Топамакс 50 мг капсулы №28

Топамакс (Тopamax) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: топирамат;

1 капсула содержит:

• топирамата 25 мг или 50 мг;

другие составляющие: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, сорбитан монолаурат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (Е 172), спирт аммония гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы по 25 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «25 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета;
• капсулы по 50 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 0, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «50 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Остальные противоэпилептические средства. Топирамат. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБА _А- рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБА _А -рецепторы.

Топирамат может модулировать нечувствительный к бензодиазепину подтип ГАБА _А- рецепторов вследствие существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA -рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, минимальная активность в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (C _max ) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 ч (Т _max ). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴ С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего объема распределения составляет 0,80–0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от наблюдаемых значений у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; такая разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴ С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, показали, что они обнаруживают небольшой или совсем не оказывают противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы ¹⁴ С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение _Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное увеличение концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL _CR 70 мл/мин). В результате при применении заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (возрастом до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют Топамакс как дополнительную терапию, линейна; Клиренс не зависит от дозы, равновесные концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения более короткий. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови детей.

Клинические свойства.

Показания

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованных тонико-клонических приступов и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания Топамакса

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние Топамакса на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема Топамакса с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение Топамакса и фенитоина может привести . Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг/сут с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было обнаружено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на Топамакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топамакса в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения Топамаксом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации Топамакса в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз Топамакса.

Результаты указанных взаимодействий представлены в таблице 1.

Таблица 1

ПЭП, прилагаемый	Концентрация ПЭП	Концентрация Топамакса
Фенитоин	↔**	↓
Карбомазепин	↔	↓
Вальпроевая кислота	↔	↔
Ламотриджин	↔	↔
Фенобарбитал	↔	ND
Примидон	↔	ND

↔ – отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** – повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ – снижение концентрации в плазме крови;

Вс – не исследовалась;

ПЭП – противоэпилептический препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме Топамакса снижалась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топамакса пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции ЦНС.

В рамках клинических исследований одновременное применение Топамакса с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучалось. Не рекомендуется принимать Топамакс вместе с алкоголем или другими препаратами, подавляющими функции ЦНС.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамата и зверобоя обычного риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, применение Топамакса как монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норетиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано -какого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения Топамакса в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях Топамакс (при применении в дозах 50–200 мг/сут здоровым добровольцам и 200–800 мг/сут больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норетиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг/сут пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон.

Исследования взаимодействия, проводимые с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг/сут с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16% и 33% AUC для дозировок 250 и 400 мг/сут соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг/сут до лечения рисперидоном в дозах 1–6 мг/сут наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата в лечение рисперидоном были сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлоротиазид.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели _Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не изменялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое более существенно при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения _Cmax и AUC _0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t _maxметформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

При назначении или отмене Топамакса пациентам, леченным метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC _τ,ss пиоглитазона на 15% без изменений _Cmax,ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамакса и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глубенкламид.

В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг/сут при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг/сут. Наблюдалось снижение AUC ₂₄ глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топамакса и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение Топамакса и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота.

Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Варфарин.

Сообщалось об уменьшении протромбинового времени/международного нормализованного соотношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей C _max и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств .

ЛС	Концентрация ЛС а	Концентрация Топамакса а
Амитриптилин	↔ 20% увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина	ND
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)	↔	↔
Галоперидол	↔ 31% увеличение AUC метаболита	ND
Пропранолол	↔ 17% увеличение C max 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов)	9% и 16% увеличение C max и 9% и 17% увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно)
Суматриптан(перорально и подкожно)	↔	ND
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	25% уменьшение AUC дилтиазема и 18% уменьшение DEA, и ↔ для DEM *	20% увеличение AUC
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	16% увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов) b	↔

^а Выраженное в процентах изменение значения C _max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ – отсутствие влияния на C _max и AUC (не более 15 % исходных данных).

Всё – не исследовалось.

* ДЭА - деацетилдилтиазем, ДЕМ - N-диметилдилтиазем.

^b AUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение воздействия может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Особенности применения препарата

При необходимости быстрого отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. дополнительную информацию в разделе «Способ применения и дозы»).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, проявлением прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста.

Топирамат может вызвать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост гестационного возраста и низкая масса тела при рождении) при применении беременной женщине. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств показали примерно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3%) при монотерапии топираматом по сравнению с референтной группой, не принимавшей противоэпилептические препараты (1,4%). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии.

Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и посоветовать высокоэффективный метод контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентка должна быть полностью проинформирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии при лечении топираматом.

Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5% пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и с примерно в 3 раза более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2%; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которым назначено такое лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боли в стороне. Факторами риска развития нефролитиаз является образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CL _CR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени. Пациентам с нарушением функции печени Топамакс следует назначать с осторожностью в связи с возможностью снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении Топамакса сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытокуточной глаукомой . Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним выпотом, что приводит к смещению хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы .Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топамаксом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдающейся у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома , связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшее отличие Топамакса и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависевшие от повышенного внутриглазного давления. Во время клинических исследований большинство таких случаев носили обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Снижение концентрации, как правило, небольшое или умеренное (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения,

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и может привести к остеопении (см. Нефролитиаз).

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Воздействие топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (таких как дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающие на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В публикациях имеются сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющиеся данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь такого влияния с применением препарата требует дальнейшего изучения.

Гиперамонемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гипераммонемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гиперамонемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гиперамонемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациентам, у которых развивается непонятная вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определении уровня аммиака в крови.

Особенности диеты. При лечении топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема топамакса следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания.

Непереносимость сахарозы. Препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости сахарозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы не следует принимать Топамакс.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и привести к серьезным последствиям как для женщины, так и для плода. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное влияние на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют:

• повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии разных систем организма) вследствие применения топирамата во время I триместра беременности. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3%) по сравнению с контрольной группой (1,4%), не принимавшей противоэпилептические препараты. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, получавших топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития,
• Увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (< 2500 г) по сравнению с контрольной группой.
• Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10% с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Удаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В период беременности Топамакс следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и о возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом для повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме Топамакса в течение первого триместра беременности.

Предназначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Период кормления грудью

В ходе исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Эффекты, которые наблюдались у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение массы тела.

Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Воздействие топирамата на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Топамакс оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топамакс действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или размытость зрения. Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасны для пациентов, управляющих автомобилем или работающих с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы Топамакс

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу и уровень ее повышения следует подбирать в зависимости от клинического ответа.

Контроль концентраций топирамата в плазме крови не необходим для оптимизации лечения Топамаксом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топамаксом может потребовать корректировки дозы топамакса.

Капсулы Топамакс можно проглатывать целиком или осторожно открыть капсулу и высыпать ее содержимое на небольшое количество (чайная ложка) мягкой пищи. Лекарственное средство/смесь следует немедленно проглотить не пережевывая. Не следует хранить смесь содержимого капсулы с пищей для последующего применения.

Препарат можно принимать независимо от еды.

Отмену противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов или увеличения их частоты независимо от того, имели ли пациенты случаи приступов эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50–100 мг с еженедельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг у взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг/сут с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамата проводили постепенно, через 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если соображения безопасности не требуют срочного отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на 1/3 каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс можно снизить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приема). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса при монотерапии у взрослых – от 100 до 200 мг/сут, распределенных на 2 приема. Максимальная рекомендуемая доза – 500 мг/сут, распределенная на 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топамаксом в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Дети (возрастом от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применяют за 2 приема) . Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приема 25–50 мг на ночь в течение 1 нед. Были сообщения о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. В дальнейшем дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг/сут (суточную дозу применяют в 2 приема). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

При клинических исследованиях применение топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема.

Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (возрастом от 2 лет) .

Рекомендуемая общая суточная доза Топамакса (топирамата) в качестве дополнительной терапии составляет около 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг (или меньше, из расчета 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточно) дозу применяют в 2 приема) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг/сут с интервалом 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. Во время клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такая дозировка может быть эффективна для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушение функций почек.

Учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL _CR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения устойчивого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. «Фармакологические свойства»).

Топирамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу Топамакса, которая составляет примерно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с нарушениями функций печени от умеренной до тяжелой степени Топамакс следует назначать с осторожностью ввиду сниженного клиренса топирамата.

Пациенты пожилого возраста.

Для лечения пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек.

Дети

Монотерапия эпилепсии. Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Применять детям от 2 лет.

Мигрень. Топамакс не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки Топамакса включали судороги, сонливость, нарушение речи, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. особенности применения).

Лечение.

При острой передозировке топирамата, если с момента приема прошло немного времени, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективной мерой выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Побочные реакции Топамакса

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамата как дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, и как монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 – плацебо), участвовавших в 20 двойно слепых исследованиях, и 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций было от легкой до умеренной степени тяжести. В следующей таблице 3 перечислены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10),

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой появления > 5% и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение , дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражение и уменьшение массы тела.

Таблица 3

Система органов/ частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто	Ринофарингит *
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Анемия
Нечасто	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия
Редко	Нейтропения *
Со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность
Неизвестно	Аллергический отек *
Со стороны метаболизма
Часто	Анорексия, снижение аппетита
Нечасто	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия
Редко	Гиперхлоремический ацидоз, гиперамонемия * , гиперамонемическая энцефалопатия *
Со стороны психики
Очень часто	Депрессия
Часто	Брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злоба, необычное поведение
Нечасто	Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персе, способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение
Редко	Мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния * , гипомания
Со стороны нервной системы
Очень часто	Парестезия, сонливость, головокружение
Часто	Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушения координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор,
Нечасто	Угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неловкость, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания муравьев»
Редко	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органов зрения
Часто	Помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения
Нечасто	Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия * , необычные ощущения в глазах * , сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия
Редко	Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век * , ночная слепота, амблиопия
Неизвестно	Закрытоугольная глаукома * , макулопатия * , расстройства движения глаз * , отек конъюнктивы * , увеит.
Нарушение слуха и вестибулярного аппарата
Часто	Вертиго, тинит, боль в ушах
Нечасто	Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация
Со стороны сосудов
Нечасто	Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы
Редко	Феномен Рейно
Респираторные нарушения
Часто	Диспное, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель *
Нечасто	Диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, запор, боли в верхней части живота, диспепсия, боли в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой полости рта, гастрит, дискомфорт в животе.
Нечасто	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко	Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Алопеция, сыпь, зуд
Нечасто	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица
Редко	Синдром Стивенса – Джонсона * , мультиформная эритема * , необычный запах кожи, периорбитальный отек * , локализованная крапивница
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз *
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке
Нечасто	Отек суставов * , мышечно-скелетная скованность, боли в боку, мышечная утомляемость
Редко	Ощущение дискомфорта в конечностях *
Со стороны мочевыделительной системы
Часто	Нефролитиаз, полакиурия, дизурия, нефрокальциноз *
Нечасто	Мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль
Редко	Камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз *
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто	Эректильная дисфункция, половая дисфункция
Общие нарушения
Очень часто	Повышенная утомляемость
Часто	Пирексия, астения, раздраженность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание
Нечасто	Гипертермия, чувство жажды, гриппоподобное состояние * , вялость, похолодание конечностей, чувство опьянения, чувство тревожности
Редко	Отек лица
Лабораторные показатели
Очень часто	Уменьшение массы тела
Часто	Увеличение массы тела*
Нечасто	Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», снижение количества лейкоцитов, увеличение уровня печеночных ферментов
Редко	Снижение уровня бикарбонатов в крови
Социальное поведение
Редко	Неспособность к обучению

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена на основе данных клинических исследований.

Врожденные пороки развития и ограничение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойно слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезы, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойно слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и обучение.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищенной от случайного открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.