Рефакто AF 500МЕ порошок №1+растворитель 4 мл Octapharma (Австрия)

Рефакто AF инструкция по применению

Состав

действующее вещество: фактор свертывания крови VIII рекомбинантный (мороктоког альфа)

1 флакон содержит 250 МЕ или 500 МЕ, или 1000 МЕ, или 2000 МЕ мороктокогу альфа;

вспомогательные вещества: сахароза, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, полисорбат 80, натрия хлорид.

Растворитель: натрия хлорид (9 мг / мл), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов закупорки флакона;

растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Фармакологическая группа

Антигеморрагические средства. Фактор свертывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

РеФакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах (МЕ) определяется с помощью метода хромогенного анализа согласно Европейской Фармакопеи. Специфическая активность РеФакто АФ составляет 7,600-13,800 МЕ / мг белка.

Мороктоког альфа - это гликопротеин примерной молекулярной массой 170000 Да, состоящий из 1438 аминокислот, последовательность которых подобна 90 + 80 кДа формы фактора VIII (то есть с удаленным В-доменом), а Посттрансляционные модификации подобные тем, что имеющиеся в молекуле , полученной из плазмы крови.

Мороктоког альфа изготавливают с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайских хомячков. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, что исключает возможность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения при культивировании клеток, очистки или производства готового продукта; одновременно название препарата были изменены с РеФакто на РеФакто АФ.

Функциональные характеристики РеФакто АФ подобные характеристик эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, поэтому им необходима заместительная терапия.

При инфузии препарата пациентам с гемофилией, введен фактор VIII связывается с фактором Виллебранда, циркулирующей в крови.

Активированный фактор VIII действует как кофактор в активированного фактора ИХ, ускоряя превращение фактора Х на активированный фактор Х активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб. Гемофилия А - это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора VIII: С, которое приводит к профузных кровоизлияний в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Индукция иммунной толерантности.

Данные о индукции иммунной толерантности собирались среди пациентов с гемофилией А, в которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования РеФакто с привлечением 25 пациентов, ранее не получавших лечения, были собраны данные по индукции иммунной толерантности (см. Раздел «Побочные реакции»). С 25 этих пациентов у 20 пациентов титр ингибиторов уменьшился до уровня <0,6 БУ (единиц Бетезда), из которых в 11 из 15 сначала наблюдались высокие титры (≥ 5 БО), а в 9 из 10 - низкие. Аналогичное уменьшение титров наблюдалось у 5 из 6 пациентов, у которых были низкие титры ингибиторов, но они не получали лечения индукцией иммунной толерантности. Наблюдение отдаленных последствий не проводились.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства РеФакто, определенные в перекрестном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, с участием 18 пациентов, ранее получавших лечение (предварительно леченные пациенты - ПЛП), указанные в таблице 1. Исследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата ( см. Способ применения и дозы).

Таблица 1

Сокращения: AUC _t - площадь под кривой «концентрация в плазме - время» от нуля до последней измеряемой концентрации; t ½ - период полувыведения; CL - клиренс; СВ - стандартное отклонение.

В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность РеФакто АФ, РеФакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность РеФакто АФ в РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто АФ в РеФакто составляли 100,6%, 99,5% и 98,1% для восстановления, AUC t и AUC ∞ (площадь под кривой «концентрация в плазме - время» от нуля до бесконечности) соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто АФ в РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности (от 80 до 125%), что свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто АФ в РеФакто.

В перекрестном Фармакокинетические исследования фармакокинетические параметры РеФакто АФ определяли у 25 пациентов (≥ 12 лет), которые ранее получали лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многократного применения РеФакто АФ. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 месяцев применения по сравнению с исходными показателями составляли 107%, 100% и 104% для восстановления, AUC t и AUC ∞ соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 месяцев исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности (от 80% до 125%). Это свидетельствует об отсутствии зависимых от времени изменений в фармакокинетических свойствах РеФакто АФ.

В том же исследовании, в котором активность препарата РеФакто АФ, рекомбинантного фактора VIII с полной длиной молекулы (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов (30 пациентов, ранее получавших лечение ≥ 12 лет) с помощью одноэтапного анализа свертывания крови РеФакто АФ продемонстрировал фармакокинетическое биоэквивалентность к препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.

У пациентов, ранее не получавших лечения, фармакокинетические параметры РеФакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов (n = 59; медиана возраста 10 ± 8,3 месяца) среднее восстановления на неделе «0» составило 1,5 ± 0,6 МЕ / дл МЕ / кг (в пределах 0,2-2,8 МЕ / дл МЕ / кг), что ниже величины, полученные для пациентов, ранее получавших лечение, на неделе «0» со средним значением восстановления 2,4 ± 0,4 МЕ / дл МЕ / кг (в пределах 1, 1-3,8 МЕ / дл МЕ / кг). У пациентов, ранее не получавших лечения, среднее восстановление было стабильным в течение 2-летнего периода (5 визитов в течение указанного времени) и находилось в пределах 1,5-1,8 МЕ / дл МЕ / кг. Исследования с помощью популяционной фармакокинетического модели, включающей данные 44 пациентов, ранее не получавших лечения, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения составляет 8,0 ± 2,2 часа.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

РеФакто АФ предназначен для применения у взрослых и у детей любого возраста, включая новорожденных.

РеФакто АФ не содержит фактор Виллебранда и поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

О взаимодействии рекомбинантного фактора свертывания крови человека VIII с другими препаратами не сообщалось.

Особенности применения

гиперчувствительность

РеФакто АФ может вызвать развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам следует посоветовать, что при возникновении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальной гипотензии и анафилаксии.

В случае возникновения шока следует осуществлять стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Нейтрализующие антитела (ингибиторы)

Выработка нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, возникающим при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме определяют методом Бетезда (модификация Ниймеген) и выражают в БУ / мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с продолжительностью применения фактора VIII, причем он самый высокий в течение первых 20 дней применения препарата. В редких случаях ингибиторы могут производиться после первых 100 дней лечения.

Случаи повторного образования ингибиторов (низкий титр) наблюдались при переходе с одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у пациентов, ранее получавших лечение препаратом в течение более 100 дней и у которых в анамнезе имеется образования ингибиторов. В связи с этим рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг всех пациентов по выработке ингибиторов после любой смены препарата.

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, получающих лечение рекомбинантными факторами свертывания крови VIII, о создании ингибиторов с помощью надлежащего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высокими титрами ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и случаев выработки ингибиторов фактора VIII.

Сообение о недостаточной эффективности

В клинических исследованиях и при постмаркетингового применения РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, получавших препарат в целях профилактики. Отсутствие эффективности описывалась как кровоизлияния в таргетные суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала новой кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозировку и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватной терапевтического ответа (см. Раздел «Побочные реакции»).

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата РеФакто АФ записывать название, указанной на картонной упаковке, и номер серии лекарственного средства для того, чтобы сохранить информацию о том, какую именно серию препарата было введено определенном пациенту. Пациенты могут прикрепить одну из отрывных этикеток из флакона или предварительно наполненного шприца, чтобы задокументировать номер серии в своем дневнике, или для сообщения о любых побочных эффектов.

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительное лечение фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует рассмотреть риск осложнений, связанных с его использованием, в том числе с местными инфекциями, бактериемией и тромбозом катетера (см. Раздел «Побочные реакции»).

содержание натрия

После растворения порошка 1 флакон содержит 1,23 ммоль (или 29 мг) натрия. Данную информацию следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с ограничением употребления натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью

Исследование влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, поэтому данные относительно его влияния на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только по необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

РеФакто АФ не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии А.

Контроль лечения.

Для определения дозы, необходимой в течение курса лечения, и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследования уровня фактора VIII. В разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления и разных периодах полувыведения. Доза рассчитана по массе тела пациента, может потребовать корректировки у больных с избыточным или недостаточным весом. В частности, в случае обширных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме) является обязательным.

Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения РеФакто АФ рекомендуется применять метод хромогенного анализу.У случаях, когда для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используют in vitro активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), рассчитанный с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, на результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандарте образцы, которые применялись при количественном определении. Также могут быть существенные различия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определения АЧТВ путем одноэтапного анализа коагуляционной активности. Конечно результаты, полученные методом одноэтапного анализа коагуляционной активности, на 20-50% ниже результаты количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого различия можно применять лабораторный стандарт РеФакто АФ (см. Раздел «Фармакокинетика»). Прежде всего это важно, когда используют другие лаборатории и / или реагенты.

Дозировки.

Дозировка и длительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозы, применяемые, необходимо корректировать в соответствии с клинического ответа пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться применение более высоких дз препарата или назначения соответствующего специфического лечения.

Количество единиц фактора VIII, применяют, отмечают в МО, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазмы) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Активность иного препарата мороктокогу альфа (Ксинта), зарегистрированного за пределами Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который был откалиброван согласно международному стандарту ВОЗ с использованием одноэтапного анализа коагуляционной активности. Из-за различий между методами, которые используются для определения активности препаратов Ксинта и РеФакто АФ, 1 МЕ Ксинта (калиброванный с помощью одноэтапного анализа) примерно эквивалентна 1,38 МЕ РеФакто АФ (калиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, который обычно получает лечения Ксинта, назначают РеФакто АФ, врач может рассмотреть возможность корректировки дозы в зависимости от показателей восстановления уровня фактора VIII.

Пациентам с гемофилией А следует порекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII в соответствии с действующей схемы лечения в случае, если лечение будет нужным во время путешествия. Следует посоветовать пациентам консультироваться с врачом накануне путешествия.

Лечение при необходимости.

Расчет необходимой дозы фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ / дл. Необходимая доза рассчитывается по формуле:

необходимое количество единиц (МЕ) =

масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора VIII (% или МЕ / дл) × 0,5 (МЕ / кг МЕ / дл),

где 0,5 МЕ / кг МЕ / дл является обратной величиной восстановление, которое обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.

Дозу назначенного препарата и частоту применения всегда следует определять в каждом случае отдельно, учитывая клиническую эффективность препарата.

В случае возникновения геморрагических явлений, активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней (в% или в МЕ / дл), указанных в таблице 2. Эту таблицу можно использовать как руководство по дозировке фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 2

профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20-40 МЕ фактора VIII на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть необходимость в увеличении дозы или частоты введения препарата.

Дети

При лечении препаратом РеФакто АФ детей младшего возраста (до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с теми, что применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста. В исследовании с использованием фармакокинетического анализа с участием детей в возрасте до 6 лет было обнаружено, что в этой категории пациентов период полувыведения и восстановление меньше по сравнению с показателями, характерными для детей старшего возраста и взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»). Во время клинических исследований применения препарата РеФакто с целью профилактики, дети до 6 лет получали в среднем дозу 50 МЕ / кг, при этом в течение года наблюдался в среднем 6,1 эпизода геморрагических явлений. Дети старшего возраста и взрослые получали препарат в среднем дозировке 27 МЕ / кг и имели в среднем 10 эпизодов геморрагических явлений в течение года. В условиях клинического исследования средняя доза РеФакто на одну инфузию при эпизодах геморрагических явлений у детей в возрасте до 6 лет была выше средней дозу, которая применялась детям старшего возраста и взрослым (51,3 МЕ / кг и 29,3 МЕ / кг соответственно).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты в возрасте 65 лет и старше не привлекались в клинические исследования. В общем, дозу для пожилых пациентов следует подбирать индивидуально.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Во время клинических исследований не изучали корректировки дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Способ применения.

Внутривенное применение.

РеФакто АФ вводят путем инфузии в течение нескольких минут после растворения в соответствующем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, которые вводят препарат, но не являются медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующее обучение.

Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (раствор натрия хлорида 0,9%), что добавляется в предварительно наполненном шприце, используя стерильный адаптер. После добавления растворителя флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка.

Более подробная информация по приготовлению и применению раствора приведена ниже.

Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который имеет способность ускорять экстракцию ди- (2-этилгексил) фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления раствора. Важно точно следовать рекомендациям, предоставленных в разделе «Условия хранения».

После растворения полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий и бесцветным. Раствор следует выбросить, если наблюдаются включения чужеродных частиц или изменение цвета.

Неиспользованные остатки препарата или материалы, которые использовались для растворения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Приготовление раствора:

1. Доведите температуру лиофилизат и растворителя в предварительно наполненном шприце до комнатной температуры.

2. Снимите пластиковую flip-top крышку флакон