Нивестим

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НІВЕСТИМ

(NIVESTIM)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: filgrastim;

1 пoпередньо заповнений шприц місткістю 1 мл містить філграстиму* 12 млн ОД (120 мкг)/ 0,2 мл або 30 млн ОД (300 мкг)/0,5 мл, або 48 млн ОД (480 мкг)/0,5 мл;

* (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), вироблений лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, у яку методами генної інженерії  введено ген Г-КСФ);

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбітол (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається зі 175 амінокислот. Філграстим виробляється бактеріями Escherichia coli, в геном якої методом генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) – глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку.

Нівестим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення із невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) філграстим може спричинити незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів вище нормального рівня: у деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія. Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50 % протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровообіг. Трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Периферичні стовбурові клітини крові можуть застосовуватися як доповнення (посилення) після мієлосупресивної токсичної терапії. Інфузії ПСКК прискорюють відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцитопенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4-5 днів зазвичай дає змогу при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4×10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з ТХН (тяжкою вродженою, циклічною, ідіопатичною нейтропенією) філграстим стабільно збільшує абсолютну кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.

Застосування філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму пацієнтам із ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика.

Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

Пацієнти з порушенням ниркової функції

Максимальна концентрація і площа під кривою «концентрація-час» збільшувалися, об’єм розподілу і кліренс зменшувалися у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності порівняно із здоровими добровольцями і пацієнтами з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Нівестим показаний для зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), та для зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною трансплантацією кісткового мозку і які вважаються найбільш схильними  до тривалої тяжкої нейтропенії.

– Нівестим показаний для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).

– Довготривале застосування Нівестиму показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з гострими або рецедивуючими інфекціями в анамнезі та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів ≤ 0,5×10⁹/л з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості подій, які пов’язані з інфекцією.

– Нівестим показаний для лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 1,0×10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією з метою зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоцільні.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до філграстиму,  колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-якої допоміжної речовини.

– Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.

– Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).

– Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Безпека та ефективність введення препарату Нівестим у той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати Нівестим в інтервалі 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується.

При одночасному застосуванні філграстиму і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитись. Взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.

Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму при комбінованому введенні, але таких досліджень не проводили.

З огляду на фармацевтичну несумісність, не можна змішувати препарат з 0,9 % розчином натрію хлориду.

Особливості застосування.

Не слід перевищувати встановлену дозу Нівестиму при хіміотерапії цитотоксичними препаратами.

Нівестим не слід призначати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвивається лейкемія або є докази розвитку лейкозу.

У пацієнтів, які отримували філграстим, були виявлені реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні реакції, що спостерігаються на початку застосування або при подальшому прийомі. Необхідно остаточно припинити застосування Нівестиму пацієнтам у разі клінічно значущої гіперчутливості. Препарат Нівестим не можна застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

У всіх терапевтичних білків існує потенціал імуногенності. Покоління антитіл проти філграстиму, як правило, невеликі. Зв’язування антитіл відбуваються очікувано, як для всіх біопрепаратів; однак на сьогоднішній день вони не були пов’язані з нейтралізуючою активністю.

Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Оскільки відомо, що Г-КСФ сприяють росту мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo.

Безпека і ефективність застосування препарату хворим з  мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференційного діагнозу між бластною трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.

Оскільки дані щодо безпеки та ефективності застосування філграстиму хворим із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом (ГМЛ) обмежені, препарат слід призначати з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі хворим віком до 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t(8;21), t(15;17) та inv(16)).

Інші особливі запобіжні заходи

Хворим із супутнім остеопорозом, які одержують безперервне лікування філграстимом протягом більше 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Небажані явища з боку легень, зокрема інтерстиціальне захворювання легень, спостерігалися після призначення Г-КСФ. Хворі, у яких нещодавно виявляли інфільтрати в легенях, або ті, хто нещодавно переніс пневмонію, можуть мати більший ризик. Поява таких симптомів, як кашель, підвищення температури тіла і задишка у поєднанні з виявленням інфільтратів у легенях при рентгенологічному дослідженні та ознаками прогресуючої дихальної недостатності може бути ознакою гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ГРДС). У разі виявлення ГРДС застосування філграстиму припиняють і призначають відповідне лікування.

Повідомлялося про випадки синдрому капілярної втрати після призначення Г-КСФ, які характеризувалися артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких з’явилися ознаки синдрому капілярної втрати, потребують ретельного спостереження, надання симптоматичної терапії, включаючи реанімаційні заходи.

Особливі заходи безпеки у хворих на злоякісні новоутворення

Нечасто реєструвалися випадки спленомегалії та розриву селезінки після введення філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки. Осіб зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота та/або в лівому плечі слід обстежити на розрив селезінки.

Лейкоцитоз

Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100×10⁹/л менше ніж у 5 % хворих, які отримують добову дозу препарату понад 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних реакцій, безпосередньо обумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50×10⁹/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У разі застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до > 70×10⁹/л.

Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії.

Слід дотримуватись особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних  побічних реакцій.

Монотерапія препаратом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. При застосуванні більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повних доз  відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії і анемії підвищується.

Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.

При застосуванні препарату Нівестим для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, обумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.

Інші заходи безпеки.

Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нівестим підвищує кількість нейтрофілів шляхом  впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії, або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.

Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, відзначали судинні порушення, наприклад венооклюзійну хворобу і порушення водного обміну.

Існують дані щодо розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію факторами росту асоціюється з появою минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при тлумаченні діагностичних зображень кісток.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Проспективних рандомізованих досліджень з порівнянням двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або філграстим у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) за участю одної популяції хворих не проводили. Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34⁺-клітин ускладнюють порівняння даних різних досліджень. Тому складно рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування конкретного хворого.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування філграстиму для мобілізації ПСКК може не збільшуватись кількість ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2×10⁶ CD34⁺-клітин/кг) або не підвищуватись швидкість відновлення тромбоцитів.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин, протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з філграстимом сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34⁺-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитись до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34⁺-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥ 2×10⁶ CD34⁺-клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований, – повільніша.

Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК у здорових донорів  впливає на  стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.

Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів,  що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком до 16 та від 60 років не оцінювалися.

Нейпоген, тому  кількість тромбоцитів у пацієнті необхідно ретельно контролювати.

Транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100×10 ⁹/л) після введення філграстиму та лейкаферезу була зафіксована у 35 % досліджуваних. Серед них було 2 випадки з рівнем тромбоцитів  < 50×10 ⁹/л, що було пояснено наслідком процедури лейкаферезу.

При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить < 100×10⁹/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів < 75×10⁹/л.

Лейкаферез не проводиться донорам, які потребують антикоагулянтної терапії чи у яких є порушення гемостазу.

Подальше введення філграстиму слід відмінити або зменшити його дозу у разі зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70×10⁹/л.

Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.

У здорових донорів після введення Г-КСФ спостерігались тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не з’ясоване.

Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.

Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігались дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідний ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або у лівому плечі.

Були повідомлення про поширені випадки диспное та непоширені випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність). У разі підозри або підтвердження побічного явища з боку легенів подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.

Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму

Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції «трансплантат проти хазяїна»  порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Дослідження складу крові

У пацієнтів, які приймали філграстим, часто повідомлялося про випадки тромбоцитопенії. Необхідний ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У разі розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня < 100 000/мм³, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або знизити його дозу.

Можливі й інші зміни формули крові, в тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули й кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігається рідко (приблизно в 3 % випадків). Вказані порушення спостерігалися лише у пацієнтів з уродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно у 12 % пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами подальших аналізів спостерігались відхилення, в тому числі моносемія 7. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, приблизно  кожні 12 місяців.

Інші запобіжні заходи

Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму без подальшого зростання, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.

Гематурія/протеїнурія спостерігалась у невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.

Показники безпеки та ефективності при застосуванні новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не визначено.

ВІЛ-інфекція

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АКН протягом перших 2-3 днів введення філграстиму. В подальшому протягом перших 2 тижнів визначення АКН рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі – 1 раз на тиждень та через кожні 2 тижні під час проведення підтримуючої терапії. В період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою 30 МО/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання АКН пацієнта. Для визначення мінімальних значень АКН рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АКН безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.

Ризик, обумовлений застосуванням підвищених доз лікарських засобів мієлосупресивної дії

Введення філграстиму окремо не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.

Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію

Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації в кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або ураження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У разі наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що уражають кістковий мозок, не визначався.

Інші застережні заходи.

Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним із застосуванням філграстиму. Під час досліджень у 31 % хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється відразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Було відмічено, що зменшення дози препарату Нівестим уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3 % хворих може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.

У невеликої кількості хворих спостерігались гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.

Безпека і ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції

Кількість клітин крові

Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Нівестим. У деяких хворих може відзначатися ду