Оксалиплатин порошок для приготовления раствора 50 мг/10 мл №1

Оксалиплатин (Oxaliplatin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: оксалиплатин (oxaliplatin);1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина;
вспомогательные вещества: лактоза.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Соединения платины. Код АТС L01X А0З.

Показания

Оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дюка) после полной резекции первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Гиперчувствительность к оксалиплатина или к вспомогательному веществу в анамнезе.

Угнетение функции костного мозга до начала первого курса терапии (количество нейтрофилов <2 х 10 9 / л и / или количество тромбоцитов <100 x 10 9 / л).
Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Способ применения и дозы

Оксалиплатин необходимо вводить только перед фторпиримидинами (5-ФУ)!

Дозы для взрослых.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии колоректального рака - 85 мг / м 2 поверхности тела каждые 2 недели в течение 12 курсов (общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев).

Рекомендуемая доза при терапии метастатического колоректального рака - 85 мг / м 2 поверхности тела каждые 2 недели.

Дозы следует корректировать в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин применяют преимущественно в комбинации с 5-ФУ, который следует вводить путем длительных инфузий.

Дозы для больных с нарушениями функции почек.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалась, поэтому таким пациентам препарат противопоказан. В случае умеренной почечной недостаточности лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. «Особенности применения»). Нет необходимости корректировать дозы больным с незначительными нарушениями функции почек.

Дозы для больных с нарушениями функции печени.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследована недостаточно. Не отмечалось увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировать дозы обычно не требуется.

Дозы для пациентов пожилого возраста.

Не отмечалось увеличение частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов старше 65 лет при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-ФУ, так корректировать дозы в таких случаях не требуется.

Способ применения

Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.
Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл нельзя вводить неразбавленным.
Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9% растворе натрия хлорида или разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
Оксалиплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке / флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-ФУ, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиевой кислоты, содержащие трометамол).
Оксалиплатин можно вводить одновременно с ФК через Y-образный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и ФК запрещается смешивать в одном инфузионном мешке / флаконе. ФК следует развести 5% раствором глюкозы.
После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промыть 5% раствором глюкозы.
Растворения лиофилизированного порошка.

Во флакон по 50 мг добавить 10 мл воды для инъекций или 5% раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг / мл.

Во флакон по 100 мг добавить 20 мл воды для инъекций или 5% раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг / мл.

Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений. Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл немедленно развести 5% раствором глюкозы. Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки раствора уничтожают.

Приготовление раствора для инфузий.

Необходимое количество раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг / мл развести 250-500 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должно быть не менее 0,2 мг / мл и не выше 0,7 мг / мл. Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений. Разведенный раствор для инфузий физически и химически стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2-8 ° С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Введение.

Применение оксалиплатина не требует предварительной гипергидратации.

Раствор для инфузий вводить в периферические или центральные вены в течение 2-6 часов. В случае экстравазации инфузию немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение. При комбинированном применении в сочетании с 5-ФУ оксалиплатин необходимо вводить перед 5-ФУ.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ / ФК. Частота побочных явлений, указанных ниже, определенная по следующим принципам: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена ​​по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии *. Очень часто: инфекции. Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис + . Редкие : сепсис + .

Со стороны крови и лимфатической системы *. Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Ч асти: фебрильная нейтропения. Редко: гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы *. Очень часто: аллергия / аллергическая реакция ++ .

Расстройства метаболизма и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Часто: дегидратация. Н ечасти: метаболический ацидоз.

Психические нарушения. Часто: депрессия, бессонница. Редкие : нервозность.

Со стороны нервной системы *. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения, расстройство вкуса. Ча сти: головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм. Редко: дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, или PRES) (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения. Часто: конъюнктивит, нарушение зрения. Жидкие транзиторное снижение остроты зрения, нарушение поля зрения, неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, проходящей после прекращения лечения.

Со стороны органов слуха. Нечасто: ототоксические эффекты. Редко : глухота.

Со стороны сосудистой системы. Очень частые: кровотечение, приливы, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, кашель, носовые кровотечения. Частые : икота, эмболия легочной артерии. Р идки: интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным исходом, фиброз легких **.

Со стороны пищеварительного тракта *. Очень часто: диарея, тошнота, рвота, стоматит / мукозит, боль в животе, запор. Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальная кровотечение, ректальное кровотечение. Н ечасти непроходимость кишечника, обструкция кишечника. Жидкие : колит (в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков. Очень часто: дерматологические реакции, алопеция. Часто: эксфолиативные поражения кожи (синдром шелушение кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, заболевания ногтей.

Со стороны костно-костной системы. Очень часто: боль в спине. Ч асти: артралгия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: дизурия, гематурия, частые и болезненные позывы к мочеиспусканию.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: утомляемость, лихорадка +++ , астения, боль, реакции в месте введения препарата ++++ .

Лабораторные показатели. Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, повышение уровня лактатдегидрогеназы, увеличение массы тела (адъювантная терапия). Ч асти: повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака) .

* - См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

** - См. «Особенности применения».

+ - Часто встречается нейтропенический сепсис, включая летальные исходы.

++ - Очень частые аллергии / аллергические реакции, возникавшие в основном при проведении инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания, в том числе крапивница, конъюнктивит и ринит. Частым анафилактических реакций или анафилактоидных реакций относятся бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактоидный шок.

+++ - Очень часто встречается лихорадка и дрожание (тремор) возникают или из-за инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, по иммунологическим механизмом.

++++ - Наблюдались реакции в месте введения препарата, в том числе локализованная боль, покраснение, отек, тромбоз. Попадания препарата в околососудистые ткани также может обусловливать местный боль и воспаление, могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно когда оксалиплатин вводят через периферическую вену.

Описание некоторых побочных реакций.

Гематологическая токсичность.

Частота, по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантной терапии
	все степени	степень 3	степень 4	все степени	степень 3	степень 4
анемия	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
тромбоцитопения	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
фебрильная нейтропения	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Данные постмаркетинговых исследований по неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром.

Инфекции и инвазии.

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м 2 каждые 2 недели	лечение метастазов все степени	адъювантной терапии все степени
Сепсис (включая сепсис и нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Данные постмаркетинговых исследований по неизвестной частотой возникновения: септический шок, включая летальный исход.

Со стороны иммунной системы.

Частота, по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м 2каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантной терапии
	Все степени тяжести	степень 3	степень 4		Все степени тяжести	степень 3	степень 4
Аллергические реакции / аллергии	9,1	1	<1		10,3	2,3	0,6

Нервная система.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатии, для которых характерна дизестезия и / или парестезии конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызванные холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и / или функциональные нарушения (см. «Особенности применения») необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг / м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг / м 2 (то есть 12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3% пациентов была обнаружена или стойка локализован парестезии умеренной степени тяжести (2,3%), или парестезии, что может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорные нарушения. Эти симптомы появляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезии, дизестезией и гипестезией или проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1% до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) или ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания) спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине.

Хотя в таких случаях предназначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Данные постмаркетинговых исследований по неизвестной частотой возникновения: судороги.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Данные постмаркетинговых исследований по неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм.

Гастроинтестинальная токсичность.

Частота, по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м каждые 2 недели	Лечение метастазов			Ад`ювантна терапия
	все степени	степень 3	степень 4		все степени	степень 3	степень 4
тошнота	69,9	8	<1		73,7	4,8	0,3
диарея	60,8	9	2		56,3	8,3	2,5
рвота	49,0	6	1		47,2	5,3	0,5
Мукозит / стоматит	39,9	4	<1		42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотное средств.

Тяжелая диарея / рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

Гепатобилиарной системы. Очень редко : синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с ним, включающих печеночную пурпура, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и / или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко : острая тубулоинтерстициальные нефропатия, что приводит к острой почечной недостаточности.

Передозировки

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелые побочные эффекты. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления грудью

Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать ембриолетальну и / или тератогенным действием на плод, поэтому не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия.

Из-за возможных генотоксические эффекты оксалиплатина следует проводить соответствующие противозачаточные меры период лечения, а также в течение 4 месяцев после прекращения лечения для женщин и 6 месяцев - для мужчин. Мужчинам также рекомендуется проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие.

Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Экскреция оксалиплатина в грудное молоко не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Дети

Препарат предназначен для применения только взрослым.

Особые меры безопасности

Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности: персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован о технике работы с препаратом.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.
Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.
При работе с препаратом персонала следует пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками.
Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности следует закрыть одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
Остатки препарата, все вещи и материалы, используемые при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также уборке (включая перчатки), необходимо составлять в специальные контейнеры или сверхпрочные мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно с действующими нормативными актами по уничтожению опасных отходов.
Необходимо с осторожностью убирать рвоту и экскременты пациентов.
При случайном попадании лиофилизированного порошка или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Особенности применения

Лечение оксалиплатином должно осуществляться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек легкой и средней степени тяжести необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости от уровня токсичности.

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. В случае анафилактические / анафилактоидные реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Необходимо тщательно контролировать нейротоксическое действие оксалиплатина, особенно в случае комбинированного применения с другими нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатина и затем периодически.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингеальна дизестезия, продолжительность следующей инфузии препарата должен составлять 6:00. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежать холода и глотания свежей / холодной пищи и / или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезии, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов:

Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг / м 2 поверхности тела (при лечении метастатического рака) или до 75 мг / м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии).
Если парестезии без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг / м 2 до 65 мг / м 2 поверхности тела (при лечении метастатического рака) или до 75 мг / м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака).
Если парестезии с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.
В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.
Пациентов следует информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, мешающие функциональной деятельности, могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Профилактическое и / или терапевтическое применение антиэметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея / рвота могут привести дегидратации, паралитическое непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемии, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-ФУ.

В случае гематологических токсических эффектов (количество нейтрофилов <1,5 · 10 9 / л и или количество тромбоцитов <50 · 10 9 / л) следующий курс терапии оксалиплатином откладывают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек / стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения откладывается до уменьшения тяжести воспаления слизистых оболочек / стоматита до I степени или ниже и / или увеличения числа нейтрофилов до 1,5 х 10 9 / л.

Пациентов необходимо проинформировать о риске возникновения диареи / рвота, воспаление слизистых оболочек / стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяют в сочетании с 5-ФУ (с ФК или без нее), дозы 5-ФУ корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов <1,0 · 10 9 / л) или тромбоцитопении III-IV степени (количество тромбоцитов <50 · 10 9 / л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг / м 2 до 65 мг / м 2 поверхности тела (при лечении метастатического рака) или до 75 мг / м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака), а также снижают дозы 5-ФУ.

В случае необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.

Со стороны системы крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и ЛДГ в сыворотке крови. Почечная недостаточность может оставаться и после отмены препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучали, однако потенциально возможные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения, в том числе временная потеря зрения, проходящей после прекращения лечения и неврологические симптомы) могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Таким образом, необходимо предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг / м 2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-ФУ не влияет на экспозицию 5-ФУ.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Антинеопластическую агент оксалиплатин (цис [оксалатов (транс-1-1,2-диаминоциклогексаном) платина]) принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин проявляет цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в том числе моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo различных моделей рака, резистентных к цисплатина.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-ФУ in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, которые образуются при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование мижниткових и внутришньониткових сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовались. Фармакокинетические показатели для ультрафильтрованного платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг / м 2 поверхности тела каждые 3 недели (1-5 курсов) или в дозе 85 мг / м 2 поверхности тела каждые 2 недели (1-3 курсы) приведены в таблице.

Доза	С max (Мкг / мл)	ПФК 0-48 (Мкг ч / мл)	ПФК (Мкг ч / мл)	t ½ α (Ч)	t ½ ß (Ч)	t ½ γ (Ч)	V ss (Л)	CL (Л / ч)
85 мг / м 2
Средние показатели	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартное отклонение	0,193	0,647	1,4	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг / м 2
Средние показатели	1,21	8,2	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартное отклонение	0,1	2,4	4,6	0,06	2,9	19	261	3,07

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращения, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. В результате необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки к времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг / м 2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе

130 мг / м 2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интервал и интрасубьектна вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика.

Метаболизм in vitro считается результатом безферментнои деградации. Нет признаков цитохром Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не оказывается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращения были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-DACH соединения платины. Позже также оказываются неактивные конъюгаты платины. Платина выводится преимущественно с мочой (за 5 суток 54% дозы выводится с мочой и <3% - с калом). Большинство платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95 ± 1,91 л / ч по сравнению с 17,6 ± 2,18 л / ч). Кроме того, у них статистически значимо ниже объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: белый порошок или масса.

Несовместимость

Оксалиплатин нельзя вводить вместе с щелочными лекарственными средствами (в том числе 5-ФУ, трометамолом и препаратами ФК, содержащих трометамол).
Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9% растворе натрия хлорида или разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке / флаконе или одной инфузионной линии (инструкции по одновременного введения ФК приведены в разделе «Способ применения»).
Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.
Не следует разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Срок годности

3 года.

Раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг / мл, приготовленный в оригинальном флаконе с микробиологической и химической точек зрения необходимо использовать немедленно.

Разведенный раствор для инфузий физически и химически стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2-8 ° С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не использовали сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. Период хранения раствора не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 ° С.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупорен пробкой из хлорбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.