Вориконазол виста ас

Вориконазол виста ас(Vorikonazol vista as) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування

склад

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропіл бетадекс, аргініну гідрохлорид, натрію гідроксид, соляна кислота концентрована, вода для ін’єкцій*

*вода для ін’єкцій використовується як розчинник для виготовлення лікарського засобу і видаляється під час виробництва.

лікарська форма

порошок для розчину для інфузій.

основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

фармакотерапевтична група

протигрибкові засоби для системного застосування. похідні триазолу.

код атх j02a c03.

фармакологічні властивості

фармакодинаміка.

вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14?-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом p450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. кумуляція 14?-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.

зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики.

дослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

фармакокінетика.

при пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. при підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація-час» (auc)) в середньому у 2,5 рази. пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. при застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.

абсорбція. вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (c_max) через 1-2 години після застосування. абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. при багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні c_max та auc знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. зміна ph шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

розподіл. об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини.

метаболізм. дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами cyp2c19, cyp2c9 та cyp3a4 цитохрому p450. вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

дослідження іn vivo продемонстрували, що cyp2c19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної та монголоїдної (японців) рас, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу auc препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому у 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

головним метаболітом вориконазолу є n-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

екскреція. вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

при використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

порушення функції нирок. у пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну в сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію ?-циклодекстрину сульфобутилового ефіру.

порушення функції печінки. після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас а та в за класифікацією чайлда-п’ю) рівень auc був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

у ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень auc був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас в за класифікацією чайлда-п’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас с за класифікацією чайлда-п’ю) відсутні.

показання

профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених candida (включаючи с. krusei), резистентних до флуконазолу;
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами scedosporium і fusarium.

пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол застосовують як початкову терапію.

протипоказання

• гіперчутливість до вориконазолу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• одночасне застосування разом із субстратами cyp3a4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу qt_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
• одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу в таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців. вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (при застосуванні нижчих доз див. розділ «особливості застосування»).
• одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «особливості застосування»).
• одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами cyp3a4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
• одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.
• одночасне застосування із препаратами звіробою.

взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому p450: cyp2c19, cyp2c9 та cyp3a4. інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому p450.

дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. отримані результати також застосовують щодо інших груп пацієнтів та при виборі інших способів застосування.

вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал qt_с. у випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами cyp3a4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.

інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено в таблиці 1. направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: - – знаходиться у межах 80-125 %; ^ – вище 80-125 %; v – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; auc_? – площа під кривою над дозовим інтервалом; auc_t – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; auc_0-? – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій.

таблиця 1.

взаємодія вориконазолу та інших лікарських засобів.

особливості застосування

гіперчутливість. вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

тривалість застосування. не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше 6 місяців.

серцево-судинна система. вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу qt_с