Мифепристон 200 мг таблетки №3 China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., LTD

Мифепристон (Mifepristone) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: мифепристон;

• 1 таблетка содержит 200 мг мифепристона;

другие составляющие: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, светлого желтого цвета, с тиснением «М 1» на одной из сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Мифепристон является синтетическим антигестагенным стероидным средством (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

В пероральных дозах 3-10 мг/кг массы тела мифепристон ингибирует действие эндогенного или экзогенного прогестерона у разных видов животных (крыс, мышей, кроликов, обезьян). Это действие проявляется в форме прерывания беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах более 1 мг/кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, вызывающих сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки.

При применении мифепристона в сочетании с аналогами простагландинов в раннем сроке беременности частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет примерно 95% (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодного яйца.

Частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет примерно 95% при применении 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней), примерно 98% при комбинации с 1 мг гемепроста внутривлагалищно (при аменорее до 45 дней). внутривлагалищно (при аменорее до 50-63 дней).

В 1,3-7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения мифепристона в комбинации с простагландинами (в 0-1,5% случаев беременность прогрессирует, в 1,3-4,6% случаев происходит неполный выкидыш, а в 0-1,4% случаев развивается интенсивное маточное кровотечение, требующее гемостатического).

При применении мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней) частота случаев отсутствия эффекта несколько выше при дозе мифепристона 200 мг по сравнению с 600 мг.

При применении мифепристона в комбинации с 1 мг гемепроста внутривлагалищно (при аменорее до 63 дней) частота случаев отсутствия эффекта примерно одинакова при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг:

• Частота полных выкидышей при дозах мифепристона 200 и 600 мг составляла 93,8% и 94,3% соответственно при аменорее до 57 дней (n = 777) и 92,4% и 91,7% соответственно при аменорее 57-63 дня (n = 896).
• Частота случаев сохраненной беременности при дозах мифепристона 200 и 600 мг составляла 0,5% и 0,3% соответственно при аменорее до 57 дней и 1,3% и 1,6% соответственно при аменорее 57-63 дня.

Исследования комбинированного применения мифепристона с другими простагландинами, кроме мизопростола и гемепроста, не проводили.

При прерывании беременности по медицинским показаниям во II-III триместрах беременности следует принимать мифепристон в дозе 600 мг, а через 36-48 часов применять простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также снизить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристона для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60% случаев роды начинаются в течение 72 ч после приема первой дозы препарата. В этом случае нет необходимости в применении простагландинов или окситоцина.

Мифепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидов. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозах 10-25 мг/кг массы тела ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидная активность мифепристона наблюдается при дозах более 4,5 мг/кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоидная биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона в дозе 200 мг. Клинические последствия этого не выяснены, хотя у некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и рвота.

Мифепристон оказывает слабое антиандрогенное действие, однако это было отмечено только при длительном применении препарата в очень больших дозах животным.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После однократного приема в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 1,98 мг/л и достигается в среднем через 1,3 часа.

После применения мифепристона в низких дозах (20 мг) абсолютная биодоступность составляет 69%.

Распределение

98% мифепристона в крови связывается с белками плазмы – альбумином и преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином (AAG) (связывание с ним насыщается). В результате специфического связывания объем распределения и плазменный клиренс мифепристона обратны пропорциональные концентрации AAG в плазме крови.

Биотрансформация

Главный метаболический путь окислительной биотрансформации мифепристона в печени включает N-деметилирование и окончательное гидроксилирование 17-пропинил звена.

Вывод

Фармакокинетика мифепристона нелинейна. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно (концентрация в плазме крови снижается в два раза в 12-72 часа), а затем ускоряется. Средний период полувыведения составляет 18 часов. Радиорецепторный анализ показал, что t1/2 в терминальной фазе мифепристона и его метаболитов, способных связываться с рецепторами прогестерона, составляет до 90 часов.

Мифепристон экскретируется преимущественно с калом. После применения 600 мг мифепристона, замеченного изотопом, 10% радиоактивности было экскретировано с мочой и 90% – с калом.

Клинические свойства.

Мифепристон и аналог простагландина можно применять для прерывания беременности только при соблюдении всех требований национального законодательства.

Показания

• Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок (до 49 дней аменореи) в сочетании с мизопростолом.
• Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности.
• Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности).
• Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Противопоказания Мифепристона

Общие противопоказания:

• Хроническая недостаточность коры надпочечников.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим ингредиентам препарата.
• Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.
• Унаследованная порфирия.

Противопоказания для медикаментозного прерывания маточной беременности:

• Беременность не подтверждена ультразвуковым исследованием (УЗИ) или биологическими тестами.
• Срок беременности свыше 49 дней аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.
• Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказания для консервативного смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности:

• Беременность, не подтвержденная УЗИ или биологическими тестами.
• Срок беременности свыше 84 дней аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказания для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности):

• Наличие противопоказаний для применения простагландинов.
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамическое взаимодействие

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновыми свойствами, в частности аспирина (ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не оказывает негативного влияния на действие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на мифепристон

Одновременное применение мифепристона с ингибитором CYP3A4 итраконазолом повышало площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) мифепристона в 2,6 раза, а экспозицию его метаболитов 22-гидроксимифепристона и N-деметил. Cmax увеличивалась в 1,5 раза для мифепристона и в 1,8 раза для 22-гидроксимифепристона и снижалась до 0,7 раза для N-деметилмифепристона. Ожидается повышение экспозиции, когда мифепристон применяют одновременно с сильным ингибитором CYP3A4 (Cmax увеличивается в 1,5 раза). Однако вероятнее всего, это не имеет клинического значения. Нет необходимости корректировать дозу, если мифепристон применяют одновременно с ингибитором CYP3A4 (например, с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином или грейпфрутовым соком).

Показано, что одновременное применение мифепристона с индуктором CYP3A4 рифампицином снижает AUC мифепристона в 6,3 раза, а его метаболиты 22-гидроксимифепристон и N-деметилмифепристон – в 20 раз и 5,9 раза соответственно. Таким образом, можно ожидать снижения эффективности, когда мифепристон назначают одновременно с индуктором CYP3A4 (например, с рифампицином, дексаметазоном, зверобоем и некоторыми противосудорожными средствами, такими как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин).

Таким образом, в случае медицинского прерывания развивающейся внутриматочной беременности для пациентки, получающей сильный или умеренный индуктор CYP3A4, рекомендуется однократно вводить перорально дозу 600 мг (т.е. 3 таблетки по 200 мг каждая), а затем через 36-48 часов введения 0,000 мг 1 мг во влагалище).

Воздействие мифепристона на другие лекарственные средства

Данные in vitro и in vivo показывают, что мифепристон является ингибитором CYP3A4. Одновременное применение мифепристона может привести к повышению концентрации в сыворотке крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. В результате медленного выведения мифепристона из человеческого организма указанное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. По этой причине рекомендуется с осторожностью применять мифепристон в сочетании с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 (в том числе с некоторыми препаратами для общей анестезии).

Из-за антиглюкокортикостероидной активности мифепристона эффективность длительной кортикостероидной терапии (в том числе ингаляционной) может снижаться в течение 3–4 дней после применения Мифепристона. В таких случаях следует корректировать дозы кортикостероидов.

Особенности применения препарата

Учитывая абортивные свойства мифепристона, его нельзя принимать беременным женщинам, желающим родить ребенка.

Поскольку специфические исследования не проводились, лекарство Мифепристон не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и при недостаточности питания.

Мифепристон в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению врача и под его наблюдением и только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих возможность оказания немедленной гинекологической помощи.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок

Этот метод требует активного участия женщины, и она должна быть проинформирована о правилах, которые следует соблюдать:

• Необходимость комбинированного применения аналога простагландина, принимаемого или вводимого при втором посещении врача.
• Необходимость повторного посещения врача (третий визит) через 14-21 день после приема лекарственного средства Мифепристон для подтверждения произошедшего полного выкидыша.
• Если не удалось прервать беременность путем применения мифепристона, аборт следует завершить другим методом.
• Если пациентка беременеет при установленном внутриматочном устройстве, то его необходимо удалить до применения лекарственного средства Мифепристон.

Риски при использовании метода:

Отсутствие эффекта

Поскольку в 1,3-7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения Мифепристона, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки того, произошел ли полный выкидыш.

В единичных случаях неполного выкидыша может потребоваться хирургическое вмешательство.

Эффективность способа понижается при наличии родов в анамнезе, также при увеличении возраста.

Кровотечения

Пациентки должны быть проинформированы о возможности длительного влагалищного кровотечения (в среднем в течение 12 дней и более после применения лекарственного средства Мифепристон), которое может быть сильным. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток и оно не всегда является доказательством полного выкидыша.

Кровотечение может начаться очень быстро после приема мизопростола или позже:

• в 60% случаев выкидыш происходит в течение 4 часов после приема мизопростола;
• в остальных 40% случаев выкидыш происходит в период от 24 до 72 часов после приема мизопростола.

Редко выкидыш может произойти перед приемом аналога простагландина (примерно 3% случаев).

Пациентки не должны путешествовать на значительное расстояние от больничного учреждения до подтверждения полного выкидыша. Им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому следует обращаться при любых проблемах, в частности при сильном вагинальном кровотечении. Таковым считается кровотечение, которое длится дольше 12 дней и/или сильнее, чем нормальное менструальное кровотечение.

Поскольку в 0-1,4% случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или анемией. Решения по использованию медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

Инфекции

Сообщалось об единичных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта внутривлагалищным введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

Для обеспечения высокой эффективности терапии хирургический аборт проводят через 36-48 часов (не позднее) после применения лекарственного средства Мифепристон.

Риски при применении метода:

• Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности влагалищного кровотечения (иногда сильного) после применения лекарственного средства Мифепристон. Также они должны знать, что аборт может произойти до хирургического вмешательства (хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому нужно обращаться в таком случае (для проверки, произошел ли полный выкидыш) или в случае возникновения каких-либо осложнений.

Поскольку примерно в 1% случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

• Остальные риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение по всем показаниям

Применение препарата требует определения резуса для предотвращения резус-алоиммунизации, а также проведения других общих мероприятий, сопровождающих прерывание беременности.

Во время клинических исследований отмечены случаи новой беременности в период между выкидышем и ожидаемым возобновлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристона на следующую беременность, рекомендуется избегать оплодотворения в следующем менструальном цикле. Поэтому необходимо использовать надежные контрацептивные средства как можно раньше после применения мифепристона.

При подозреваемой острой недостаточности коры надпочечников назначают дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристона.

Сообщалось об единичных серьезных сердечно-сосудистых осложнениях (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий и острая артериальная гипотензия) после применения аналога простагландина. Поэтому следует с осторожностью назначать препараты пациенткам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, гиперлипидемией, диабетом) или следует с осторожностью лечить имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях при применении мифепристона, включая токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникли тяжелые кожные побочные реакции, лечение мифепристоном следует немедленно прекратить. Повторное применение мифепристона не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять мифепристон больным бронхиальной астмой, поскольку он может вызвать обострение болезни.

Применять простагландины необходимо в условиях стационара. Чтобы предотвратить возможные острые осложнения, за пациенткой следует наблюдать в лечебном учреждении, где есть возможность оказания немедленной гинекологической помощи, по меньшей мере в течение 3 часов после применения простагландина. Пациентку следует подробно проинформировать о действии и возможных побочных эффектах препаратов и предоставить подробную информацию о том, куда и к кому следует обращаться в случае возникновения осложнений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Во время доклинических исследований на животных абортивный эффект мифепристона препятствовал изучению тератогенных свойств соединения. Мальформации не были отмечены.

В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи мальформаций нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона в качестве монотерапии или в комбинации с простагландинами. Одним из возможных механизмов может являться синдром амниотической полосы. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный потенциал мифепристона у человека.

С учетом вышеперечисленного:

• Пациентки должны быть проинформированы, что поскольку иногда не удается прервать беременность путем применения лекарственного средства Мифепристон, а также учитывая неизвестный риск для плода, контрольный визит к врачу обязателен.
• Если во время контрольного визита к врачу диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности (при условии ее согласия).
• Если пациентка желает сохранить беременность, имеющиеся ограниченные медицинские данные не могут оправдать обязательное прекращение беременности. В таких случаях следует проводить регулярные УЗИ, уделяя особое внимание развитию плода.

Мифепристон является липофильным соединением, которое в небольших количествах может проникать в грудное молоко. Поэтому следует избегать применения мифепристона в период грудного вскармливания.

Фертильность

Мифепристон не влияет на фертильность. Вполне возможно, что женщина снова забеременеет сразу после завершения процесса прерывания беременности. Поэтому важно проинформировать пациентку о необходимости использовать методы контрацепции сразу после подтверждения прерывания беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния мифепристона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, поскольку мифепристон может вызывать такие побочные эффекты, как головокружение, пациенткам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них таких реакций.

Способ применения и дозы Мифепристон

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом

Аменорея до 49 дней:

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов применять аналоги простагландина – мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 3 ч после применения простагландина.

Через 14-21 день после применения Мифепристона необходимо провести клиническое обследование и УЗИ, а также определить уровень бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для подтверждения произошедшего полного выкидыша и вагинальное кровотечение прекратилось. При наличии кровотечения (даже слабого) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить через несколько дней. Если подозревается прогрессирующая беременность, провести дополнительное УЗИ.

Наличие влагалищного кровотечения на этой стадии может свидетельствовать о неполном выкидыше или о невыявленной внематочной беременности. В этом случае следует принимать необходимые меры.

Если при контрольном визите к врачу диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

200 мг мифепристона (1 таблетка по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов (но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности)

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 3 ч после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Два дня подряд принимают по 600 мг мифепристона перорально однократно (3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача.

Рвота в течение 45 минут после приема лекарственного средства Мифепристон может привести к снижению эффективности мифепристона, поэтому в таком случае рекомендуется пероральный прием новой дозы 600 мг мифепристона.

Дети.

Опыта применения детям нет.

Передозировка

Случаи передозировки мифепристона не зарегистрированы.

При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечниковой недостаточности. Терапия симптоматическая. Можно использовать дексаметазон.

Побочные реакции Мифепристона

В зависимости от частоты побочные реакции распределены по следующим категориям: очень распространены (≥ 1/10); распространены (≥ 1/100, < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); одиночные (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным, по данным постмаркетинговых сообщений, поскольку сообщения об этих реакциях были добровольными и количество пациентов неизвестно, надежно оценить частоту явлений невозможно).

Со стороны нервной системы

• Редко: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Очень распространены тошнота, рвота, диарея (эти побочные реакции часто наблюдаются при применении простагландинов).
• Спазмы пищеварительного тракта (слабые или умеренной тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

• Нераспространены: реакции гиперчувствительности, в частности кожные высыпания (0,2%).
• Редко: крапивница, эритродермия, узелковая эритема, токсический эпидермальный некролиз.
• Единичные: ангионевротический отек.
• Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Инфекции и инвазии

• инфекции после аборта. Подозреваемые или подтвержденные инфекции (эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов) наблюдались менее чем у 5% пациенток.
• Единичные: сообщалось о единичных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них) при медикаментозном аборте несанкционированным внутривлагалищным введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения.

Со стороны сосудистой системы

• Нераспространены: артериальная гипотензия (0,25%).
• Эффекты общего характера и местные реакции
• Редко распространены: недомогание, весомые симптомы (горячие приливы, головокружение, озноб), лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень распространены: сокращение матки или спазмы (у 10-45% пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.

Распространены: интенсивное маточное кровотечение (приблизительно у 5% пациенток), которое в 0-1,4% случаев требует гемостатического кюретажа.

Редко: при прерывании беременности по медицинским показаниям во II триместре беременности, а также индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместре беременности были отмечены случаи разрыва матки после применения простагландинов (преимущественно у женщин, родивших нескольких детей, а также женщин с рубцом на матке).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 или 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.