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. СИОС или СИЗН. Другие лекарственные средства, которые могут усугублять гемостаз.
Заболевание/процедуры с риском кровотечений	Врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови. Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. Недавняя биопсия или массивная травма. Бактериальный эндокардит. Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

 Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

Относительно лечения геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».

Оценка преимуществ и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИЗОН, см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Прадакс следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадакса с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с легким и умеренным повреждением почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды »). Тщательное наблюдение возникновения признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения Прадакса

Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, а также рассмотреть применение специфического препарата обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»: Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы

Рассмотрим целесообразность или рекомендуется снижение дозы, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры свертывания

Хотя Прадакс в целом не нуждается в антикоагуляционном мониторинге, однако определение антикоагуляционного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), могут быть полезны, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за разницы между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест МНВ (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались ложноположительные повышения МНВ. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Тест	Показания
	ИНФП, ТГО/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	> 200
ЧОК [х-кратный верхний предел нормы]	> 3
АЧТВ [х-кратный верхний предел нормы]	> 2
MNV	не нужно проводить

Использование фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта.

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может рассматриваться, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВМН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и переносящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. Способ применения и дозы).

При прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) может быть назначен.

Возвратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения ПРАКСБАЙНДА (идаруцизумаба), если пациент является клинически стабильным и был достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. Если возможно, применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения Прадаксы за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (ч)	Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства.
		Высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство	Стандартный риск
≥ 80	~13	за 2 суток	за 24 часа
≥ 50– <80	~15	за 2–3 суток	за 1–2 суток
≥ 30– <50	~18	за 4 суток	за 2–3 суток (> 48 часов)

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы Прадаксы. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности в результате оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов.

Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-GP.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилата, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина.

Инфаркт миокарда ( I М ).

Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался у таких подгрупп подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или коронарной артерией, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЕ , более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилата, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0, 1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивались дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЕ)

Эффективность и безопасность применения Прадаксы для данной группы пациентов не исследовались.

Особые оговорки по применению. Вынимая капсулы Прадакса из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения Прадаксой.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Прадакса беременным женщинам.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.

фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прадакса не имеет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Прадакса

Дозировка.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 8

Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

	Рекомендуемая доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска (предотвращение ИНФП)	Рекомендуемая доза Прадакса составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых	Рекомендуемая доза препарата Прадакса составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом.
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты от 80 лет.	суточная доза Прадакса составляет 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть уменьшение дозы
Пациенты в возрасте 75-80 лет	суточную дозу Прадакса 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения.
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30 – 50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом.
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЕ рекомендуется применять 220 мг Прадакса: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная дозировка базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. раздел информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и во время лечения Прадаксой

У всех пациентов и особенно у пожилых людей (>75 лет), потому что почечная недостаточность может быть часто у пациентов этой возрастной группы:

• Перед началом терапии Прадаксом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

• Следует оценивать функцию почек, если подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать почечную функцию по меньшей мере 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидрации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и т.п.).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Продолжительность лечения

Таблица 9

Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Показания	Продолжительность лечения
ИНФП	Применение препарата должно быть длительным
ТГО и ЛЕ	Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенные индивидуальные дозы.

Прекращение приема Прадакса

Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с лечащим врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с применения препарата Прадакса  на парентеральный антикоагулянт .

Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на препарат Прадакса .

После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «В»). другие виды взаимодействий»).

Переход с применения препарата Прадакса  на антагонисты витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АИК на основе CrCl (клиренса креатинина):

• CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АИК – за 3 дня до прекращения применения Прадаксы;
• CrCl ≥ 30 – <50 мл/мин, начало применения АИК – за 2 дня до прекращения применения Прадаксы.

Поскольку Прадакс может повысить международное нормализованное отношение (МНВ), то МНВ будет лучше отражать эффект АИК только через 2 дня после прекращения применения Прадаксы. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) на препарат Прадакса .

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадакс можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет < 2,0.

Кардиоверсия .

Пациенты могут применять Прадакс при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).

Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не следует прерывать (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью Прадакса в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 8 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (по признакам кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 8 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена ​​чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек.

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадакса до 220 мг – по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не следует корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, применяющим одновременно верапамил, рекомендовано снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае Прадакс и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. «Особенности применения»).

Стать.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения.

Капсулу можно принимать независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Нет обоснования применения ПРАДАКСЫ педиатрическим пациентам по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ).

Передозировка

Дозы Прадакса, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный тест или повторное определение разведенного тромбинового теста позволяет предсказать время, когда заданные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях лечение следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое воздействие ПРАДАКСЫ доступен для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагуляционного эффекта дабигатрана, но данные по их пользе в клинических проявлениях, а также возможному риску восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверны после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого эксперта).

Побочные реакции Прадаксы

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Прадакса была оценена в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) и одном активно контролируемом исследовании вен ) и легочной эмболии (ЛЕ). В этих четырех исследованиях III фазы 16 709 пациентов принимали Прадаксу (см. таблицу 10).

Таблица 10

Количество исследованных пациентов, принимавших максимальную дозу Прадаксы в фазе ІІІ исследований

Показания	Количество пациентов, лечившихся Прадаксой	Максимальная суточная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	6059 5983	300 мг 220 мг
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) (RE-COVER, RE-COVER II)	2553	300 мг
Предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) (RE-MEDY, RE-SONATE)	2114	300 мг

Всего у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), 14% пациентов, лечивших тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, и 15% пациентов, получавших препарат для Т и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Чащей побочной реакцией было кровотечение, которое наблюдалось приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся для предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, лечивших ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не сопоставимы и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 12-15.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или иметь летальное последствие.

В таблице 11 приведены побочные реакции, обнаруженные при исследованиях и постмаркетинговых данных при предотвращении инсульта и системной эмболии и лечении и предотвращении тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень частые
(≥ 1/10), частые (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечастые (≥ 1/1000 ˗ < 1/100), единичные (≥1/10000 ˗ < 1/1000 ), редкие (<1/10000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 11

	Частота
Класс систем органов / побочная реакция	Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	Лечение и предотвращение тромбоза глубоких вен/легочной эмболии
Со стороны крови и лимфатической системы
анемия	часто	нечасто
снижение уровня гемоглобина	нечасто	неизвестно
тромбоцитопения	нечасто	редко
снижение гематокрита	редко	неизвестно
нейтропения	неизвестно	неизвестно
агранулоцитоз	неизвестно	неизвестно
Со стороны иммунной системы
гиперчувствительность	нечасто	нечасто
сыпь	нечасто	нечасто
зуд	нечасто	нечасто
анафилактические реакции	редко	редко
ангионевротический отек	редко	редко
крапивница	редко	редко
бронхоспазм	неизвестно	неизвестно
Со стороны нервной системы
внутричерепное кровоизлияние	нечасто	редко
Со стороны сосудистой системы
гематома	нечасто	нечасто
кровоизлияние	нечасто	нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
носовое кровотечение	часто	часто
кровохарканье	нечасто	нечасто
Со стороны пищеварительной системы
желудочно-кишечное кровотечение	часто	часто
абдоминальная боль	часто	нечасто
диарея	часто	нечасто
диспепсия	часто	часто
тошнота	часто	нечасто
ректальное кровотечение	нечасто	часто
геморроидальное кровотечение	нечасто	нечасто
желудочно-кишечная язва	нечасто	нечасто
гастроэзофагит	нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	нечасто	нечасто
рвота	нечасто	нечасто
дисфагия	нечасто	редко
Гепатобилиарные нарушения
нарушение функции печени/ отклонение от нормы теста функции печени	нечасто	нечасто
повышение уровня аланинаминотрансферазы	нечасто	нечасто
повышение уровня аспартатаминотрансфераза	нечасто	нечасто
повышение уровня печеночных ферментов	редко	нечасто
гипербилирубинемия	редко	неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
кровоизлияние на коже	часто	часто
алопеция	неизвестно	неизвестно
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
гемартроз	редко	нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
мочеполовое кровотечение, включая гематурию	часто	часто
Общие расстройства
кровоизлияние в месте инъекции	редко	редко
кровоизлияние в месте введения катетера	редко	редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
травматическое кровоизлияние	редко	нечасто
кровоизлияние в месте разреза	редко	редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическому режиму действия применение ПРАДАКСЫ может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая роковые последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении Прадаксой по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или непонятные отеки, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН через гипоперфузию, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагуляционную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 12 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 12

	Дабигатрана этексилат, 110 мг 2 раза в день	Дабигатрана этексилат,  150 мг 2 раза в день	Варфарин
Количество рандомизированных пациентов	6015	6076	6022
Массивное кровотечение	347 (2.92 %)	409 (3.40 %)	426 (3.61 %)
внутричерепное кровотечение	27 (0,23 %)	39 (0.32 %)	91 (0.77 %)
желудочно-кишечное кровотечение	134 (1.13 %)	192 (1,60 %)	128 (1.09 %)
летальное кровотечение	26 (0.22 %)	30 (0.25%)	42 (0.36 %)
Незначительное кровотечение	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37%)
Любое кровотечение	1759 (14.78 %)	1997 год (16.60 %)	2169 (18.39 %)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, избыточный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии Прадаксой.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 13

	Прадакса  150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	2456	2462
Массивные кровотечения	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
массивное желудочно-кишечное кровотечение	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотечение, опасное для жизни	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	109 (4,4%)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Любое кровотечение	374 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	70 (2,9%)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения Прадакса или Варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, которые наблюдались во время применения Прадакса. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением наблюдавшихся в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований предотвращения ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 14

	Прадакса  150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	1430	1426
Массивные кровотечения	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0.3%)	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	80 (5,6%)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Любое кровотечение	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значительно ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших Прадаксу.

Таблица 15

	Прадакса  150 мг 2 раза в день	Платебо	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	684	659
Массивные кровотечения	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
внутричерепное кровотечение	0	0	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	0	0	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Любое кровотечение	72 (10,5 %)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении во время применения лекарственного средства Прадакса. Поскольку о побочных реакциях сообщалось при постмаркетинговом исследовании населения с неизвестным количеством, достоверно определить их частоту невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет при агранулоцитозе и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет при нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в сухом недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.