Виктрелис

Виктрелис(Viktrelis) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

склад

діюча речовина: boceprevir;

1 капсула містить 200 мг боцепревіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

капсула: кришка: заліза оксид червоний (е 172), заліза оксид жовтий (е 172), титану діоксид, желатин;

корпус: заліза оксид жовтий (е 172), титану діоксид, желатин.

лікарська форма

капсули.

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок у капсулах розміру «0», які складаються з корпусу жовтуватого (of-white) непрозорого кольору з кодом препарату id «314», нанесеним червоною фарбою, та жовтувато-коричневої кришечки з логотипом «msd», нанесеним червоною фарбою.

фармакотерапевтична група

противірусні засоби для системного застосування. інгібітори протеази. код атх j05a e12.

фармакологічні властивості

фармакодинаміка. віктреліс є інгібітором протеази ns3 вірусу гепатиту с (hcv). ковалентно, але зворотно він зв’язується з активним серином (ser139) протеази ns3 за допомогою функціональної групи (альфа)-кетоаміду, гальмуючи реплікацію вірусу в клітинах-господарях, інфікованих hcv.

противірусна активність у культурі клітин

у біохімічній пробі оцінювали противірусну активність боцепревіру щодо повільного зв’язування інгібіторів протеази ns3 в системі реплікону hcv. у пробі 72-годинної клітинної культури значення інгібуючої концентрації ic₅₀ та ic₉₀ проти генотипу 1b репліконів для боцепревіру були від 200 до 600 нм та від 400 до 900 нм відповідно. зниження кількості рнк реплікону є першочерговим щодо часу лікування. лікування при ic₉₀ протягом 72 годин призводило до зниження рівня рнк реплікону на 1 log. продовження лікування на 15-й день призводило до зниження рівнів рнк реплікону на 2 log. значення інгібуючої концентрації ic₅₀ та ic₉₀ проти генотипу 1а репліконів для боцепревіру були 900 нм та 1400 нм відповідно.

оцінка різних комбінацій боцепривіру та інтерферону альфа-2b, які дають 90 % пригнічення рнк реплікону, показувало додатковий ефект; свідчення взаємодії або антагонізму виявлено не було.

резистентність. резистентність щодо віктрелісу визначали в біохімічних пробах та пробах реплікону. дія віктрелісу знижувалася (у 2-16 раз) наступними основними стійкими амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю (rav): v36m, t54a, r155k, a156s та v170a. втрата ефективності (більше ніж у 50 разів) спостерігалася з амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю: a156t. реплікони, які несуть мутант a156t, менш життєздатні, ніж реплікони, які несуть інші rav. багаторазовий ріст резистентності для подвійних rav приблизно дорівнював добутку показників резистентності окремих rav.

об’єднаний аналіз хворих, які раніше не лікувалися, та хворих, попереднє лікування яких виявилось неефективним, які протягом 4 тижнів отримували пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, після чого їм додатково давали віктреліс 800 мг 3 рази на добу у фазі iii досліджень, показали, що у 15 % хворих з’явилися rav, яких не було в базових показниках. аналіз проб показав, що у 53 % пацієнтів, що приймали віктреліс, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді, були виявлені rav, яких не було в базових показниках.

найчастіше у цих хворих виявлялися амінокислотні замісники v36m (61 %), r155k (68 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1а та t54a (42 %), t54s (37 %), a156s (26 %) і v170a (32 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1b. у хворих, які приймали віктреліс, чутливість до інтерферону (що визначалося зниженням на ? 1-log₁₀ вірусного навантаження на 4-му тижні лікування) пов’язували з виявленням меншої кількості rav, причому серед цих хворих rav мали 6 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log₁₀ rav мали 41 %.

у хворих, які приймали віктреліс і не досягли стійкої вірусологічної відповіді та яким проводили аналіз проб на rav в період після визначення базових показників, чутливість до інтерферону зв’язували з виявленням меншої кількості rav, причому серед цих хворих rav мали 31 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log₁₀ rav мали 68 %. не схоже, що наявність rav у базових показниках було помітно пов’язано з відповіддю на лікування у хворих, які отримували потрійну комбінацію.

дані дослідження безперервного тривалого спостереження за пацієнтами, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді при середній тривалості спостереження протягом приблизно 2 років, показують, що rav можуть повернутися до стану, який був до мутації.

фармакокінетика. боцепревір поглинався після перорального прийому із середнім значенням t_max 2 години. auc, c_max та c_min стійкого стану збільшувалися не зовсім пропорційно дозам, а окремі рівні взаємодії істотно перекривались при 800 мг та 1200 мг, показуючи менше поглинання при більш високих дозах. накопичування є мінімальним, та фармакокінетичний стійкий стан досягається після приблизно 1 дня прийому препарату 3 рази на добу.

у здорових добровольців, які отримували тільки боцепревір 800 мг 3 рази на добу, вплив препарату характеризувався такими показниками: auc(т) 6147 нг-г/мл, c_max 1913 нг/мл та c_min 90 нг/мл. результати фармакокінетичного дослідження були однаковими для здорових добровольців та hcv-інфікованих пацієнтів.

абсолютна біодоступність віктрелісу не була вивчена.

віктреліс слід застосовувати з їжею. при такому прийомі по 800 мг 3 рази на добу їжа поліпшувала експозицію боцепревіру на 60 % порівняно з прийомом натще. біодоступність боцепревіру була аналогічною незалежно від типу їжі (наприклад, з високим або низьким вмістом жиру) та чи був прийом препарату зроблений за 5 хвилин до вживання їжі, під час вживання їжі або відразу після їди.

розподіл. боцепревір має середній об’єм розподілу (vd/f) приблизно 772 л при досягненні рівноважної концентрації. після прийому одноразової дози препарату 800 мг зв’язування з білками плазми крові людини становить приблизно 75 %. боцепревір приймають у вигляді суміші приблизно двох рівних частин діастереомерів, які швидко взаємоконвертуються в плазмі крові. співвідношення діастереомерів становить 2:1, причому домінуючий діастереомер є фармакологічно активний, а інший діастереомер – неактивний.

метаболізм. дослідження in vitro показують, що боцепревір, у першу чергу, метаболізується за участю альдо-кеторедуктази в метаболіти з відновленими кетонами, які не мають активності щодо вірусу гепатиту с. після перорального прийому одноразової дози 800 мг боцепревіру, міченого ¹⁴c, найбільш циркулюючими в крові метаболітами була діастереомерна суміш метаболітів з відновленими кетонами, експозиція яких перевищувала експозицію боцепривіру приблизно в 4 рази. боцепревір також проходить, меншою мірою, окислювальний метаболізм через cyp3a4/5.

виділення. боцепревір виділяється з плазми крові з середнім напіврозпадом (t?) приблизно 3,4 години. середній загальний кліренс (cl/f) боцепревіру з організму становить приблизно 161 л/г. після перорального прийому одноразової дози 800 мг ¹⁴c-міченого боцепревіру приблизно 79 % дози було виділено з калом і 9 % – із сечею та приблизно 8 % та 3% дози радіовуглецю було виділено з калом та із сечею відповідно. ці дані показують, що боцепривір виділяється переважно через печінку.

показання

лікування хронічного гепатиту с (hcv) генотипу 1 (у комбінованій терапії з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином) у дорослих пацієнтів, які лікуються вперше або в тих, у яких попередня терапія виявилась неефективною, при відсутності декомпенсації функції печінки.

протипоказання

• гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• аутоімунний гепатит.
• сумісне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від cyp3a4/5 та з підвищеною концентрацією в плазмі яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя явища: мідазолам та триазолам, бепридил, пімозид, лумефантрин, галофантрин, інгібітори тирозинкінази, симвастатин, ловастатин та похідні ріжків.
• вагітність.
• віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, протипоказаний пацієнтам із цирозом печінки, якщо показник за шкалою чайлда-п’ю > 6 (клас в та с).

взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

віктреліс є потужним інгібітором cyp3a4/5. лікарські препарати, які первинно метаболізувались ферментом cyp3a4/5, могли б мати більший вплив при прийомі віктрелісу, який може посилити або подовжити терапевтичний вплив та побічні ефекти (див. таблицю 1). віктреліс не пригнічує i не індукує інші ферменти cyp450.

у дослідженні стосовно лікарської взаємодії, що проводилося з дигоксином віктреліс обмежував інгібуючий потенціал р-глікопротеїну (p-gp) у клінічно значущих концентраціях (див. таблицю 1).

препарат частково метаболізується ферментом cyp3a4/5. сумісне застосування віктрелісу з лікарськими засобами, які індукують або пригнічують cyp3a4/5, може посилювати або послабляти дію віктрелісу.

іn vitro боцепревір є субстратом p-gp.

віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином протипоказаний при сумісному прийомі з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від cyp3a4/5, та з підвищеною концентрацією в плазмі крові яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя стани, це: пероральні мідазолам, аміодарон, астемізол, бепридил, пімозид, пропафенон, хінідин, симвастатин, ловастатин, альфузозин, доксазозин, та похідні ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін).

віктреліс може вводитися в поєднанні з інгібіторами akr.

одночасне застосування віктрелісу з рифампіцином або противосудомними препаратами (такими як фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін) може суттєво зменшувати вплив препарату на плазму. дані відсутні, тому поєднання боцепревіру з цими препаратами не рекомендується.

слід проявляти обережність з препаратами, що здатні продовжити qt інтервал, такими як аміодарон, хінидин, метадон, пентамідин та деякі нейролептики.

у таблиці 1 приводяться рекомендації по дозуванню в результаті лікарської взаємодії з віктреліс.

таблиця 1. дані щодо фармакокінетичної взаємодії