Спирива Респимат раствор для ингаляций 60 доз

Спирива Респимат (Spiriva Respimat) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат, соответствующая тиотропию;

1 ингаляция содержит:

• тиотропия бромида моногидрата 3,124 мкг, что соответствует 2,5 мкг тиотропия;

другие составляющие: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, вода очищенная, кислота хлористоводородная разведена.

Лекарственная форма

Раствор для ингаляции.

Основные физико-химические свойства: картриджи объемом до 4,5 мл, заполненные жидкостью, зажаты в алюминиевые цилиндры для Респимата, с вдавленной защитной прокладкой.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных болезней дыхательных путей. Антихолинергические средства. Тиотропия бромид.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет схожее родство с подтипами рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхозуживающему) воздействию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий представляет собой бронхоселективный N-четвертичный антихолинергик, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия бромида, особенно с М3-рецепторов, медленная. При этом период полужизни значительно длиннее чем у ипратропии. Диссоциация с M2-рецепторов более быстрая, чем с M3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) к субтипу рецептора М3, чем М2. Было обнаружено, что высокая мощность и медленная диссоциация рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОБЛ и астмой.

Бронходилатация после ингаляции тиотропии, в первую очередь, является местным эффектом (в дыхательных путях) и не системным.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ

Программа клинической разработки фазы III включала два однолетних, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропию). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемых испытания. Два 12-недельных испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предполагали измерение легочной функции. Кроме того, два однолетних исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанной со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.

Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция

Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 3 литра;95% доверительный интервал (ДИ): от 0,102 до 0,125 литра, p<0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95% ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p<0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние было достигнуто через одну неделю.

Спирива Респимат существенно улучшила показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневными измерениями пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л/мин; 95% ДИ: от 18 до 55 л /мин, p<0,0001; вечером на 26 л/мин;95% ДИ: от 23 до 30 л/мин, p<0,0001). Применение препарата Спирива Респимат привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случаев в сутки, 95% ДИ: от 0,51 до 0,81 случаев в сутки, p <0,0001).

Бронходилатирующий эффект препарата Спиривы Респимат сохранялся на протяжении всего годичного применения без признаков непереносимости.

Одышка, качество жизни связано со здоровьем, обострение ХОБЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях.

Одышка. Спирива Респимат существенно снизила частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95% ДИ: от 0,73 до 1,38 балла, p<0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата Спиривы Респимат по сравнению с плацебо по результатам двух годовалых исследований на 3,5 балла (95 % ДИ: от 2,1 до 4,9, p<0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.

Обострение ХОБЛ

Результаты трех однолетних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения препаратом СПИРОЙ Респимат продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострение ХОБЛ определяли как комплекс по меньшей мере двух явлений/симптомов в органах дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом Спирива Респимат привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).

Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования среди пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты быстрой действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.

Таблица 1

Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ среди пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени

Исследования (Спирива, N плацебо)	Конечная точка	Спирива Респимат	Плацебо	% снижение риска (95% ДИ)a	Значение
1-летние исследования фазы III, совокупный анализd (670, 653)	Количество дней до первого обострения ХОБЛ	160a	86а	29 (от 16 до 40)b	<0,0001b
	Средняя частота случаев обострения за один пациенто-год	0,78c	1,00c	22 (от 8 до 33)c	0,002c
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ			25 (от -16 до 51)b	0,20 млрд
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год	0,09 с	0,11 с	20 (от -4 до 38) c	0,096 с
1-летнее исследование фазы IIIb среди пациентов с обострением (1939, 1953)	Дней до первого обострения ХОБЛ	169a	119	31 (от 23 до 37)b	<0,0001b
	Средняя частота случаев обострения за один пациенто-год	0,69c	0,87c	21 (от 13 до 28)c	<0,0001c
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ			27 (от 10 до 41)b	0,003b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год	0,12c	0,15c	19 (от 7 до 30)c	0,00

^a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25% пациентов возникнет по меньшей мере одно обострение ХОБЛ/случай госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 112, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спирива Респимат, отмечалось обострение ко дню 173 (p=0,09); в исследовании B у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 74, в то время как у 25% пациентов, получавших СПИРВУ Респимат, отмечалось обострение ко дню 149 (p<0,0001).

^b Соотношение рисков оценивалось на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 – соотношение рисков).

^c Пуасоновская регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 – относительный риск).

^d Объединение результатов было отмечено при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух годовых исследований.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с астмой

Клиническая программа фазы III среди пациентов с персистирующей астмой у взрослых включала два 1-летних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 907 пациентов с астмой (453 пациента, получавших препарат Спирива Респимат), которым применяли комбинированное КС ≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистами длительного действия. Исследования включали измерение легочной функции и оценку тяжелых обострений в качестве первичных конечных точек.

Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой

В двух однолетних исследованиях у пациентов, у которых отмечались симптомы при получении поддерживающего лечения, включавшего по крайней мере ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия, Спирива Респимат демонстрировала клинически значимое улучшение при применении в сочетании с основным лечением.

На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составляло 0,110 литра (95% ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p<0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: от 0,050 до 0,137 соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечения пациентов (N=453) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и тиотропием снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N=454) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20%.

Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31% и снижением риска на 24% с точки зрения средней частоты ухудшения астмы за один пациенто-год (см. таблицу 2).

Таблица 2

Обострение у пациентов, у которых отмечаются симптомы и получали ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)

Исследование	Конечная точка	Спирива Респимат, в комбинации с по меньшей мере ИКСa/β-агонистом длительного действия (N=453)	Плацебо в комбинации с по меньшей мере ИКСa/β-агонистом длительного действия (N=454)	% снижение риска (95% ДИ)	Значение
Два однолетних исследования фазы III, совокупный анализ	Количество дней до первого серьезного обострения астмы	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
	Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы за один пациенто-год	0,530	0,663	20д (0, 36)	0,0458
	Количество дней до первого ухудшения астмы	315c	181c	31b (18, 42)	<0,0001
	Среднее количество случаев ухудшения астмы за один пациенто-год	2,145	2,835	24д (9, 37)	0,0031

^a ≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

^b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значения, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, с учетом только лечения как эффекта. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 – соотношение рисков).

^c Время до первого события: количество дней до лечения до того момента, как у 25%/50% пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы.

^d Относительный риск был установлен на основе паусоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) в качестве коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 – относительный риск).

Пациенты детского возраста

Астма

Все исследования фазы III у пациентов младенческого возраста с персистирующей астмой (1-17 лет) представляли собой рандомизированные двойные слепые и плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали основное лечение, включавшее ИКС (ингаляционные кортикостероиды).

Тяжелая астма

Подростки 12-17 лет

В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma было зачислено 392 пациента (130 лечились средством Спирива Респимат), у которых сохранялись симптомы на фоне получения высокой дозы ИКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя.

Для пациентов в возрасте 12-17 лет высокая доза ИКС составляла > 800-1600 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза ИКС (ингаляционные кортикостероиды) - 400-800 мкг будесонида/сут или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12-14 лет могли получать дозу ИКС > 400 мкг будесонида/сут или эквивалент и по меньшей мере один препарат базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сут или эквивалент и по меньшей мере два препарата базисной терапии.

В этом исследовании при применении препарата Спирива Респимат в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо, однако различия в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 (объема воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) не были статистически.

Через 12 недель среднее улучшение в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 составляло 0,090 л (95%-ный ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) и 0,054 л (95%-ный ДИ: от -0,068 до 0 , p=0,3605) соответственно.

Через 12 недель Спирива Респимат значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МШВ) (утренняя 17,4 л/мин; 95%-ный ДИ: от 5,1 до 29,6 л/мин; вечерняя 17,6 л/мин 95%-ный ДИ: от 5,9 до 29,6 л/мин).
Дети (6-11 лет)

В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma было зачислено 400 пациентов (130 лечились средством Спирива Респимат), у которых сохранялись симптомы на фоне получения высокой дозы ИКС с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент, а средняя доза ИКС — 200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

В этом исследовании при применении препарата Спирива Респимат в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Через 12 недель среднее улучшение пикового и остаточного значений ОФВ1 составляло 0,139 л (95%-ный ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p<0,0001) и 0,087 л (95%-ный ДИ: от 0,019 до 0,1 0,0117) соответственно.
Умеренная астма

Подростки (12-17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma у 397 пациентов (134 лечились средством Спирива Респимат), у которых сохранялись симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200-800 мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 10-4 мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 15-17 лет), при применении препарата Спирива Респимат в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (6-11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma у 401 пациента (135 лечились средством Спирива Респимат), у которых сохранялись симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалент), при применении препарата Спирива основного лечения наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (1-5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойно слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 лечилось средством Спирива Респимат) с астмой, получавших основное лечение, включавшее ИКС. У 98 пациентов для применения испытанного препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu с медицинской маской.

Первоначальной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности была поисковой целью.

Количество и процент пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях (НЯ), независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе средства Спирива Респимат количество нежелательных явлений астмы было ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не выявила отличий между средством Спирива Респимат и плацебо.

Таблица 3

Количество пациентов с НЯ, зарегистрированными у ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети от 1 до 5 лет)

	Плацебо, N(%)	Спирива Респимат, N (%)
Количество пациентов	34 (100,0)	31 (100,0)
Пациентов с любым НЯ	25 (73,5)	18 (58,1)
Назофарингит	5 (14,7)	2 (6,5)
Инфекция верхних дыхательных путей	1 (2,9)	5 (16,1)
Бронхиальная астма*	10 (29,4)	2 (6,5)
Гипертермия	6 (17,6)	3 (9,7)

*Сроки низкого уровня MedDRA в контексте предпочтительного термина «бронхиальная астма» - «усиление бронхиальной астмы» или «обострение бронхиальной астмы»

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований средства Спирива Респимат в подпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Фармакокинетика.

Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяющимся в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемого с помощью ингалятора Респимат. Приблизительно 40% ингалируемой дозы накапливается в легких, а оставшаяся часть дозы оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены с помощью более высоких доз, чем рекомендовано для терапии.

Абсорбция. Данные мочевыделения после ингаляции раствора здоровым добровольцам позволяют предположить, что приблизительно 33% ингаляционной дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияние пищи на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Максимальные концентрации тиотропии в плазме крови наблюдались через 5-7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составил 10,5 и быстро снизился многостадийным образом. Стабильное состояние из-за концентрации в плазме составляло 1,60 пг/мл. Стабильное состояние максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливалось через 5 минут после ингаляционного введения тиотропия с помощью устройства ХендиХейлера.

Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора Респимат было подобно системному действию тиотропия после ингаляционного ввода с помощью устройства ХендиХейлера.

Деление. Препарат на 72% связывается с плазменными белками, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но исходя из способа применения предполагается высокая концентрация в легких.

Биотрансформация. Степень биотрансформации мал. Это видно из выделения с мочой 74% неизмененной субстанции после введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается к спирту (N-метилскопину) и кислоте (дитиенилгликолевой кислоте), которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Элиминация. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27-45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропии составляла 34 часа после ингаляции у пациентов с астмой. После внутривенного введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс был 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выделяется преимущественно с мочой (74%). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ до установления равновесия выделения с мочой составляет 18,6% дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выделение с мочой составляет 20,1-29,4% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

У пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой в течение более 24 ч после дозировки равновесия.

Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.

После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое состояние равновесия достигалось на 7 день без дальнейшей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тиотропия демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы.

Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, в основном выводимых почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ < 65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ). 65 лет). Это не приводило к увеличению величин AUC0-4ч или Cmax,ss.

У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропии в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с нарушением функции почек.

После введения тиотропии (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) обусловила определенное повышение показателя AUC0-6,ss (на 1,8-30%). и подобные показатели Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего влияния (AUC0-4ч выше на 82% и Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функции почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляций сухого порошка. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций не приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропии. Тиотропий в большинстве своем выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов.

Пациенты с ХОБЛ Японской нации: При перекрестном сравнении средние максимальные концентрации тиотропии в плазме крови через 10 мин. после введения дозы в равновесном состоянии были на 20% - 70% выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропии, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается других рас или этнических групп, то недостаточно фармакокинетических данных.

Пациенты детского возраста:

Бронхиальная астма

Пиковая и общая экспозиция (AUC и мочевая экскреция) тиотропия у пациентов с астмой 6-11 лет, 12-17 лет и ≥18 лет была сравнимой. Учитывая мочевую экскрецию, общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52-60% ниже, чем в других возрастных группах. После корректировки по площади поверхности тела данные по общей экспозиции во всех возрастных группах были сравнимыми. У пациентов от 1 до 5 лет для применения препарата Спирива Респимат использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской.

ХОЗЛ

В программе ХОБЛ не участвовали пациенты детского возраста (см. «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Показания

ХОЗЛ

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).

Астма

Спирива Респимат предназначен в качестве бронходилататора для дополнительной поддерживающей терапии взрослых и детей от 6 лет с тяжелой астмой, перенесших одно или более тяжелых обострений астмы в предыдущем году (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика».)

Противопоказания Спиривы Респимат

Гиперчувствительность к тиотропию бромиду, атропину или его производным, например к ипратропии или окситропии, или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропию бромид применяли совместно с другими препаратами, применяемыми в лечении ХОБЛ и астмой, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, модикостероиды. кромоны, антииммуноглобулин Е, без клинических данных о побочных реакциях.

Применение бета-адренорецепторов агонистов длительного действия и ингаляционных кортикостероидов не оказало влияния на тиотропий.

Сопутствующее применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими препаратами не исследовалось и потому не рекомендуется.

Особенности применения препарата

Тиотропия бромид является бронходилататором, который назначают один раз в сутки для поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма, то есть для неотложной помощи. В случае острого приступа необходимо применять быстродействующие бета2-агонисты.

Препарат Спирива Респимат нельзя применять в качестве монотерапии для лечения астмы. Больные астмой должны продолжать принимать противовоспалительные лекарственные средства, например ингаляционные кортикостероиды, не изменяя дозу после введения Спирива Респимат, даже в случае возможного облегчения симптомов.

Возникают реакции гиперчувствительности немедленного типа после применения раствора для ингаляций тиотропия бромида.

Учитывая его антихолинергическую активность, тиотропию бромид следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Применение ингаляционных лекарственных средств может вызвать бронхоспазм, вызванный их применением.

Тиотропий следует с осторожностью применять пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда (< 6 месяцев), любой неустойчивой или опасной для жизни сердечной аритмией или сердечной аритмией, требовавшей вмешательства или изменения лекарственной терапии в течение последнего года; госпитализацией из-за сердечной недостаточности (класс NYHA III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. Эти состояния могут испытывать влияние антихолинергического механизма действия.

Поскольку концентрация в плазме крови повышается с понижением почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) тиотропию бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза преобладает потенциальный риск. Нет длительного опыта применения пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациентов необходимо проинструктировать относительно недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущения появления ореола или цветных пятен перед глазами. и отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение тиотропия бромида и обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при антихолинергической терапии, может длительно быть связана с зубным кариесом.

Тиотропию бромид не следует применять чаще одного раза в сутки (см. раздел "Передозировка").

Спирива Респимат не рекомендуется при муковисцидозе. При применении препарата пациентам с муковисцидозом Спирива Респимат может ухудшить признаки и симптомы заболевания (например, серьезные нежелательные явления, обострение легочных заболеваний, инфекции дыхательных путей).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Существует очень мало данных по применению тиотропии беременными женщинами. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Спирива Респимат во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромида с грудным молоком. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом Спирива Респимат следует принимать учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропии на фертильность отсутствуют. Доклиническое исследование тиотропии показало отсутствие какого-либо негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или затуманивание зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если при лечении препаратом наблюдается головокружение или затуманивание зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы Спирива Респимат

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержит одну дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропии в виде двух ингаляций с помощью ингалятора Респимат один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

При лечении астмы польза от препарата в полной мере проявляется после нескольких доз лекарственного средства. Взрослым пациентам с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (ИКС) (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) и по меньшей мере одному препарату поддерживающей терапии.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат Спирива Респимат в рекомендуемых дозах.

Пациенты с почечной недостаточностью могут применять препарат Спирива Респимат в рекомендуемых дозах. Относительно применения пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Пациенты с печеночной недостаточностью могут применять препарат в рекомендуемых дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Астма

Рекомендованная доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 5 мкг тиотропии в виде двух ингаляций с помощью ингалятора Респимат один раз в сутки в одно и то же время суток.

Подросткам 12-17 лет с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (> 800-1600 мкг будесонида/сут или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционным кортикостероидам/к0 с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Детям (6-11 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (> 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (200-400 мкг) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата Спирива Респимат для детей 6-17 лет с умеренной астмой не установлен. Безопасность и эффективность препарата Спирива Респимат для детей младше 6 лет не установлен. Имеющаяся информация представлена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

ХОЗЛ

Опыта применения препарата Спирива Респимат детям (до 18 лет) не имеет.

Способ применения

Для обеспечения надлежащего применения лекарства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по пользованию ингалятором и уходу за ним

Спирива респимат (тиотропия бромида моногидрат). Прочтите внимательно инструкцию по пользованию ингалятором и уходу за ним перед применением препарата Спирива Респимат. Дети должны применять препарат Спирива Респимат с помощью взрослого

Вам необходимо применять препарат с помощью ингалятора ОДИН РАЗ В СУТКИ.

Каждый раз при применении делайте два вдоха.

• Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 7 дней, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.
• Если ингалятор с препаратом Спирива Респимат не использовался более 21 дня, повторите шаги 4-6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторите шаги 4-6 еще три раза.
• Не прикасайтесь к проколу внутри прозрачного основания.

Как ухаживать за ингалятором

• Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной тканью или салфеткой по меньшей мере один раз в неделю.
• Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора.
• При необходимости протрите снаружи ингалятор влажной салфеткой из ткани. Когда следует приобрести новый препарат Спирива Респимат
• Ингалятор с препаратом Спирива Респимат содержит 60 вдохов (30 доз) при применении согласно показаниям (два вдоха один раз в сутки).
• Индикатор дозы показывает примерное количество остатка препарата.
• Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствор остался примерно на 7 дней (14 вдохов). В это время необходимо приобрести новый препарат Спирива Респимат.
• Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор Спирива Респимат будет автоматически заблокирован – больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачное основание будет невозможно.
• Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор Спирива Респимат необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому использованию

1. Отсоедините прозрачное основание

• Колпачок должен быть закрытым.
• Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой извлеките прозрачное основание.

2. Вставьте картридж.

• Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор.
• Поставьте картридж на твердую поверхность и нажмите, пока он не станет на место (до характерного щелчка).
• Не извлекайте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3. Вставьте прозрачное основание.

• Вставьте прозрачное основание обратно на место до характерного щелчка.
• Прозрачную основу не следует больше снимать.

4. Поверните

• Колпачок должен быть закрытым.
• Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5. Откройте

• Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите

• Направьте ингалятор Спирива вниз.
• Нажмите кнопку для высвобождения дозы.
• Закройте колпачок.
• Повторите шаги 4–6, пока не появится облако аэрозоля.
• После появления облака аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6.

Теперь Ваш ингалятор Спирива Респимат готов к использованию. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки Ваш ингалятор Спирива Респимат рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение ингалятора Спирива Респимат

Верните

• Колпачок должен быть закрытым.
• Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

Откройте

• Откройте колпачок полностью.

Нажмите

• Сделайте полный медленный выдох.
• Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционное отверстие. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки.
• Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот нажмите кнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это будет комфортно.
• Задержите дыхание на 10 секунд или так, как это будет удобно.
• Повторите шаги поверните, откройте, нажмите, чтобы получить всего 2 ингаляции.
• Закройте колпачок до использования ингалятора.

Дети

Астма

Безопасность и эффективность препарата Спирива Респимат для детей до 6 лет не установлен (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

ХОЗЛ

Опыта применения препарата Спирива Респимат детям (до 18 лет) нет.

Передозировка

Высокие дозы могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропии бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дня.

Побочные реакции Спиривы Респимат

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропии бромида.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропию бромид, была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 7 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием больных ХОБЛ (3 282 пациента) и 12 плацебо-контролируемых. клинических исследований с участием взрослых пациентов и пациентов детского возраста, больных астмой (1930 пациентов), с периодами лечения от четырех недель до одного года.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100 - <1/10);
• нечасто (≥1/1 000 - <1/100);
• одиночные (≥1/10 000 - <1/1 000);
• редкие (<1/10 000),
• неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Системно-органный класс / срок преимущественного применения по классификации MedDRA	Частота
	ХОЗЛ	Астма
Со стороны обмена веществ и питания
Обезвоживание	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны нервной системы
Головокружение	Нечасто	Нечасто
Головная боль	Нечасто	Нечасто
Нарушение сна	Одиночные	Нечасто
Со стороны органов зрения
Глаукома	Одиночные	Неизвестно
Повышение внутриглазного давления	Одиночные	Неизвестно
Нечеткость зрения	Одиночные	Неизвестно
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Фибрилляция предсердий	Одиночные	Неизвестно
Чувство сердцебиения	Одиночные	Нечасто
Суправентрикулярная тахикардия	Одиночные	Неизвестно
Тахикардия	Одиночные	Неизвестно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кашель	Нечасто	Нечасто
Носовые кровотечения	Одиночные	Одиночные
Фарингит	Нечасто	Нечасто
Дисфония	Нечасто	Нечасто
Бронхоспазм	Одиночные	Нечасто
Ларингит	Одиночные	Неизвестно
Синусит	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Сухость во рту	Часто	Нечасто
Запор	Нечасто	Одиночные
Орофаренгиальный кандидоз	Нечасто	Нечасто
Дисфагия	Одиночные	Неизвестно
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Одиночные	Неизвестно
Зубной кариес	Одиночные	Неизвестно
Гингивит	Одиночные	Одиночные
Глосит	Одиночные	Неизвестно
Стоматит	Неизвестно	Одиночные
Непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника	Неизвестно	Неизвестно
Тошнота	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны кожи, подкожных тканей и иммунной системы
Сыпь	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Одиночные
Ангионевротический отек	Одиночные	Одиночные
Крапивница	Одиночные	Одиночные
Инфекция кожи/язва кожи	Одиночные	Неизвестно
Сухость кожи	Одиночные	Неизвестно
Гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа)	Неизвестно	Одиночные
Анафилактическая реакция	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Отек суставов	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Задержка мочи	Нечасто	Неизвестно
Расстройства мочеиспускания	Нечасто	Неизвестно
Инфекция мочевыводящих путей	Одиночные	Одиночные

Отдельные побочные реакции

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ наблюдаемыми частыми нежелательными явлениями были побочные реакции, ассоциирующиеся с антихолинергическим влиянием, такие как сухость в полости рта. Они возникали примерно у 2,9% пациентов. У больных астмой частота сухости в полости рта составила 0,83%.

В ходе 7 клинических исследований с участием больных ХОБЛ, сухость в полости рта стала основанием для досрочного выхода из исследования 3 из 3282 пациентов, получавших тиотропий (0,1%). В ходе 12 клинических исследований с участием больных астмой ни одного случая досрочного выхода из исследования из-за сухости в полости рта зафиксировано не было (1930 пациентов).

Серьезные побочные реакции, связанные с антихолинергическим воздействием, включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включающую паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Пациенты детского возраста

База данных по безопасности включает 560 пациентов детского возраста (296 пациентов в возрасте 1-11 лет и 264 пациентов в возрасте 12-17 лет), которые приняли участие в 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых периоды лечения варьировались от 12 недель до одного года. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов младенческого возраста подобны таковым у взрослых.

Остальные категории пациентов.

Усиление антихолинергического воздействия может развиваться при увеличении возраста.

Срок годности

3 года.

Срок годности после первого применения – 3 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором Респимат в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.