Фемара 2,5 мг таблетки №30

Фемара (Femara) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит:

• 2,5 мг летрозола;

другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; стеарат магния; крахмал кукурузный; натрия крахмальгликолят (тип А); гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; титана диоксида (E 171); железа оксид желтый (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями; с одной стороны – маркировка FV, с другой – CG.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATX L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона обнаруживаются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась во время лечения у всех пациенток.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме Фемары натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2±7,6% радиоактивности, в кале – 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7±7,

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с разным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариантов был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/ВС2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВС2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВС3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии ( ). Более того, таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с разным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Фемара следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. ввиду соотношения польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. ввиду соотношения польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам следует находиться под наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам следует находиться под наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии распространенного гормона рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания Фемары

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Фемара в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови.

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение Фемара (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если применяли Фемару сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола). значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения препарата

Нарушение функции почек

Нет данных о применении препарата Фемара для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин.

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, применявших летрозол, и у 28,6% пациентов, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5×ВМН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, применявших монотерапию и имеющих начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена.

Нарушение функции печени.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости.

Поскольку Фемара является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии Фемарой у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе и у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус.

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Фемара определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Фемар должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия.

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) по поводу пораженного сухожилия (см. «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных характеристик.

Дозозависимого влияния препарата Фемара на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, применявших препарат Фемара в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, применявших Фемару, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования из-за изменения лабораторных показателей, которые были или не связаны с применением препарата, был редким.

Остальные оговорки.

Следует избегать одновременного применения препарата Фемара и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста.

Препарат Фемар следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали препарат Фемара. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Фемара, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные методы.

Беременность.

На основе опыта применения препарата людям, включающим отдельные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Фемара может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Фемар противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя.

Препарат Фемара противопоказан для применения при кормлении грудью.

фертильность.

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Фемара на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдалась общая слабость и головокружение, а также в редких случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы Фемара

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Фемара следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Фемара следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достигнуть оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Фемара и назначить плановое хирургическое вмешательство и обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения Фемара детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (классы А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном надзоре.

Способ применения.

Препарат Фемара следует принимать перорально независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 ч), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в клинических исследованиях.

Передозировка

Сообщалось об единичных случаях передозировки препарата Фемара.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции Фемары

Частоту нежелательных реакций препарата Фемара определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. 

Фемара в целом хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъ ювантную терапию тамоксифеном Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Фемара при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Фемара, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Фемара и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще наблюдавшиеся побочные реакции

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции посредством приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). . Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения. 

Категории частоты этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации:

• очень часто – (≥ 1/10),
• часто – (≥ 1/100 – < 1/10),
• нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100),
• редко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000),
• очень редко – (< 1/10 000);
• неизвестной частоты (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1

Инфекции и инвазии:

• Нечасто – инфекции мочевыделительной системы

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы

• Нечасто - Боль в опухолевых очагах (1)

Со стороны крови и лимфатической системы

• Нечасто – Лейкопения

Со стороны иммунной системы

• Неизвестной частоты – анафилактические реакции

Метаболические нарушения и нарушения питания

• Очень часто – гиперхолестеринемия.
• Часто - Анорексия, повышение аппетита

Психические нарушения

• Часто – Депрессия
• Нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность

Со стороны нервной системы

• Часто – головная боль, головокружение
• Нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром

Со стороны органов зрения

• Нечасто – катаракта, раздражение глаза, затмение зрения

Со стороны сердца

• Нечасто - сердцебиение(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)

Сосудистые нарушения

• Очень часто - Горячие приливы
• Часто – артериальная гипертензия
• Нечасто – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)
• Редко – Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения

• Нечасто – Одышка, кашель

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Часто - Тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе
• Нечасто - Стоматит(1), сухость во рту

Со стороны гепатобилиарной системы

• Нечасто – повышение уровня печеночных ферментов
• Неизвестная частота - Гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

• Очень часто - Усиленное потоотделение
• Часто - аллопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулярные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи
• Нечасто - Зуд, крапивница
• Неизвестной частоты – токсичный эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

• Очень часто – Артралгия
• Часто - Боли в мышцах, боли в костях(1), остеопороз, переломы костей
• Нечасто – Артрит
• Неизвестной частоты – синдром «щелкающего пальца»

Со стороны мочевыделительной системы и почек

• Нечасто – повышенная частота мочеиспускания

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

• Часто – Вагинальное кровотечение
• Нечасто – вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие расстройства и реакции в городе

• Очень часто – утомляемость (включая астению, недомогание)
• Часто – периферический отек
• Нечасто – повышение температуры, сухость слизистых, ощущение жажды, генерализованный отек

исследование

• Часто – увеличение массы тела
• Нечасто – Уменьшение массы тела

(1) только при лечении метастатического поражения

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Фемара по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Нежелательные побочные реакции	Фемара, частота явлений		Тамоксифен, частота явлений
	N = 2448		N = 2447
	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом костей	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоэмболические явления	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Инфаркт миокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Примечание. В течение лечения – включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Фемара: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Побочные реакции	Монотерапия препаратом Фемара	Фемара -> тамоксифен	Тамоксифен -> Фемара
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 лет	2 года – >3 года	2 года – >3 года
Переломы костей	10,0%	7,7%*	9,7%
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия.	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гиперхолестеринемия	52,5%	44,2%*	40,8%*
Горячие приливы	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагинальное кровотечение	6,3%	9,6%**	12,7%**

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях относительно препарата Фемара и тамоксифена соответственно (с медианой длительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1 ,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях для препарата Фемара (медиана длительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана длительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Фемара (переломы костей – 10,4% и остеопороз – 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Фемар по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.