Дифенин 0.117 г таблетки №60

Дифенин (Diphenin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит дифенина 117 мг, что эквивалентно основе фенитоина 99,5 мг;

другие составляющие: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и штрихом, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные гидрантаина.

Код АТХ N03A B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фенитоин – противосудорожное средство, применяемое при лечении эпилепсии. Основным местом действия является моторная кора, где угнетается судорожная активность. Достоверно, способствуя оттоку натрия из нейронов, фенитоин способен стабилизировать порог возбудимости, вызванной чрезмерной стимуляцией или экологическими изменениями, способными уменьшить мембранный градиент натрия. Это включает в себя уменьшение посттетанического потенцирования в синапсах. Отсутствие посттетанического потенцирования предотвращает распространение эпилептической ячейки на смежные участки коры головного мозга. Фенитоин снижает максимальную активность центров мозгового ствола, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (grand mal).

Фармакокинетика.

При применении внутрь, когда всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3-12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации лекарственного средства в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы крови 70–95%.

Метаболизируется ферментами печени к неактивным метаболитам, около 5% фенитоина в неизменной форме выделяется почками. Период полувыведения составляет около 24 часов, но зависит от дозы лекарственного средства и концентрации в плазме крови. При длительном применении полностью выводится из плазмы крови через 3 суток после прекращения применения.

Клинические свойства.

Показания

Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические приступы (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических приступов в нейрохирургии.

В некоторых случаях можно назначать для лечения нарушений сердечного ритма, обусловленных органическими поражениями ЦНС, передозировкой сердечных гликозидов.

Как лекарственное средство второго ряда или в комбинации с карбамазепином показано при невралгии тройничного нерва.

Противопоказания Дифенина

Повышенная чувствительность к фенитоину или другим компонентам лекарственного средства, а также к гигантоиновым противосудорожным средствам.

Сердечная недостаточность, синдром Адамса – Стокса, атриовентрикулярная блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия.

С осторожностью: детям с проявлением рахита, пожилым пациентам, при сахарном диабете, при хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.

Одновременное применение фенитоина с делавирдином противопоказано из-за потенциальной возможности потери вирусологического ответа и возможности антагонизма делавирдина или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут увеличить уровень фенитоина в сыворотке крови

Амиодарон, противоэпилептические средства (этосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимид, топирамат), азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол), капецитабин, хлорамфеникол, хлордиазеп, хлордиазе , флувастатин, флувоксамин, Н2-антагонисты (например, циметидин), галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, фенотиазин, салицилаты, сертралин, сукцинимиды, сульфаниламиды (например, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксарин, тримодоин, однократное применение фенитоина и алкоголя

Лекарственные средства, которые могут снизить уровень фенитоина в сыворотке крови

Противоопухолевые лекарственные средства, обычно в комбинации (например, блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат), карбамазепин, диазепам, диазоксид, фолиевая кислота, фосампренавир, нельфинавир, резерпин, рифампиринфит, рифампицин, ри , а также хроническое злоупотребление алкоголем.

Применение фенитоина с лекарственными средствами, повышающими рН желудка (например, пищевыми добавками или антацидами, содержащими карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния) может влиять на абсорбцию фенитоина. В большинстве случаев данного взаимодействия наблюдается снижение уровня фенитоина в плазме крови в случае, если лекарственные средства применяются в то же время. Поэтому, если это возможно, не следует применять фенитоин и данные лекарственные средства в то же время.

Лекарственные средства, которые могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови

Фенобарбитал, вальпроат натрия и вальпроевая кислота. Действие фенитоина на уровне фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в сыворотке крови непредсказуемо.

При назначении или отмене данных лекарственных средств пациентам, лечимым фенитоином, может потребоваться корректировка дозы фенитоина для достижения оптимального результата терапии.

Одновременное применение фенитоина и вальпроата связано с повышенным риском гиперамонемии, связанной с вальпроатом. Пациентов, получающих одновременно эти два препарата, необходимо контролировать по признакам и симптомам гипераммониемии.

Лекарственные средства, применение которых противопоказано при терапии фенитоином: делавирдин (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, эффективность которых нарушается при применении фенитоина

Азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол), кортикостероиды, доксициклин, эстрогены, фуросемид, иринотекан, пероральные контрацептивы, паклитаксел, пароксетин, хинидин, рифамфицин, сертралин, тетралин.

Взаимодействие фенитоина и варфарина может быть разным, поэтому необходимо определять протромбиновое время при их комбинировании.

Фенитоин снижает плазменные концентрации активных метаболитов альбендазола, противовирусных лекарственных средств (в частности эфавиренза, лопинавира/ритонавира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира), противоэпилептических лекарственных средств (карбамазепина, фел. кветиапина), аторвастатина, хлорпропамида, клозапина , циклоспорина, дигоксина, флувастатина, фолиевой кислоты, метадона, мексилетина, нифедипина, нимодипина, низолдипина, празиквантела, симвастатина и верапамила; прямых пероральных антикоагулянтов (например, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан, апиксабан), лакосамида, тикагрелола.

Одновременное применение фенитоина с фосампренавиром может уменьшить концентрацию ампренавира – активного метаболита последнего; при применении фенитоина одновременно с комбинацией фосампренавира и ритонавира возможно увеличение концентрации ампренавира в плазме крови.

У пациентов, применявших фенитоин в течение длительного времени, наблюдалась устойчивость к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих миорелаксантов (панкуронии, векуронии, роконии и цисатракурии). Неизвестно, оказывает ли фенитоин такое же действие на другие недеполяризующие миорелаксанты. Пациенты с такими состояниями должны находиться под наблюдением врача.

Лабораторное исследование. Фенитоин может снижать концентрацию тироксина (Т4) в сыворотке крови. Это может также снижать уровни дексаметазона и метапирона в исследованиях. Применение фенитоина может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). Фенитоин является мощным индуктором печеночных ферментов.

Фенитоин связывается с белками плазмы. Следует соблюдать осторожность при использовании иммунологических методов измерения концентрации фенитоина плазмы.

Особенности применения препарата

Женщины репродуктивного возраста

Фенитоин может причинить вред плоду при применении беременной женщине. Пренатальное влияние фенитоина может повысить риск серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Лекарственное средство Дифенин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если только после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски.

Перед началом лечения фенитоином у женщины репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность тестирования на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью информированы о потенциальном риске для плода, если они принимают фенитоин в период беременности.

Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает фенитоин.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение месяца после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов фенитоин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по использованию других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью») ).

Внезапное прекращение лечения Дифенином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

Пациентам, больным эпилепсией, при необходимости внезапной отмены лекарственного средства (например, в случае развития аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо зам.

осовывать противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидрантоина.

При острой алкогольной интоксикации концентрация дифенина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме снижаться.

В случае недостаточной эффективности лекарственного средства рекомендуется назначать другое противоэпилептическое средство.

Есть сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами. Поэтому нельзя исключить возникновение таких случаев и при применении Дифенина, требующего соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента по возможным признакам или склонности пациента к суицидальному поведению.

При появлении или обострении депрессии также требуется мониторинг пациента со стороны врачей и близких; близкие или члены семьи пациентов, больных СПИДом, должны быть проинформированы об увеличении риска суицидального поведения или мыслей у больных СПИДом, поэтому при появлении необычных изменений в настроении или поведении следует немедленно обратиться к врачу.

Повышенный уровень фенитоина, поддерживаемый в плазме крови, может вызвать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко – необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне лекарственного средства в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии лекарственным средством.

Лекарственные средства зверобоя не следует применять при применении Дифенина, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности лекарственного средства.

Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой лекарственного средства выделения инсулина. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозировки лекарственного средства, чтобы предотвратить кумуляцию и токсичность.

Были зарегистрированы случаи острой гепатотоксичности, острой печеночной недостаточности, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз крови, лейкоцитоза и эозинофилии; при развитии острой печеночной недостаточности следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и повторно его не назначать.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам – реакция, которая иногда может возникать во время терапии противосудорожными лекарственными средствами. Синдром может быть летальным и характеризовать лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома неизвестен. Интервал между первым применением лекарственного средства и возникновением симптомов обычно 2-3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев применения противосудорожных лекарственных средств. В группу риска входят чернокожие пациенты, пациенты, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с угнетенной иммунной системой. При диагностированном синдроме необходимо прекратить применение лекарственного средства и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.

Фенитоин может вызывать серьезные редкие кожные побочные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Реакции могут возникать бессимптомно, однако пациентов следует предупреждать о симптомах сыпи, волдырей, лихорадки или других признаках гиперчувствительности, таких как зуд, и срочно информировать врача при их возникновении.

В случае серьезных кожных побочных реакций следует прекратить применение лекарственного средства и назначить пациенту альтернативное лечение. Если у пациента появилась сыпь, необходимо оценить ее состояние по поводу DRESS-синдрома. Известно, что наличие у пациентов HLA-B*1502 увеличивает риск развития синдрома Стивенса Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Генетические факторы, связанные с риском серьезных кожных побочных реакций и токсичности.

Учитывая имеющиеся данные в литературе (исследование ассоциации «случай-контроль» у пациентов из Тайваня, Японии, Малайзии и Таиланда) существует повышенный риск возникновения серьезных кожных побочных реакций у носителей аллеля CYP2C9*3 и риск повышения токсичности у промежуточных или бедных метаболизаторов CYP2C9.

Метаболизм CYP2C9

Фенитоин метаболизируется ферментом CYP450 и CYP2C9. Пациенты, являющиеся носителями аллелей CYP2C9*2 или CYP2C9*3 (промежуточные или слабые метаболизаторы субстратов CYP2C9), могут подвергаться риску повышения концентрации фенитоина в плазме крови и последующей токсичности. Пациентам, которые, как известно, являются носителями пониженной функции CYP2C9*2 или *3 аллелей, рекомендуется тщательный мониторинг клинического ответа и может потребоваться мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови.

Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани, косвенно впл.

Ива на метаболизм витамина D. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина D и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, постоянно применяющих лекарственное средство. В период лечения, особенно длительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине D.

Поступали изолированные сообщения, связывавшие применение фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у пациентов с данным заболеванием в анамнезе.

Сообщалось о гематопоэтических осложнениях, иногда с летальным исходом, включавшими тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению с/без подавления костного мозга, лимфоаденопатию.

Фенитоин неэффективен при малых приступах (petit mal).

Не назначать пациентам с судорогами, связанными с гипогликемией или другими метаболическими нарушениями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Фенитоин проникает через плаценту.

Пренатальное влияние фенитоина может повысить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий для развития. У людей экспозиция фенитоина в период беременности связана с частотой серьезных пороков развития в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2-3%. Сообщали о таких пороках развития как рото-лицевые щели, дефекты сердца, черепно-лицевые дефекты, гипоплазия ногтей и пальцев, а также аномалии роста (включая микроцефалию и пренатальный дефицит роста) как отдельно, так и как часть фетального гидрантоинового синдрома женщинами с эпилепсией, применявших фенитоин в период беременности. Сообщалось о расстройствах нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые применяли фенитоин отдельно или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами в период беременности. Исследования, связанные с риском расстройств нервной системы у детей, матери которых во время беременности применяли фенитоин, противоречивы, и риск нельзя исключить.

Лекарство Дифенин не следует применять в период беременности, но в крайних случаях допускается применение, если только после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза преобладает риски. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема фенитоина во время беременности.

Если на основе тщательной оценки рисков и пользы нет альтернативного варианта лечения, а лечение препаратом Дифенин продолжается, следует применять низкую эффективную дозу фенитоина. Если женщина планирует забеременеть, к зачатию и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела в период приема фенитоина, ее следует проконсультироваться со специалистом, чтобы повторно оценить лечение фенитоином и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Кормление грудью. Лекарственное средство проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы повлечь побочные эффекты у младенца, поэтому оно не рекомендовано к применению женщинам в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Лекарственное средство Дифенин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет оценено, что потенциальная польза превышает риски. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риск потенциального вреда для плода, если она принимает фенитоин в период беременности, а значит, важно планирование любой беременности. Перед началом лечения фенитоином следует рассмотреть возможность проведения теста беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение месяца после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов фенитоин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по использованию других эффективных методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). По крайней мере, следует использовать один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочное средство) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая в обсуждение пациентку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения дифенином наблюдается задержка скорости психомоторных реакций. Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства.

Способ применения и дозы Дифенин

Принимать внутрь, во время или после еды (во избежание раздражения слизистой желудка).

При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические приступы) разовая доза для взрослых – ½–1 таблетка. Применять 2–3 раза в день. По показаниям, для

Достижение оптимального терапевтического эффекта суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток.

Максимальные дозы для взрослых: разовая – 3 таблетки, суточная – 8 таблеток.

Детям от 5 до 8 лет назначать по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте от 8 лет – по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки).

Аритмии: взрослым – по 1 таблетке 4 раза в сутки (эффект оказывается на 3–5-е сутки), затем суточную дозу следует уменьшить до 3 таблеток. Для быстрого достижения терапевтической концентрации (на 1–2-е сутки) – по 2 таблетки 4 раза в первые сутки, по 1 таблетке 5 раз – на 2–3-е сутки и по 1 таблетке 2–3 раза в сутки – с 4 -е суток лечения.

Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.

Дети.

Лекарственное средство в данной лекарственной форме применять детям от 5 лет при эпилепсии.

Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать дифенин в сочетании с витаминами D и К, поскольку возможно развитие остеопатий вроде рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.

Передозировка

Симптомы. Летальная доза для детей неизвестна; вероятная летальная доза для взрослых – 2–5 г. Начальные симптомы: нистагм, атаксия и дизартрия; другие признаки передозировки: тремор, гиперрефлексия, сонливость, неразборчивая речь, тошнота, рвота. Возможны запятая и гипотония. Летальное последствие может наступить из-за дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.

Существуют различия между частными случаями передозировки в зависимости от концентрации фенитоина в плазме крови. Так, нистагм обычно возникает при применении дозы 20 мкг/мл, атаксия – 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия возникают при концентрации фенитоина в плазме крови более 40 мкг/мл (при этом отсутствуют сообщения о токсичности концентрации 50 мкг/мл). Лечение. Лечение симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.

Если пациент в сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходима искусственная вентиляция легких при подавлении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин полностью не связывается с белками плазмы.

Побочные реакции Дифенина

Со стороны нервной системы: головокружение, преходящая нервозность, тремор, парестезии, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, бессонница, сонливость, головная боль, дизартрия; моторные подергивания, дрожь, сенсорная периферическая полинейропатия у пациентов, получающих долгосрочную терапию фенитоином; в редких случаях – периферическая невропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен, запор, повреждение печени.

Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения (с/без подавления костного мозга), мегалобластная анемия, макроцитоз. Возможна связь между применением лекарственного средства и развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина. Частота неизвестна – истинная аплазия эритроцитов.

Со стороны костно-мышечной системы: укрупнение черт лица, утолщение губ; при длительном применении – снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз, остеомаляция), переломы костей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в редких случаях - буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит, системная красная волчанка, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; DRESS-синдром, анафилаксия. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или корообразными сыпями.

Со стороны иммунной системы: в редких случаях возможно развитие синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы как эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменения уровней иммуноглобулинов.

Со стороны печени и гепатоцеллюлярной системы: острая печеночная недостаточность.

Другие: в редких случаях – гипертрихоз, болезнь Пейрони; изменение вкусовых ощущений, включая металлический привкус во рту.

При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижать или прекратить применение лекарственного средства.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистерах.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.