Инструкция к препарату Тецентрик 1200 мг/20 мл концентрат №1

Тецентрик (Tecentriq) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумабу:

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01Х

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Mеханизм действия

Атезолизумаб является негликозилированные иммуноглобулином IgG1 каппа, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа. Атезолизумаб является моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Это высвобождает PD-L1 / PD-1 опосредованное подавление иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индукции антитело зависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных, блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и / или пухлиноинфильтруючих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевой иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывания PD-L1 с PD-1 и B7.1-рецепторами, которые обнаружены на T-клетках и антигенпрезентуючих клетках, приводит к угнетению цитотоксической T-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработку цитокинов.

Клиническая эффективность

Уротелиальна карцинома

Пациенты с местно распространенным или переходно-клеточной карциномой, которые ранее получали лечение

Tецентрик изучался в многоцентровом открытом исследовании с двумя группами, в котором принимали участие пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой (исследование 1). В когорте 2 настоящего исследования 310 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после режима химиотерапии, содержащим препараты платины, или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение не более 12 месяцев после неоадъювантной или ад " ювантнои химиотерапии, включающей препараты платины, получавших лечение препаратом Тецентрик .

Tаблиця 1.

Резюме эффективности, когорта 2, исследования 1

Показатели эффективности	все пациенты	Подгруппы экспрессии PD-L1
	N = 310	Экспрессия PD-L1 <5% в IC 1 (N = 210)	Экспрессия PD-L1 ≥ 5% в IC 1 (N = 100)
Число подтвержденных пациентов, ответивших на терапию по оценке IRF	46	20	26
ORR% (95% доверительный интервал)	14,8% (11,1, 19,3)	9,5% (5,9, 14,3)	26% (17,7, 35,7)
Полный ответ (CR) (%)	5,5%	2,4%	12%
Частичный ответ (PR) (%)	9,4%	7,1%	14%
Средняя продолжительность ответа, месяца (Диапазон)	NR (2,1+, 13,8+)	12,7 (2,1+, 12,7)	NR (4,2, 13,8+)
NR - не достигнуто + Цензуре значение 1 Экспрессия PD-L1 на пухлиноинфильтруючих иммунных клетках (IC)

Пациенты с местно распространенным или переходно-клеточной карциномой, которым не показана терапия цисплатином

Эффективность препарата Тецентрик  изучалась в многоцентровом, открытом, неконтролируемом исследовании 4 с участием 119 пациентов с местно распространенным или переходно-клеточной карциномой, которым была противопоказана химиотерапия на основе цисплатина, и ранее или не получали лечении, или имели прогрессирования заболевания по крайней мере через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Пациенты считались не переносят цисплатин в случае их соответствия одному из следующих критериев в начале исследования: нарушение функции почек (клиренс креатинина> 30, но <60 мл / мин), общее состояние на уровне 2 балла по шкале ECOG, потеря слуха начиная от 25 дБ на двух соседних частотах или периферическая нейропатия, начиная от 2 степени. Пациенты получали 1200 мг Тецентрик  каждые 3 недели до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Установленные ЧОО (частота объективного ответа) приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты эффективности, исследования 4

Показатели эффективности	все пациенты	Подгруппы экспрессии PD-L1
	N = 119	экспрессия PD-L1 <5% в ИК 1 (N = 87)	экспрессия PD-L1 ≥ 5% в ИК 1 (N = 32)
Количество пациентов с ответом, подтвержденной независимым наблюдательным лабораторией	28	19	9
ЧОО% (95% ДИ)	23,5% (16.2, 32.2)	21,8% (13.7, 32.0)	28,1 (13.8, 46.8)
Полная ремиссия (ПР) (%)	6,7%	6,9%	6,3%
Частичная ремиссия (ЧР) (%)	16,8%	14,9%	21,9%
Среднее время продолжительности ответа, месяцев (Диапазон)	ВС (3,7, 16,6+)	ВС (3,7, 16,6+)	ВС (8,1, 15,6+)
ВС - не достигнуто. + Цензурированное значение 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках, которые инфильтрируют опухоль (ИК / IC)

Mетастатичний немелкоклеточным раком легких (НМРЛ)

Ранее леченные метастатическим НМКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик  изучалась в двух многоцентровых международных рандомизированных открытых исследованиях с участием пациентов с метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после применения режима лечения, содержащий препараты платины. Исследование 2 - это клиническое исследование с участием 1225 пациентов с населением первичного анализа, которая состоит из первых 850 рандомизированных пациентов; исследования 3 - это клиническое исследование, в котором участвовали 287 пациентов.

В обоих исследованиях пациенты были стратифицированы по статусу экспрессии PD-L1 в пухлиноинфильтруючих иммунных клетках (IC), по количеству предыдущих режимов химиотерапии и за гистологией. Пациенты были рандомизированы (1: 1) для получения или препарата Тецентрик  для введения в дозе 1200 мг каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксела внутривенно в дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Основным показателем эффективности в исследовании 2 была общая выживаемость (ОВ) в популяции первичного анализа (первые 850 рандомизированных пациентов). Основным показателем эффективности в исследовании 3 была ЗВ.

Tаблиця 3.

Результаты эффективности в популяции первичного анализа, исследования 2

Показатели эффективности	Tецентрик  (N = 425)		доцетаксел (N = 425)
Общая выживаемость
Смерти (%)		271 (64%)	298 (70%)
Медиана, месяца		13,8	9,6
(95% CI)		(11,8, 15,7)	(8,6, 11,2)
Отношение рисков 1 (95% CI)		0,74 (0,63, 0,87)
Значение p 2		0,0004
1 стратифицированной по экспрессии PD-L1 в пухлиноинфильтруючих иммунных клетках, количеством предыдущих режимов химиотерапии и гистологической картиной. 2 На основе стратифицированной логрангового критерия CI - доверительный интервал

Образцы опухоли оценивались проспективное с помощью теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории и результаты использовались для определения подгрупп экспрессии PD-L1 для предварительно заданного анализа.

Результаты обновленного анализа выживаемости в исследовании 3 со средним периодом наблюдения 22 месяца представлены для всех рандомизированных пациентов.

Tаблиця 4.

Результаты эффективности, исследования 3

Показатели эффективности	Tецентрик  (N = 144)	доцетаксел (N = 143)
Общая выживаемость
Смерти (%)	90 (63%)	110 (77%)
Медиана, месяца	12,6	9,7
(95% CI)	(9,7, 16,0)	(8,6, 12,0)
Отношение рисков 1 (95% CI)	0,69 (0,52, 0,92)
Частота объективного ответа 2 n (%)	22 (15%)	21 (15%)
(95% CI)	(10%, 22%)	(9%, 22%)
Полный ответ	1 (0,7%)	0
частичный ответ	21 (15%)	21 (15%)
Продолжительность ответы 2	n = 22	n = 21
Медиана, месяца	18,6	7,2
(95% CI)	(11,6, NE)	(5,6, 12,5)
1 стратифицированной по экспрессии PD-L1 в пухлиноинфильтруючих иммунных клетках, количеством предыдущих режимов химиотерапии и гистологической картиной. 2 По RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа для солидных опухолей v1.1) CI - доверительный интервал; NE - не оцениваемый

Фармакокинетика.

Экспозиция атезолизумабу увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг / кг до 20 мг / кг, включая фиксированную дозу 1200 мг, вводили каждые 3 недели. На основе популяционного анализа, который включал 472 пациентов, типичный популяционный клиренс составлял 0,2 л / сутки, объем распределения при равновесном состоянии равен 6,9 л, а терминальный период полувыведения - 27 дней. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что равновесное состояние достигается через 6 - 9 недель (от 2 до 3 курсов) при повторном применении. Системная кумуляции в площади под кривой (AUC), максимальная концентрация (C max ) и минимальная концентрация (C min ) были 1,91, 1,46 и 2,75, раза соответственно. По результатам ретроспективного анализа клиренс атезолизумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением (% коэффициента вариации [CV%]) от начального значения примерно 17,1% (40,6%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21-89 лет), масса тела, пол, выявлении антитела к препарату (ATA), уровень альбумина, опухолевое нагрузки, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл / мин / 1,73 м 2 ), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВМН и АСT> ВМН или билирубина <1 - 1,5 × ВГН и любой уровень АСT), уровень экспрессии PD-L1 или статус ECOG не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумабу. .

Влияние тяжелого нарушения функции почек (eGFR от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м 2 ) или умеренного или тяжелого нарушения функции печени (уровень билирубина> ВМН и АСT> ВМН или билирубин ≥ 1 - 1,5 × ВГН и любой какой уровень АСT) на фармакокинетику атезолизумабу неизвестен.

Показания

Лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой:

• которым нельзя назначить цисплатинвмисну ​​химиотерапию или
• в которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии, или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Лечение пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Потенциал по взаимодействию атезолизумабу с другими препаратами неизвестен.

Особенности применения

иммуноопосредованных пневмонит

Иммуноопосредованных пневмонит или интерстициальное заболевание легких, требующих применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, получавших препарат Тецентрик  .

Следует наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов с помощью рентгенологического обследования и о симптомах пневмонита.

Следует применять стероиды в дозе 1 - 2 мг / кг / день преднизона или эквивалента при пневмоните 2 степени или выше с последующей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить до исчезновения пневмонита 2 степени. Препарат Тецентрик  следует отменить навсегда при пневмоните 3 или 4 степени (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях в 2,6% (51/1978) пациентов развился пневмонит. Пневмонит с летальным исходом наблюдался у двух пациентов.

Уротелиальна карцинома

С 523 пациентов с уротелиальною карциномой, получавших препарат Тецентрик  , пневмонит возник в шести (1,1%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному исходу, у одного был пневмонит 3 степени, в трех - 2 степени и у одного - 1 степени.

От лечения Тецентрик  воздержались во всех случаях возникновения пневмонита. От пневмонита выздоровели три пациента. Среднее время до возникновения составил 2,6 месяца (диапазон - от 15 дней до 4,2 месяца). Средняя продолжительность составляла 15 дней (диапазон - от 6 дней до 3,1+ месяца).

Иммуноопосредованных пневмонит возник у 5 (1,0%) пациентов.

НМКРЛ

С 1027 пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик  , пневмонит возник у 38 (3,7%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному исходу, у двух пациентов пневмонит был 4 степени, у 13 - 3 степени, у 11 - 2 степени, и в 11 пациентов - 1 степени. От лечения Тецентрик воздержались 24 пациента, а 21 пациент получал лечение кортикостероидами. От пневмонита выздоровели 26 из 38 пациентов. Среднее время до возникновения составил 3,3 месяца (диапазон - от 3 дней до 18,7 месяца). Средняя продолжительность составляла 1,4 месяца (диапазон - от 0 дней до 12,6+ месяца).

иммуноопосредованных гепатит

Иммуноопосредованных гепатит, который требует применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникал у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  . Отклонение функциональных тестов печени наблюдались у пациентов, получавших препарат Тецентрик . Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гепатита. Следует мониторить уровень АСT, АлАТ и билирубина в и периодически во время лечения Тецентрик  . Следует применять кортикостероиды в дозе 1 - 2 мг / кг / день преднизона или эквивалента при повышении уровня трансаминаз до 2 степени или выше с или без сопутствующего повышения уровня общего билирубина с последующей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить при иммуноопосредованных гепатите 2 степени или отменить навсегда при иммуноопосредованных гепатите 3 или 4 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях (n = 1978) наблюдалось повышение АлАТ (2,5%), АСT (2,3%) и общего билирубина (1,6%) до 3 или 4 степени.

Уротелиальна карцинома

У пациентов с уротелиальною карциномой (n = 523), наблюдалось повышение АлАТ (2,5%), АСT (2,5%), и общего билирубина (2,1%) до 3 или 4 степени. Иммуноопосредованных гепатит возник в 1,3% пациентов (7/523). Из них один пациент умер от гепатита, 5 пациентов имели гепатит 3 степени и один пациент имел гепатит 2 степени. Среднее время до возникновения составил 1,1 месяца (диапазон - от 0,4 до 7,7 месяца). Лечение препаратом Тецентрик  было временно прекращено у 4 пациентов; у одного из них не развился рецидив гепатита после восстановления лечения Тецентрик  .

НМКРЛ

У пациентов с НМКРЛ наблюдалось повышение со стороны АлАТ (1,4%), АСT (1,3%) и общего билирубина (0,6%) 3 или 4 степени. Иммуноопосредованных гепатит наблюдался в 0,9% (9/1027) пациентов. Среди этих 9 пациентов у одного был иммуноопосредованных гепатит 4 степени, у 4 пациентов -3 степени, у 3 пациентов - 2 степени и у одного пациента - 1 степени. Среднее время до возникновения составлял 28 дней (диапазон - от 15 дней до 4,2 месяца). Лечение препаратом Тецентрик было приостановлено у 7 пациентов; у одного из них не развился рецидив гепатита после восстановления лечения Тецентрик  .

иммуноопосредованных колит

Иммуноопосредованных колит или диарея, которые требовали применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  . Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов диареи или колита.

Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить при диарее или колите 2 степени. Если симптомы персистируют дольше 5 дней или рецидивируют, следует применять 1-2 мг / кг преднизолона или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить при диарее или колите 3 степени. Следует назначить лечение метилпреднизолоном внутривенно в дозе 1 - 2 мг / кг / день с переходом на пероральные стероиды после улучшения состояния пациента. При диарее или колите 2 и 3 степени и уменьшении симптомов до 0 или 1 степени стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца. Лечение препаратом Тецентрик  следует восстановить при уменьшении явления до 0 или 1 степени в течение 12 недель дозу кортикостероидов уменьшить до эквивалента ≤ 10 мг преднизона в сутки перорально. Лечение препаратом Тецентрик  следует отменить навсегда при диарее или колите 4 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях колит или диарея возникали в 19,7% (389/1978) пациентов.

Уротелиальна карцинома

В 523 пациентов с уротелиальною карциномой, получавших препарат Тецентрик  , колит или диарея возникали у 98 (18,7%) пациентов. У 10 пациентов (1,9%) развилась диарея 3 или 4 степени. У 4 пациентов (0,8%) был иммуноопосредованных колит или диарея со средним временем к возникновению 1,7 месяца (диапазон - от 1,1 до 3,1 месяца). Иммуноопосредованных колит исчез при применении кортикостероидов в трех из этих пациентов, при этом другой пациент умер без выздоровления от колита при почечной недостаточности, ассоциированной с диареей.

НМКРЛ

С 1027 пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик  , колит или диарея возникали в 198 (19,3%) пациентов. У 12 пациентов (1,2%) когорты 2 развился колит или диарея 3 степени. У 5 пациентов (0,5%) был иммуноопосредованных колит или диарея со средним временем к возникновению 21 день (диапазон - от 12 дней до 3,4 месяца). Из этих пациентов один имел иммуноопосредованных колит или диарею 3 степени, два - 2 степени, и два - 1 степени. Иммуноопосредованных колит или диарея исчезли при применении кортикостероидов в 4 из этих пациентов, при этом пятый пациент умер в результате прогрессирования заболевания до выздоровления от колита.

иммуноопосредованных эндокринопатии

Иммуноопосредованных нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, возникали у пациентов, получавших препарат Тецентрик  . Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов ендокринопатий.

гипофизит

Гипофизит возникал в 0,2% (1/523) пациентов с уротелиальним раком, которые получали Тецентрик  . Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов гипофизит. Если клинически показано, следует применять кортикостероиды и гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом Тецентрик  следует приостановить при гипофизит 2 или 3 степени и отменить навсегда при гипофизит 4 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Со стороны щитовидной железы

Функция щитовидной железы оценивалась рутинно только в начале и в конце исследования. Следует мониторить функцию щитовидной железы к и периодически во время лечения Тецентрик  . Пациенты без симптомов с отклонением лабораторных показателей щитовидной железы могут получать препарат Тецентрик  . При симптоматическом гипотиреозе лечения Тецентрик  следует отложить и при необходимости начать заместительную гормональную терапию щитовидной железы. Изолированный гипотиреоз следует лечить с помощью заместительной терапии и без кортикостероидов. При симптоматическом гипертиреозе лечения Тецентрик  следует отложить и при необходимости назначить антитиреоидные средства. Лечение препаратом Тецентрик  может быть восстановлено, когда симптомы гипотиреоза или гипертиреоз контролируются и функция щитовидной железы улучшается (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях гипотиреоз и гипертиреоз возникали в 3,9% (77/1978) и 1% (20/1978) пациентов соответственно.

Уротелиальна карцинома

С 523 пациентов с уротелиальною карциномой, получавших препарат Тецентрик  , гипотиреоз возникал в 2,5% (13/523). У одного пациента был гипотиреоз 3 степени, у 12 пациентов - 12 степени. Среднее время до первого возникновения составил 5,4 месяца (диапазон - от 21 дня до 11,3 месяца). Уровень тиреостимулирующие гормона (ТСГ) был повышенным и выше начального уровня у пациентов в 16% (21/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал в 0,6% (3/523) пациентов с уротелиальною карциномой. Из трех пациентов с уротелиальною карциномой у одного пациента был гипертиреоз 2 степени и у 2 пациентов - 1 степени. Среднее время до возникновения составил 3,2 месяца (диапазон - от 1,4 до 5,8 месяца). Уровень ТСГ был пониженным и ниже начального уровня у пациентов в 3,8% (5/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

НМКРЛ

С 1027 пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик  , гипотиреоз возникал в 4,2% (43/1027) пациентов. У трех пациентов был гипотиреоз 3 степени и у 40 пациентов - 1 - 2 степени. Среднее время до возникновения составил 4,8 месяца (диапазон от 15 дней до 31 месяца). Уровень ТСГ был повышенным и выше начального уровня в 17% (54/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал в 1,1% (11/1027) пациентов с НМКРЛ. У 8 пациентов был гипертиреоз 2 степени и у 3 пациентов - 1 степени. Среднее время до возникновения составил 4,9 месяца (диапазон - от 21 дня до 31 месяца). Уровень ТСГ был пониженным и ниже начального уровня в 7,6% (24/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Недостаточность надпочечников

Недостаточность надпочечников возникала в 0,4% (7/1978) пациентов в клинических исследованиях: у 2 пациентов - 3 степени, у 4 пациентов - 2 степени, и у одного пациента - 1 степени. От недостаточности надпочечников выздоровели 2 пациента.

При симптоматической недостаточности надпочечников лечения Тецентрик  следует отложить и применять метилпреднизолон внутривенно по 1 - 2 мг / кг в сутки с последующим применением приема преднизона по 1 - 2 мг / кг / день или эквивалента при уменьшении симптомов. Если симптомы улучшились до ≤ степени 1, кортикостероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца.

Лечение препаратом Тецентрик  можно восстановить, если симптомы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель и дозу кортикостероидов была уменьшена до ≤ 10 мг преднизона внутрь или эквивалента в сутки, а пациент стабилен на фоне заместительной терапии (если необходимо) (см. Разделы « способ применения и дозы »и« Побочные реакции »).

сахарный диабет

Впервые выявленный сахарный диабет с кетоацидозом возникал у пациентов, получавших препарат Тецентрик  . Сахарный диабет без альтернативной этиологии возник у одного (0,2%) пациента с уротелиальною карциномой и у 3 (0,3%) пациентов с НМКРЛ.

При сахарном диабете 1 типа следует начать лечение инсулином. При гипергликемии ≥ 3 степени (уровень глюкозы натощак> 250-500 мг / дл) терапию препаратом Тецентрик  следует отложить. Лечение препаратом Тецентрик  следует восстановить при достижении метаболического контроля на фоне заместительной инсулиновой терапии (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Другие иммуноопосредованных побочные реакции

Другие иммуноопосредованных побочные реакции, в том числе менингоэнцефалит, миастенический синдром / миастения гравис, синдром Гийена-Барре, офтальмологическая воспалительная токсичность и панкреатит, в частности повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, возникали в ≤ 1% пациентов, получавших препарат Тецентрик  .

Mенингит / энцефалит

Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов менингита или энцефалита. Препарат Тецентрик  следует отменить навсегда при возникновении менингита или энцефалита любой степени. Следует назначить лечение внутривенными стероидами (метилпреднизолон по 1 - 2 мг / кг / день или эквивалент) с переходом на пероральные стероиды (преднизон 60 мг / день или эквивалент) после улучшения состояния пациента. Если симптомы уменьшились до ≤ степени 1, стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Моторная и сенсорная нейропатия

Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов моторной и сенсорной нейропатии. Препарат Тецентрик  следует отменить навсегда при миастенического синдроме / миастении гравис или синдроме Гийена-Барре любой степени. Следует назначить медицинское вмешательство при необходимости. Следует рассмотреть вопрос о назначении системных кортикостероидов (преднизона) в дозе 1-2 мг / кг / день (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

панкреатит

В клинических исследованиях симптоматический панкреатит без альтернативной этиологии возникал в 0,1% (2/1978) пациентов. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов острого панкреатита. Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить при повышении уровня амилазы в сыворотке крови или уровня липазы ≥ 3 степени (> 2,0 ВГН) или панкреатите 2 или 3 степени. Следует начать лечение метилпреднизолоном по 1-2 мг / кг или эквивалента в сутки. Как только симптомы уменьшатся, следует применять преднизон внутрь по 1-2 мг / кг или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик  можно восстановить, если уровень амилазы в сыворотке крови и уровень липазы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель или симптомы панкреатита исчезли и дозы кортикостероидов была уменьшена до ≤ 10 мг преднизона внутрь или эквивалента в сутки. Лечение препаратом Тецентрик  следует окончательно прекратить при 4 степени или рецидивирующем панкреатите любой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

инфекция

Тяжелые инфекции, в том числе сепсис, герпетический энцефалит и микобактериальных инфекция, которые приводили к ретроперитонеальные кровотечения, возникали у пациентов, получавших препарат Тецентрик  . Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и назначить лечение антибиотиком при подозрении или подтверждении бактериальной инфекции. Лечение препаратом Тецентрик  следует отложить при инфекции ≥ 3 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В клинических исследованиях инфекции возникали в 38,4% (759/1978) пациентов.

Уротелиальна карцинома 

С 523 пациентов с уротелиальною карциномой, получавших препарат Тецентрик  , инфекция возникала в 197 (37,7%) пациентов. Инфекция 3 или 4 степени возникла в 60 (11,5%) пациентов, при этом 3 пациента умерли в результате инфекций. Наиболее распространенной причиной инфекций 3 степени или выше были инфекции мочевых путей, которые возникали у 37 (7,1%) пациентов.

НМКРЛ

В рандомизированном исследовании 3 с участием пациентов с НМКРЛ инфекции были более распространенными в случае лечения Тецентрик  (43%) по сравнению с применением доцетаксела (34%). Инфекции 3 или 4 степени возникали в 9,2% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  , по сравнению с 2,2% у пациентов, получавших лечение доцетакселом. 2 пациента (1,4%), получавших лечение препаратом Тецентрик  , и 3 пациента (2,2%), получавших лечение доцетакселом, умерли в связи с инфекцией. Пневмония была наиболее распространенной инфекцией 3 степени или выше и возникала в 7,7% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  .

инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции возникали у пациентов в клинических исследованиях препарата Тецентрик  . Инфузионные реакции возникали в 1,3% (25/1978) пациентов в клинических исследованиях: в 1,7% (9/523) пациентов с уротелиальною карциномой и в 1,6% (16/1027) пациентов с НМКРЛ. Пациентам с легкими или умеренными инфузионными реакциями следует прервать инфузию или уменьшить скорость инфузии. Препарат Тецентрик  следует отменить навсегда пациентам с инфузионными реакциями 3 или 4 степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

эмбриофетальной токсичность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик  может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Исследования на животных показали, что подавление PD-L1 / PD-1 сигнальных путей может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжения развивающегося плода, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективную контрацепцию во время лечения Тецентрик  менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности.

Поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик  может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Тецентрик  и менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Исходя из результатов исследований на животных, препарат Tецентрик  может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста.

беременность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик  может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных по применению препарата Тецентрик  беременным.

Исследования на животных показали, что подавление PD-L1 / PD-1 сигнальных путей, может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжения развивающегося плода, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Репродуктивные исследования у животных не проводилось для препарата Тецентрик  с целью изучения его влияния на репродукцию и развитие плода. Анализ литературных данных по эффекта на репродуктивную функцию продемонстрировал, что центральная функция путей, опосредованных PD-L1 / PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокировка пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в итоге приводит к повышению риска потери плода поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик  во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1 / PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованных нарушения возникали в PD-1 и PD-L1 животных с «выбитым» геном. В результате механизма действия экспозиция плода атезолизумабом может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушение нормального иммунного ответа.

кормление грудью

Нет информации о наличии атезолизумабу в грудном молоке человека, а также воздействия на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влияния на лактацию. IgG человека выводится в грудное молоко, вероятность всасывания и вреда для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик  следует рекомендовать женщинам, которые кормят грудью, не кормить грудью во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Тецентрик  составляет 1200 мг в виде инфузии продолжительностью 60 минуты каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии все последующие инфузии могут быть введены в течение 30 минут. Препарат Тецентрик  не следует вводить струйно или болюсно.

Модификация дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик  не рекомендуется.

Отсрочить применение препарата Тецентрик  следует в случае любого из таких состояний или заболеваний:

• пневмонит 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• уровень АсАТ (АСT) или аланинаминотрансферазы (АлАТ) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) больше чем в 3-5 раз или уровень общего билирубина превышает ВМН более чем в 1,5-3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
• диарея или колит 2 или 3 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• симптоматический гипофизит, недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• офтальмологическая воспалительная токсичность 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• панкреатит 2 или 3 степени или повышение уровня амилазы или липазы 3 или 4 степени (выше верхней границы нормы более чем в 2 раза) (см. раздел «Особенности применения»);
• инфекция 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• инфузионные реакции 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• высыпания 3 степени.

Лечение препаратом Тецентрик  может быть восстановлено у пациентов, у которых тяжесть побочных реакций уменьшилась до 0-1 степени.

Лечение препаратом Тецентрик  следует навсегда прекратить в случае любого из таких состояний или заболеваний:

• пневмонит 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• уровень АСT или АлАТ превышает ВМН более чем в 5 раз или уровень общего билирубина превышает ВМН более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
• диарея или колит 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• гипофизит 4 степени;
• миастенический синдром / миастения гравис, синдром Гийена-Барре или менингоэнцефалит (всех степеней) (см. раздел «Особенности применения»);
• офтальмологическая воспалительная токсичность 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• панкреатит 4 степени или рецидивирующий панкреатит любой степени (см. раздел «Особенности применения»);
• инфузионные реакции 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
• высыпания 4 степени.

приготовление раствора

Перед введением осмотрите лекарственное средство на наличие механических включений и изменения цвета каждый раз. Препарат Тецентрик  является жидкостью от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые частицы. Флакон встряхивать.

Подготовьте раствор для инфузий

• наберите 20 мл препарата Тецентрик  с флакона;
• разведите в инфузионном пакете с поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO) объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций
• препарат следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций
• смешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; Не трясите;
• утилизировать использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик  .

Хранение инфузионных растворов

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрик  не введен немедленно, он может храниться:

• при комнатной температуре не более 6:00 с момента его приготовления. Это включает хранение при комнатной температуре раствора для инфузий в инфузионных пакетах и ​​время для введения инфузионных растворов;

или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С в течение не более 24 часов.

Не замораживать. НЕ встряхивать.

введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через капельницу с или без встроенного фильтра. Фильтр должен быть стерильным, апирогенной, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2-0,22 микрон). Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

С 310 пациентов с уротелиальною карциномой, которые ранее получали лечение препаратом Тецентрик , 1,59% были в возрасте от 65 лет. С 142 пациентов с НМКРЛ, получавших лечение препаратом Тецентрик  , 3,39% пациентов были в возрасте от 65 лет. Никакой разницы в целом в безопасности и эффективности не наблюдалось между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами младшего возраста.

Из 119 пациентов с уротелиальною карциномой, которым нельзя было назначить химиотерапию с цисплатином и получавших лечение препаратом Тецентрик  в исследовании, 4,83% были в возрасте от 65 лет, 41% были в возрасте от 75 лет. Общий процент ответа у пациентов в возрасте от 65 лет составил 23% (23/99), у пациентов в возрасте от 75 лет - 29% (14/49). Побочные реакции 3 и 4 степени наблюдались у 53% (52/99) пациентов, возраст которых составлял 65 лет, и 51% (25/49) пациентов в возрасте от 75 лет. Не было выявлено общих различий в безопасности применения или эффективности препарата между пациентами старшей возрастной группы (≥ 75 лет) и молодыми пациентами.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик  не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик  не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Применение препарата Тецентрик  пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик  детям не установлены.

Передозировка

Информации о передозировке препаратом Тецентрик  нет.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводят в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и с частотой, наблюдалась на практике.

Уротелиальна карцинома

Пациенты с непереносимостью цисплатина, а также с местно распространенным или метастатическим уротелиальним раком.

Безопасность применения препарата Тецентрик  оценивалась в многоцентровом открытом исследовании № 4 в одной группе из 119 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой. Данной категории нельзя было назначить цисплатинвмисну химиотерапию, и они не получали лечения или имели прогрессирования болезни в течение 12 месяцев после проведения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Пациенты получали 1200 мг Тецентрик  каждые 3 недели до проявлений неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Средняя продолжительность исследования составила 15,0 недель (границы 0,87 недель). Наиболее частыми побочными проявлениями (≥ 20%) были: усталость (52%), снижение аппетита (24%), диарея (24%), тошнота (22%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) степени тяжести 3-4 были: усталость, инфекции мочевыводящих путей, анемия, диарея, повышение креатинина в крови, кишечная непроходимость, увеличение АЛТ, гипонатриемия, снижение аппетита, сепсис, боли в пояснично / шейном отделе , почечная недостаточность, и гипотония.

Пять пациентов (4,2%), которые лечились препаратом Тецентрик  , умерли от сепсиса, остановки сердца, инфаркта миокарда, дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома. Причиной смерти еще одного пациента (0,8%) стал прогрессирующий герпетический менингоэнцефалит. Применение препарата Тецентрик  было прекращено в 4,2% (5/119) пациентов из-за чрезмерных побочные реакции, среди которых были диарея / колит (1,7%), усталость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8%). Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения препарата Тецентрик  , наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, усталость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе , отеки, гипертермия, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии. Тяжелые побочные реакции отмечались у 37% пациентов. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое повреждение почек и почечная недостаточность.

Имуноповьязани побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались в 19,3% (23/119) пациентов, в том числе в 12,6% (15/119) пациентов, нуждающихся в системной терапии, и 6,7% (8/119) пациентов, получавших только заместительную гормональную терапию.

Шесть пациентов (5,0%) ежедневно получали перорально дозу преднизона, эквивалентную ≥40 мг, для предотвращения иммуноопосредованных побочным реакциям [см. Особенности применения].

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов; в таблице 5 подведены лабораторные отклонения степени тяжести 3-4, отмечавшиеся у ≥ 1% пациентов, получавших препарат Тецентрик  в исследовании 4.

Таблица 5.

Все оценки побочных реакций у ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в проведенном исследовании 4

	Тецентрик  N = 119
Побочные реакции	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3-4 (%)
общие расстройства
усталость 1	52	8
Периферические отеки 2	17	2
лихорадка	14	0.8
Желудочно-кишечного тракта
диарея 3	24	5
тошнота	22	2
рвота	16	0.8
запор	15	2
Боль в животе 4	15	0.8
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита 5	24	3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боли в пояснично / шейном отделе позвоночника	18	3
арталгии	13	0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
зуд 6	18	0.8
высыпания	17	0.8
инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 7	17	5
Расстройства органов дыхания
кашель 8	14	0
одышка 9	12	0

¹ Включая том, астению, вялость и недомогание

² Включая отек мошонки, периферийное отек, лимфедема и отек

³ Включая диарею, колиты, частый стул, ауто иммунный колит

⁴ Включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота

⁵ Включая снижение аппетита и раннее насыщение

⁶ включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезные высыпания, эритематозная сыпь, вызывает

зуд, макулярный и сыпь

⁷ включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис

⁸ включая кашель и продуктивный кашель

⁹ включая одышку и экспираторную одышку

Таблица 6.

Побочные реакции 3-4 степени тяжести у пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании 4, наблюдавшиеся у ≥ 1% пациентов.

Лабораторный тест	Степень тяжести 3-4 (%)
гипонатриемия	15
гипергликемия	10
лимфопения	9
анемия	7
Повышение щелочной фосфатазы	7
увеличение креатинина	5
гипофосфатемия	4
увеличение ALT	4
увеличение АСТ	4
гиперкалиемия	3
повышение Mg	3
гипербилирубинемия	3

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которые ранее проходили лечение

Безопасность применения препарата Тецентрик  оценивали в многоцентровом открытом одногруповому исследовании l с участием 310 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химиотерапии, содержащим препараты платины, или пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания в течение не более 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины. Пациенты получали 1200 мг Тецентрик  каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Средняя продолжительность экспозиции составила 12,3 недели (диапазон - 0,1 - 46 недель).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) были слабость (52%), снижение аппетита (26%), тошнота (25%), инфекция мочевых путей (22%), повышение температуры (21%) и запор (21%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени (≥ 2%) были инфекция мочевых путей, анемия, слабость, дегидратация, непроходимость кишечника, непроходимость мочевых путей, гематурия, одышка, острая почечная недостаточность, боль в животе, венозная тромбоэмболия, сепсис и пневмония.

У трех пациентов (1,0%), которые лечились препаратом Тецентрик  развились сепсис, пневмония, или кишечная непроходимость, что в дальнейшем привело к смерти.

У трех пациентов (1,0%), получавших лечение препаратом Тецентрик  , наблюдалась одна из таких побочных реакций, привела к смерти: сепсис, пневмонит или непроходимость кишечника. Лечение препаратом Тецентрик  было прекращено в связи с побочными реакциями в 3,2% (10/310) пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения в 0,6% (2/310) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик  , возникли у 27% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных тестов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит. Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острая почечная недостаточность, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, боль в животе, сепсис и спутанность сознания.

Имуноповьязани побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались в 11,0% (34/310) пациентов, в том числе в 8,4% (26/310) пациентов, нуждающихся в системной терапии, и в 2,6% (8/310) пациентов, нуждающихся только заместительной гормональной терапии.

Восемнадцать пациентов (5,8%) получали ежедневно перорально дозу преднизона, эквивалентную ≥40 мг для предотвращения иммуноопосредованных негативным реакциям.

В таблице 7 суммированы побочные реакции, которые возникали в ≥ 10% пациентов; в таблице 8 суммированы отдельные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени, возникавшие у ≥ 1% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  , в исследовании 1.

Tаблиця 7.

Побочные реакции всех степеней, которые возникали в ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании 1

	Тецентрик  N = 310
Побочные реакции	Все степени тяжести (%)	степень тяжести  3-4 (%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
тошнота	25	2
запор	21	0,3
диарея	18	1
боль в животе	17	4
рвота	17	1
общие нарушения
слабость	52	6
повышение температуры	21	1
периферический отек	18	1
инфекции
Инфекция мочевых путей	22	9
Со стороны обмена веществ и питания
снижение аппетита	26	1
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей
Боль в спине / шее	15	2
артралгия	14	1
Со стороны почек и мочевыводящих путей
гематурия	14	3
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
одышка	16	4
кашель	14	0,3
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
высыпания	15	0,3
зуд	13	0,3

Tаблиця 8.

Отклонение лабораторных показателей 3-4 степени у пациентов с уротелиальною карциномой, которые наблюдались в исследовании 1 в> 1% пациентов

Лабораторный тест	3-4 степень (%)
лимфопения	10
гипонатриемия	10
анемия	8
гипергликемия	5
Повышение уровня щелочной фосфатазы	4
Повышение уровня креатинина	3
Повышение уровня АЛТ	2
Повышение уровня АСТ	2
гипоальбуминемия	1

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик  изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 с участием пациентов с метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины, независимо от экспрессии PD-L1. Пациенты получали 1200 мг Тецентрик  (n = 142) каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n = 135) внутривенно в дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Средняя продолжительность экспозиции составила 3,7 месяца (диапазон: 0-19 месяцев) у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  , и 2,1 месяца (диапазон - 0-17 месяцев) у пациентов, получавших доцетаксел.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) у пациентов, получавших препарат Тецентрик  , были слабость (46%), снижение аппетита (35%), одышка (32%), кашель (30%), тошнота (22%), мышечно-скелетные боли (22%) и запор (20%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени (≥2%) были одышка, пневмонит, повышение температуры, гипонатриемия, слабость, анемия, мышечно-скелетные боли, повышение уровня АСT, повышение уровня АЛТ, дисфагия и артралгия.

В 9 пациентов (6,3%), получавших лечение препаратом Тецентрик  , возникли легочная эмболия (2), пневмония (2), пневмоторакс, кровотечение из язвы, кахексия в результате дисфагии, инфаркт миокарда или перфорация толстого кишечника, которые привели к смерти. Лечение препаратом Тецентрик  было прекращено в связи с побочными реакциями в 4% (6/142) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию терапии препаратом Тецентрик  , наблюдались у 24% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были пневмония, отклонения функциональных тестов печени, инфекция верхних дыхательных путей, пневмонит, острая почечная недостаточность, гипоксия, гипотиреоз, одышка, анемия, слабость.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2%) были пневмония, одышка, плевральный выпот, повышение температуры и венозная тромбоэмболия.

В таблице 9 суммированы побочные реакции, которые возникли по меньшей мере у 10% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  и с большей частотой, чем в группе доцетаксела. В таблице 7 суммированы отдельные отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем в ≥10% пациентов, леченных препаратом Тецентрик  , и с большей частотой, чем в группе доцетаксела.

Tаблиця 9.

Побочные реакции, возникшие в ≥10% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  в связи с НМКРЛ и имели большую частоту, чем в группе доцетаксела (разница между группами ≥5% [все степени] или ≥2% [3 -4 степени]) (исследование 3)

	Tецентрик  (n = 142)		Доцетаксел (n = 135)
Побочная реакция	все степени	3-4 степень	все степени	3-4 степень
	Процент (%) пациентов
общие нарушения
повышение температуры	18	0	13	0
инфекции
пневмония	18	6	4	2
Со стороны обмена веществ и питания
снижение аппетита	35	1	22	0
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей
артралгия	16	2	9	2
Боль в спине	14	1	9	1
психические расстройства
бессонница	14	0	8	2
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
одышка	32	7	24	2
кашель	30	1	25	0

Tаблиця 10.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем в ≥10% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик  в связи с НМКРЛ и имели большую частоту, чем в группе доцетаксела (разница между группами ≥5% [все степени] или ≥2% [3-4 степени]) (исследование 3)

	Процент пациентов с ухудшением результатов лабораторных исследований по сравнению с исходными данными
	Tецентрик		доцетаксел
тест	Все ступени, %	3-4 степень, %	Все ступени, %	3-4 степень, %
гипонатриемия	48	13	28	8
гипоальбуминемия	48	5	49	1
Повышение уровня щелочной фосфатазы	42	2	24	1
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	33	2	15	0
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	31	2	9	1
Повышение уровня креатинина	19	1	14	2
гипокалиемия	18	2	11	4
гиперкальциемия	13	0	5	0
Повышение уровня общего билирубина	11	0	5	1

иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. С 275 пациентов в исследовании 1 в 114 пациентов (41,5%) были выявлены после начала лечения (индуцированные терапией или стимулированные лечением) антитела к препарату (ATA) один раз или более раз после введения препарата. С 135 пациентов в исследовании 3 в 73 пациентов (54,1%) было выявлено положительный результат на выявление анти-терапевтических антител (АТА), один раз или более раз после введения препарата. Среди 111 пациентов в исследовании 4, 53 пациента (47,7%) дали положительный результат на АТА после однократного или многократного дозы. В исследовании 1, исследовании 3 и исследовании 4 наличие ATA не было клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность и безопасность.

Результаты обследования на иммуногенность очень зависят от нескольких факторов, в том числе чувствительности и специфичности метода, методики метода, обработки образцов, времени отбора образцов, сопутствующего лечения и основного заболевания. В связи с этим сравнения частоты выявления антител к препарату Тецентрик  с частотой выявления антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.