Симвастатин 40 Ананта таблетки №28

Симвастатин 40 Ананта (Simvastatin 40 Ananta) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит

• симвастатина ЕФ 20 мг или 40 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая (Е 300); кислота лимонная безводная (Е 330); этанол 96%; вода очищенная; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), тальк, повидон, вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА: от бежевого до желто-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
• СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА: от персикового до красно-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код ATX C10A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Симвастатин, являющийся неактивным лактоном, после перорального приема гидролизуется в печени до бета-гидроксикислотной формы, которой присуща мощная активность по отношению к угнетению ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза холестерина).

Доказано, что симвастатин понижает как обычные, так и завышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации ЛПОНП-холестерина (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продукции и повышению катаболизма Х-ЛПНП. Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Клиническая эффективность и безопасность.

Высок риск ишемической болезни сердца (ИБС) или существующая ишемическая болезнь сердца.

В исследовании «Heart Protection Study/Исследование защиты сердца»(HPS) оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов (возрастом 40–80 лет) с или без гиперлипидемии, которые имели высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за других окклюзионных заболеваний артерий или сахарного диабета. В этом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут, а 10267 пациентов получали плацебо, средняя продолжительность лечения составляла 5 лет. На начальном этапе у 6793 пациентов (33%) начальные значения холестерина ЛПНП составляли ниже 116 мг/дл; у 5063 пациентов (25%) начальные значения составляли от 116–135 мг/дл; у 8680 пациентов (42%) – более 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо значительно снизило риск летальности от всех причин (1328 [12,9%] для пациентов, получавших симвастатин, против 1507 [14,7%] для пациентов, получавших плацебо; 0,0003), вследствие снижения уровня коронарной смертности на 18% (587 [5,7%] против 707 [6,9%]; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2%). Снижение летальных исходов, вызванных некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или летальности от ИБС) на 27% (p<0,0001).

Симвастатин снижал необходимость проведения процедур коронарной реваскуляризации (включая операцию аортокоронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), периферических и других некоронарных процедур реваскуляризации на 30% (p < 0,0001) и 16%. Симвастатин уменьшил риск возникновения инсульта на 25% (p<0,0001), что объясняется снижением частоты ишемического инсульта на 30% (p<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития макрососудистых осложнений, включая процедуры периферической реваскуляризации (хирургия или ангиопластика), ампутаций нижних конечностей или язв ног на 21% (p = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было сходным в каждой подгруппе исследуемых пациентов, включая тех, кто не имел ишемической болезни сердца, но имел цереброваскулярное заболевание или заболевание периферических артерий, мужчин и женщин, лиц до или от 70 лет на момент входа в исследование, с имеющимся или отсутствие гипертензии, особенно тех, у кого уровень холестерина ЛПНП был ниже 3,0 ммоль/л на момент включения.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживание (4С) оценивали влияние терапии симвастатина на общую летальность у 4444 пациентов с ИБС и начальным уровнем общего холестерина 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или предварительным инфарктом миокарда (ИМ) получали диету, стандартное лечение и/или симвастатин 20-40 мг/сут (n = 2221) или плацебо (n = 2221) средняя продолжительность лечения составила 5,4 лет. Симвастатин снизил риск летальности на 30% (снижение абсолютного риска на 3,3%). Риск летальности от ИБС уменьшился на 42% (снижение абсолютного риска на 3,5%). Симвастатин также уменьшил сложные коронарные события (летальные случаи из-за ишемической болезни сердца и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34%. Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульта, транзиторной ишемической атаки) на 28%. Относительно некардиоваскулярной летальности статистически значимых отличий между группами лечения не выявлено.

Исследование «Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» сравнивало действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения 6,7 года) на основные васкулярные события (определены как ишемическая). с летальным исходом, нелетальный инфаркт миокарда; вмешательство по поводу коронарной реваскуляризации; нелетальный инсульт или инсульт с летальным исходом; Существенной разницы между обеими группами относительно этих событий не было выявлено: 20 мг симвастатина (п=1,553; 25,7%) по сравнению с 80 мг симвастатина (п= 1477; 24,5%); ОР 0,94, 95% ДИ: 0,88–1,01. Абсолютное различие показателей холестерина ЛПНП между обеими группами в течение исследования составляло 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составляла примерно 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, 0,02%. Приблизительно половина этих случаев развития миопатии случилась в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составила примерно 0,1%.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, в которых сравнивали эффективность и безопасность симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 30, 38, 41 и 47% соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, получавших симвастатин в дозах 40 и 80 мг, среднее снижение триглицеридов составило 28 и 33% (плацебо: 2%) соответственно, а среднее повышение ХС-ЛПВП составило 13 и 16% : 3%) соответственно.

Клинические исследования у подростков в возрасте 10–17 лет.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 парней возрастной стадии II по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых, по крайней мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) по гете семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимы были показатель холестерина ЛПНП 160–400 мг/дл и по меньшей мере один из родителей с показателем холестерина ЛПНП >189 мг/дл. Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг – в течение следующих 8 недель, а затем – 40 мг. Во время 24-недельного дополнительного исследования принимали участие 144 пациента, получавших 40 мг симвастатина или плацебо.

Симвастатин существенно снижал показатели холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме крови. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования.

Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень холестерина ЛПНП составлял 124,9 мг/дл (диапазон 64,0–289,0 мг/дл) в группе лечения симвастатином 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (диапазон 128,0–334,0 мг/дл) в группе плацебо.

Через 24 недели лечения симвастатином (с увеличением дозировки с 10, 20 и до 40 мг/сут с 8-недельным интервалом), он снижал средние начальные показатели холестерина ЛПНП на 36,8% (плацебо: увеличение 1,1%), аполипопротеина В на 32,4% (плацебо: 0,5%), триглицеридов на 7,9% (плацебо: увеличение 3,2%) и повышало средние значения холестерина ЛПВП на 8,3% (плацебо: 3,6%). Длительное действие лечения симвастатином сердечно-сосудистых событий у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестны.

Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиссией не исследована. Длительное действие лечения симвастатином у детей относительно снижения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не исследовалось.

Фармакокинетика.

Симвастатин представляет собой неактивный лактон, который легко гидролизуется in vivo к соответствующей бета-гидроксикислоте, мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит основным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых.

Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.

Абсорбция.

У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является главным местом деяния активной формы. Было установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системной циркуляции крови после приема перорального приема симвастатина составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и повторной дозы симвастатина продемонстрировала отсутствие накопления лекарственного препарата после приема повторных доз.

Распределение.

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет 95%.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приема пероральной дозы радиоактивного симвастатина у человека 13% выделялось с мочой и 60% с калом в течение 96 часов. Обнаруженное в стуле количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяющийся с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составлял 1,9 часа. В среднем только 0,3% внутривенной дозы выделялось в моче в виде ингибиторов.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные.

Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогении у пациентов не наблюдались другие риски за исключением тех, которые ожидались на основе фармакологических механизмов симвастатина. При переносимой максимальной дозе крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие.

Клинические свойства.

Показания

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не должны.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. ).

Противопоказания Симвастатина 40 Ананта

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей лекарственного средства.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность или период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, эритромицин, и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Противопоказано применение пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Несколько устройств могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов лечения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого отдельного препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие.

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
Препараты взаимодействия	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4, например: Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Вориконазол Эритромицин Кларитромицин Телитромицин Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир) Боцепровер Телапреверь Нефазодон Кобицистат Циклоспорин даназол Гемфиброзил	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фузидинова кислота	Не рекомендуется с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут)	Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам-азиатам.
Амиодарон Амлодипин Верапамил Дилтиазем Элбасвир Гразопроверка	Не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Ломитапид	Пациентам с семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначать в дозе не выше 40 мг/сут.
Даптомицин	Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не преобладает над риском (см. раздел «Особенности применения».)
Тикагрелор	Дозы, превышающие 40 мг симвастатина в сутки, не рекомендуются
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока.

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин представляет собой субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии с применением симвастатина. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепроверь, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобистат. Одновременное применение итраконазола приводило к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном и лекарственными средствами, противопоказана (см .раздел «Противопоказания»).

Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол.

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего частично из-за ингибирования CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Даназол.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при сопутствующем назначении даназола с симвастатином, поэтому применение противопоказано с даназолом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил.

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Амиодарон.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокираторы кальциевых каналов.

• Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием верапамила приводил к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих препарат одновременно с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием с дилтиаземом приводил к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно дилтиазем.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск миопатии. Известно, что сопутствующий прием с амлодипином приводил к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно амлодипин.

Ломитапид.

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Умеренные ингибиторы CYP3A4.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые умеренно ингибируют CYP3A4, сопутствуют симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1.

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременное применение однократной дозы никотиновой кислоты пролонгированного действия 2 г с симвастатином 20 мг приводило к умеренному повышению показателей AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателю концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови._max.

Тикагрелор.

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C_max симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало C_max симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в некоторых случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может привести к побочным эффектам симвастатина, который следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок.

Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина приводило к семикратному увеличению активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать потребления сока грейпфрута.

Колхицын.

Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациентов, принимающих эту комбинацию.

Даптомицин.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повыситься при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин.

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором СYР3А4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. Известно, что в ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови метаболизирующихся веществ с участием цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты.

В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения препарата

Миопатия/рабдомиолиз.

Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией, и очень редко приводит к летальным исходам. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, были исключены некоторые лекарственные средства, применявшие одновременно вступающие в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, которые принимали симвастатин в дозе 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии зафиксирована в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат, вступающий во взаимодействие, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», а также разделы «противопоказания», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n=7367). ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения, назначая им наименьшую дозу.

В редких случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием симвастатина. Сообщали о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Снижена функция белков-переносчиков.

При пониженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T > C) генотипа.

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в общей сложности примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел Фармакокинетика). По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует провести у них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза/риск» и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более 5-кратного по сравнению с ВМН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением.

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном начальном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения.

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (> 5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы 5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.

Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел Фармакодинамика). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином следует временно прекратить для пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЛ- например дон, лекарственными средствами содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телими казано (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли в мышцах или другой боли. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжелых инфекциях, сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты возможен только под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в первые месяцы терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе. мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным лекарственным средством модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты) не рекомендуется. Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов может походить на таковой при приеме ниацина.

Даптомицин.

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз при применении отдельно. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не преобладает. Следует ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином), а также для дальнейшего мониторинга (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Воздействие на печень.

Имеются данные, что у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (в >3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого. года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. Если уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВМН в 3 раза, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами гипербилирубинемии или желтухи во время лечения следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщали об умеренном (<3 ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не нуждались в отмене терапии.

Сахарный диабет.

Некоторые доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому это не должно быть причиной прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными установками.

Интерстициальная заболевание легких.

Случаи интерстициальной болезни легких указывались в отчетах по применению некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если подозревают развитие у пациента интерстициальной болезни легких, терапию с применением статинов следует прекратить.

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан беременным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность применения препарата для беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Однако проспективный анализ примерно 200 беременностей, когда в течение первого триместра имело влияние симвастатина или другого подобного ингибитора ГМК-КоA-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было достаточно статистически для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с общей популяцией. Хотя нет никакого доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от наблюдающейся в общей популяции, лечение матери симвастатином может уменьшить у плода уровень мевалона. прекурсором биосинтеза холестерина Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Прием препарата следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждение, что женщина не беременна (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные»).

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарства проникает в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью (см. Способ применения и дозы).

Фертильность.

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс (см. раздел «Доклинические данные»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение постмаркетингового применения симвастатина изредка поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы Симвастатин 40 Ананта

Способ применения.

Препарат применять внутрь. Препарат можно применять один раз в день вечером.

Дозировка.

Суточная дозировка симвастатина составляет от 5 мг (применять препарат в соответствующей дозировке) до 80 мг перорально один раз в сутки вечером.

Корректировку дозы при необходимости следует проводить с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения низшими дозами и когда ожидается, что польза будет превосходить потенциальные риски (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут, которую следует принимать однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45%), начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Корректировку дозы при необходимости следует производить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Основываясь на результатах контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза препарата составляет 40 мг/сут однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например аферез в ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза препарата должна не превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания, «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистая профилактика.

Обычная доза симвастатина для пациентов с высоким уровнем риска развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз при необходимости следует производить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Прием дозы следует проводить более чем за 2 ч до или более чем через 4 ч после приема лекарственных препаратов, усиливающих экскрецию желчных кислот.

Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут (применять препарат в соответствующей дозировке). Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом или препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени не нуждаются в коррекции дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут (применять препарат в соответствующей дозировке), и если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам (10–17 лет)

Для детей и подростков (ребята возрастной стадии Таннера II и старшие и девочки, у которых по меньшей мере 1 год как начались менструации) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуется обычная начальная доза, которая составляет 10 мг один раз в сутки вечером (применять соответствующей дозировке). До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать во время лечения. Рекомендуемые дозы – 10–40 мг/сут, максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 40 мг. Дозу следует подбирать индивидуально согласно целям лечения по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Есть данные о безопасности и эффективности симвастатина для детей (девушек, у которых не менее 1 года как начались менструации, и мальчиков возрастной стадии Таннера II и выше) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не были исследованы у данной группы пациентов. В ходе исследования не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы Фармакодинамика, Способ применения и дозы и Побочные реакции).

Девушек следует проконсультировать о методах контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно.

Симвастатин не исследовали у пациентов до 10 лет, детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка

В настоящее время известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции Симвастатина 40 Ананта

Частота указанных ниже побочных реакций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в процессе больших длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел "Фармакодинамика").

У HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки крови и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности сравнимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнимы (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (>3 раза выше ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21% (n=21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных явлений: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) ), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – анемия.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко – анафилаксия.

Психические нарушения:

Очень редко – бессонница.

Неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы:

Редко – головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия;

Очень редко – нарушение памяти.

Неизвестно – миастения гравис.

Со стороны органов зрения:

Редко – затуманивание зрения, ухудшение зрения.

Неизвестно – глазная миастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

Неизвестно – интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Редко – запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения:

Редко – гепатит/желтуха.

Очень редко – летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко – сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко – лихеноидные реакции.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани:

Редко – миопатия^* (включая миозит), рабдомиолиз с ОПН (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* Миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Очень редко –разрыв мышц.

Неизвестно – тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия.^**.

** Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особо »).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Очень редко – гинекомастия.

Неизвестно – эректильная дисфункция.

Общие нарушения:

Редко – астения.

Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие проявления: ангионевротический отек, волчанообразный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), артрит, артрит и аррит диспное и слабость.

По исследованиям:

Редко – повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Воздействие на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов сообщали о повышении HbA1c и уровнях глюкозы сыворотки в состоянии натощак. В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были не серьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных явлениях:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Дети и подростки (возрастом 10 – 17 лет)

В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости в пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.