Липобон 10 мг таблетки №30 Egis (Венгрия)

Липобон (lipobon) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эзетимиб;

• 1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон-К25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

белого или почти белого цвета продолговатые таблетки с кодом «E 611» с одной стороны и без гравировок с другой стороны.

Фармако-терапевтическая группа

Другие липидомодифицирующие средства. Код ATX C10A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной от уровня ХС ЛПВП.

Применение эзетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в качестве монотерапии, а также с сопутствующим применением со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицеридин (ТГ). высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.

Первичная гиперхолестеринемия

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, уже получающих монотерапию статинами и не соответствующие цели ХС ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) (от 2,6 до  4,1 ммоль/л [ 100 до 160 мг/дл], в зависимости от базовых характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо, в дополнение к текущей терапии статинами.

Среди пациентов, получавших статины и не соответствовавших цели ХС ЛПНП на начальном этапе (~82%), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли цели ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, соответственно 72 % и 19%. Соответствующие снижения ХС ЛПНП существенно отличались (25% и 4% для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный в текущую терапию статинами, существенно снизил общий ХС, Апо-В, ТГ и повысил ХС ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные в терапию статинами, уменьшил средний С-реактивный белок на 10% или 0% от начального уровня соответственно.

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил общий ХС (13%), ЛПНП (19%), Апо-В (14%) %) и повысил ХС ЛПВП  (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не влиял на протромбиновое время и, как и другие липидоснижающие препараты, не мешал продуцированию адренокортикального стероидного гормона.

В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n = 357) или симвастатина 80 мг (n). Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимибом/симвастатином на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех шести сегментов сонных артерий, не отличалась в значительной степени (р = 0,29) между двумя группами лечения, как было определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме.

Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снизил уровень ХС ЛПНП, общий ХС, Апо-B и ТГ значительно больше, чем симвастатин 80 мг. Процентное увеличение ХС ЛПВП было сходным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали известному профилю безопасности.

Дети

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов  (59 мальчиков и 79 девушек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями ХС ЛПНП между 3 92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель.

На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил общий ХС (-21% против 0%), ХС ЛПНП (-28% против -1%), Aпо-B (-22% против -1%), ХС ЛПВП (-26% против 0%) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (-6% против +8% и +2% против +1% соответственно).

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе от 10 до 17 лет (средний возраст  14,2 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями и 10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение  6 недель, сопутствуя с эзетимибом и 40 мг симвастатина. мг симвастатина в течение следующих 27 недель с последующим открытым сопутствующим приемом эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель.

На 6 неделе эзетимиб с сопутствующим применением симвастатина (все дозы) существенно уменьшил общий ХС (38% против 26%), ХС ЛПНП (49% против 34%), Aпо-B (39% против 27%), ХС ЛПВП ( 47% против 33% по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (-17% против -12% и +7% против +6% соответственно). На 33-й неделе результаты были совместимы с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62%), достигли идеальной цели в соответствии с NCEP AAP (< 2,8 ммоль/л [110 мг /дл]) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25%). На 53 неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.

Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемых в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг/сут, детям в возрасте от 10 до 17 лет не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначавшихся в комбинации с симвастатином, детям младше 10 лет, не изучали. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Улучшенное сокращение результатов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) – это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации из-за острого коронарного синдрома (ГКС, острый инфаркт мио нестабильная стенокардия [НС]). На момент проявления ГКС ХС ЛПНП пациентов был ≤ 125 мг/дл  (≤ 3,2 ммоль/л), если они не получали липидоснижающую терапию, или ≤ 100 мг/дл  (≤ 2,6 ммоль/л), если они получали липидоснижающую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или эзетимиба/симвастатина 10/40 мг  (n = 9067) или симвастатина 40 мг (n = 9077) и находились под наблюдением в среднем  6 лет.

Средний возраст пациентов составил 63,6 лет; 76 % были мужского пола, 84 % были кавказской национальности и 27 % имели диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент изучения квалификационного события был 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для липидоснижающей терапии (n = 6390) и  101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для пациентов, которые не получали предварительную липидоснижающую терапию (n = 11 594). До госпитализации в связи с ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП для пациентов, продолжавших терапию, составлял 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для группы эзетимиба/симвастатина и 69,9 мг/дл  (1,8 ммоль/л) для группы монотерапии симвастатина Значения липидов были получены в целом для пациентов, оставшихся в исследуемой терапии.

Первичной конечной точкой была комбинация, включавшая летальное последствие по причине сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром (ГКС, определявшийся как нелетальный инфаркт миокарда, задокументированная нестабильная стенокардия, нуждавшаяся в госпитализации, или какая-либо процедура коронарной река через 30 дней после назначения рандомизированного лечения и нелетальный инсульт. Исследования показали, что лечение эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в уменьшении первичной комбинированной конечной точки летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, ГКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4%, р). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана-Мейера [KM] 32,72%) в группе эзетимиба/симвастатина и 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода КМ 34,6 %) в группе симвастатина. (см. рис.1 и Таблицу 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим с одновременным введением других статинов, которые показали свою эффективность в уменьшении риска сердечно-сосудистых событий. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. таблицу 1).

Для всех инсультов существовало общее преимущество; однако наблюдалось небольшое незначительное увеличение геморрагического инсульта в группе эзетимибу-симвастатина по сравнению с симвастатином (см. таблицу 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба вместе с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не был оценен.

Лечебный эффект эзетимиба/симвастатина в целом отвечал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, начальные уровни липидов, предварительную терапию статинами, предварительный инсульт и гипертонию.

Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

Таблица 1.

a 6% пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.

a 27% пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг.

c 7-летний показатель на основе метода Каплана-Мейера.

d включает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика основных сосудистых событий при хроническом заболевании почек (ХЗН)

Исследование защиты сердца и почек (SHARP) – это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на начальном этапе находились на диализе. В общей сложности 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг, а 4620 – плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 лет. Средний возраст пациентов составил 62 года; 63 % были мужского пола; 72% были кавказской национальности; 23% имели диабет, а для тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 26,5 мл/мин/1,73 м2. Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на начальном этапе составил 108 мг/дл. Через год, в том числе у пациентов, больше не принимавших исследуемые лекарства,

Первичное сравнение, определенное в протоколе SHARP, – это анализ в соответствии с первоначально назначенным лечением «основных сосудистых событий» (ОСП, определяемый как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации) только у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4193) или в группу плацебо (n=4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на начальном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4650) или плацебо (n=4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с группой симвастатина) с относительным уменьшением риска на 16% (р = 0,001). Тем не менее, этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно уменьшить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с ХЗН. Отдельные компоненты ОСП у всех рандомизированных пациентов представлены в Таблице 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми отличиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке. этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно уменьшить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с ХЗН. Отдельные компоненты ОСП у всех рандомизированных пациентов представлены в Таблице 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми отличиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке. этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно уменьшить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с ХЗН. Отдельные компоненты ОСП у всех рандомизированных пациентов представлены в Таблице 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми отличиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке.

Основные сосудистые действия по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARPa.

Таблица 2.

aАнализ в соответствии с первоначально назначенным лечением для всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.

b ОАП; определяется как комбинация нелетального инфаркта миокарда, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.

Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП, достигнутого эзетимибом в комбинации с симвастатином, было ниже среди пациентов с более низким начальным уровнем ХС ЛПНП  (< 2,5 ммоль/л) и пациентов, получавших диализ на начальном этапе, чем у других пациентов. риска в этих двух группах был ослаблен.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего афероза ЛПНП. Эзетимиб сопутствующий аторвастатину (40 или 80 мг) или симвастатину (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП на 15% по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином от 40 до  80 мг.

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеринемия)

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеноемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21% и 24% по сравнению с начальным уровнем. Влияние уменьшения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.

Стеноз аорты

Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) – это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование средней продолжительностью  4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты (СА), подтвержденным результатами Допплер-эхокардиографии. была в пределах от 2,5 до 4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью уменьшения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были зачислены в исследование. Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения 10 мг эзетимиба и 40 мг симвастатина ежедневно.

Первичной конечной точкой была комбинация основных сердечно-сосудистых событий (ОСП), в которые входило летальное последствие вследствие сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана (ЗАК), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) вследствие прогрессирования СА, нелетальный инфаркт миокарда, шунтирование. (ШКА), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.

По сравнению с плацебо эзетимиб/симвастатин 10/40 мг незначительно снизил риск ОСП. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиба/симвастатина и у  355 пациентов (38,2%) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиба/симвастатина  0,96; 95% доверительный интервал, от 0, 83 до 1,12;р = 0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3%) в группе эзетимиба/симвастатина и у 278 пациентов (29,9%) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95% ДИ, от 0,84 до 1, 18;р = 0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиба/симвастатина (n = 148), чем в группе плацебо (n = 187) (отношение риска, 0,78; 95% ДИ, от 0,63 до 0,97; p = 0,02), главным образом из-за меньшего количества пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.

Рак наблюдался чаще в группе эзетимиба/симвастатина (105 против 70, р = 0,01). Клиническая значимость этого наблюдения не определена, поскольку в исследовании SHARP большее количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиба/симвастатина и 439 в группе плацебо) не отличались. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиба/симвастатина и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалось, и поэтому поиск результатов исследования SEAS не может быть подтвержден исследованием SHARP или IMPRO IT.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1–2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, подходящей для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Деление. Эзетимиб и эзетимиб-глюкоронид связываются с белками плазмы крови человека на  99,7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод. После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба схожа у детей от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению детям младше 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подро