Дифлазон раствор для инфузий 2 мг/мл флакон 100 мл KRKA d.d. Novo Mesto (Словения) (м)

Дифлазон (Diflazon) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: флуконазол;

• 1 мл раствора для инфузий содержит 2 мг флуконазола;

другие составляющие: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Флуконазол, противогрибковое средство триазолового класса, – мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Сообщалось, что применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как Candida krusei и Candida auris устойчивы к флуконазолу.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и эпидемиологическое пороговое значение (ECOFF) флуконазола для Candida guilliermondii выше, чем для Candida albicans.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МИК, менее удовлетворительным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, обладающих одним или более механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

Обычно у чувствительных видов Candida наиболее часто встречающийся механизм развития резистентности включает целевые ферменты азолов, отвечающие за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть вызвана мутацией, повышенной выработкой фермента, механизмом выведения лекарства или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекции другими видами Candida, кроме Candida albicans, которым часто свойственна пониженная восприимчивость (Candida glabrata) или стойкость к флуконазолу (например Candida krusei, Candida auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Механизмы резистентности не были полностью выяснены для некоторых видов Candida, обладающих естественной устойчивостью (Candida krusei) или новых (Candida auris).

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основе исследования фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола относительно микроорганизмов рода Candida (рациональный документ EUCAST об обосновании флуконазола (2020) - версия 2; Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам интерпретации MIК, версия 10.0, действительна с 04.02.2020). Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, наиболее часто ассоциирующимся с инфекцией. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

α – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, которые исследовали только для микроорганизмов, для которых нет специфической контрольной точки;

• исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* Все Candida glabrata принадлежат к I категории. МИК против Candida glabrata следует толковать как стойкую, если она превышает 16 мг/л. Категория чувствительных (≤ 0,001 мг/л) позволяет избежать неправильной классификации штаммов "I" как штаммов "S". I – Чувствительный при повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку влияние агента увеличивается путем корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вывод

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный Т½ дает возможность однократного применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Период кормления грудью

Концентрацию флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период кормления грудью, которые временно или постоянно прекратили кормить грудных детей. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитана на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет примерно 40% от дозы, рекомендованной новорожденным (1%). младенцам для лечения кандидоза слизистых.

Дети

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования одноразового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла примерно 38 мкг/ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный Т½ из плазмы крови, составлявший примерно 24 ч, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с Т½ флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил примерно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (от 9 до 36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 г до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний Т½ составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) в 7-й день и до 47 часов (27–68) в 13-й день. AUC (мкг·ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) в 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) в 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возраст от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг/ч/мл. Средний Т½ – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем у пациентов данной возрастной группы. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Клинические свойства.

Показания

Дифлазон показан для лечения таких грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидоз слизистых, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающими химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дифлазон применяют детям с рождения для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Терапию Дифлазоном можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания Дифлазона

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах от 400 мг/сут (в соответствии с результатами исследования взаимодействия многократного применения). цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к продлению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В процессе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было обнаружено удлинение интервала QT. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицина. Одновременное применение эритромицина и флуконазола может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может привести к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению QT-интервала. Следует быть осторожным, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно при применении высоких доз флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, применение циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Такой эффект не определяет необходимости корректировать режим дозирования препарата у пациентов, одновременно применяющих диуретики, однако врачи должны помнить о возможном взаимодействии.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным описанным ниже взаимодействиям при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным Т½.

Аброцитиниб. Флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует откорректировать дозу аброцитиниба согласно инструкции по применению аброцитиниба.

Альфентанил. При одновременном применении альфентанила (20 мкг/кг) и флуконазола (400 мг) наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированных мышах с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции
Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые или индандионовые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокираторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместимое применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9, такой как флувастатин (снижает (дозозависимость) миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуется снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с информацией о применении статинов.

Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если такой комбинации нельзя избежать, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательный клинический контроль.

Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же терапевтического класса). Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Необходимо уменьшить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с информацией о применении ивакафтора (отдельно или в комбинации).

Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами 2 раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартон. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E-3174), что приводит большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол могут повышать концентрацию луразидона в плазме. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в информации о применении луразидона.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и минимальной концентрации (Сmin) на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквиновир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует Т ½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В контролируемых плацебо исследованиях взаимодействия было показано, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб. Воздействие тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазолом). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Толваптон. Экспозиция толваптана значительно увеличивается (200% по показателю AUC; 80% по показателю Cmax) при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно диуреза, дегид. В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией о назначении толваптана, а также следует тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно любых побочных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка. Хотя нет исследований, но есть вероятность, что из-за ингибирования CYP3A4 флуконазол может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. У пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению С00% и AUC ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т½ зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. При одновременном однократном пероральном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг и комбинированного перорального контрацептива влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АУС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозировках не влияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения препарата

Следует обратить внимание на официальное руководство по надлежащему применению противогрибковых средств.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому лекарственное средство Дифлазон не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокий эндемический микоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемического микоза, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол приводит к недостаточности надпочечников, также редко это может касаться флуконазола. Надпочечниковая недостаточность связана с сопутствующей терапией преднизолоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушениями функции печени следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за развитием более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QТ путем ингибирования выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться путем ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлазон. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ. У пациентов с гипокалиемией и развитой сердечной недостаточностью повышен риск возникновения желудочковой аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт», угрожающих жизни (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лекарственное средство Дифлазон следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QT и метаболизированными с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует QT интервал при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром р450. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих лекарственное средство Дифлазон и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать состояние пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, за исключением Candida albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например Candida krusei и Candida auris) или проявляют пониженную чувствительность к флуконазолу (Candida glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии, являющейся следствием отказа лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества. 100 мл лекарственного средства (1 флакон) содержит 353,8 мг (эквивалент 15,38 ммоль) натрия. 1 мл лекарственного средства содержит 3,538 мг (эквивалент 0,1538 ммоль) натрия. Это следует принимать во внимание пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы рекомендуется выдержать период выведения флуконазола, который составляет 1 неделю (что соответствует 5-6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

В случае более длительных курсов лечения можно рассмотреть использование контрацепции для женщин репродуктивного возраста во время периода лечения и в течение 1 недели после последней дозы.

Беременность

По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I и/или II триместра беременности, по сравнению с таким у женщин, которые не получали флуконазол или применяли местные азолы в течение того же периода.

Данные о нескольких тысячах беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном большом наблюдаемом групповом исследовании влияние орального флуконазола в I триместре было связано с небольшим повышенным риском нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, которые получали локально. 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Откорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05-1,58) для приема 150 мг флуконазола перорально и 1,98 (95% ДИ: 1,23-3,17) для доз свыше 450 мг флуконазола.

Имеющиеся эпидемиологические исследования развития недостатков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведенных с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение I триместра беременности, выявил повышение риска возникновения пороков сердца у младенцев в 1,8-2 раза по сравнению с таким у младенцев, матери которых не получали флуконазол и/или применяли местные азы.

В отчетах описываются врожденные пороки у младенцев, матери которых получали высокие дозы (400–800 мг/день) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев или более для лечения кокцидиоидомикоза. Врожденные патологии у новорожденных включают дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и плечолоктевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Период кормления грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, которая составляет 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует учитывать преимущества кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери во флуконазоле и любое потенциальное неблагоприятное влияние флуконазола на ребенка при кормлении грудью или основного состояния матери.

Фертильность

Флуконазол не влияет на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы Дифлазон

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Способ применения

Лекарственное средство Дифлазон применяют в зависимости от лекарственной формы внутрь или перорально путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.

Врачу следует назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от возраста, веса и дозы. Лекарственная форма в виде капсул не предназначена для применения детям до 6 лет, которые не могут проглотить капсулу. Доступны пероральные жидкие формы флуконазола, более подходящие для применения педиатрическим пациентам.

Совместимость препарата

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью не более 10 мл/мин.

Дифлазон совместим со следующими растворами:

• 5% и 20% раствор глюкозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• раствор калия хлорида в глюкозе;
• 4,2% и 5% раствор бикарбоната натрия;
• 3,5% раствор аминозина;
• 0,9% раствор хлорида натрия;
• диалафлекс (6,36% раствор для интраперитонеального диализа).

Лекарственное средство Дифлазон можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из вышеуказанных растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими лекарственными средствами не описаны, не рекомендуется смешивать дифлазоны с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует производить в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Взрослые

Криптококкоз

• Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая погрузочная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза – 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз

Рекомендованная дозировка составляет 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, может быть целесообразно применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивный кандидоз

Погрузочная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза – 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых

• Кандидоз ротоглотки: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендованная доза составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с угнетенным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией

Рекомендованная дозировка составляет 200-400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000 клеток/мм3.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу препарата не следует. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) рассчитывать согласно нижеследующей таблице:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг детям.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Лекарственное средство Дифлазон следует применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью». Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию о применении новорожденным, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети от 12 лет

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) оптимальна для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100 мг, 200 мг и 400 мг взрослым и 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети от 28 дней до 11 лет

Кандидоз слизистых

Начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза – 3 мг/кг/ раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день для более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит.

Доза препарата составляет 6-12 мг/кг/ раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом

Доза препарата составляет 3-12 мг/кг/ раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети от рождения до 27 дней

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Существуют фармакокинетические данные, подтверждающие такие дозировки для новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

• Доношенные новорожденные от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 часа.
• Доношенные новорожденные от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 часов.

Дети.

Препарат применять детям с рождения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Есть сообщения о передозировке флуконазолом, что провоцировало галлюцинации и параноидальное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Побочные реакции Дифлазона

Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) в сочетании с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще всего (>1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций использовать такую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<0/00) оценить из имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

• Редко агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

• Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные нарушения.

• Нечасто: понижение аппетита.
• Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

• Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

• Часто: головные боли.
• Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.
• Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

• Нечасто вертиго.

*Со стороны сердца.

• Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

• Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.
• Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

*Гепатобилиарные расстройства.

• Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.
• Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.
• Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

*Со стороны кожи и подкожной ткани.

• Часто: сыпь.
• Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая стойкую лекарственную эритему), крапивница, повышенное потоотделение.
• Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
• Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

• Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

• Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

*См. См. раздел «Особенности применения».

Дети.

Сообщалось, что частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в процессе клинических исследований с участием детей сопоставимы с взрослыми.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать растворы для инфузий флуконазола и других лекарственных средств в одной емкости кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.