Фраксипарин 0,6 мл раствор для инъекций шприц №10

Фраксипарин (Fraxiparine) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: надропарин кальция;

• 1 мл раствора содержит 9500 МЕ анти-Ха надропарина кальция;
• 1 предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит 5700 МЕ анти-Ха надропарина кальция;
• 1 предварительно заполненный шприц (0,8 мл) содержит 7600 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

другие составляющие: раствор кальция гидроксида (или кислота хлористоводородная разбавлена), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор – при выпуске; прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый или слегка коричневый или слегка темно-желтый раствор – в конце срока годности.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина.
Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Надропарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ), разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина, имеющий меньший антикоагулянтный эффект по сравнению со стандартными гепаринами. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин выявляет высокий уровень связывания с белком плазмы антитромбином III. Такое родство обуславливает ускоренную ингибицию Ха-фактора, являющегося главным вкладом в высокую антитромботическую активность надропарина. Другими механизмами антитромботической активности надропарина являются стимуляция ингибитора пути тканевого фактора, активация фибринолиза путем прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиевых клеток, модификация гемореологических параметров (уменьшение вязкости крови и увеличение текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха- и анти-IIа или антитромботической активностью. Соотношение уровней этих типов активности для надропарина составляет 2,5-4. Он оказывает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционированным гепарином, надропарин в меньшей степени влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз. В профилактических дозах надропарин не приводит ни к значительному уменьшению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В терапевтических дозах и в период максимальной активности надропарина АЧТВ может возрасти в 1,4 раза по сравнению с начальным значением. Такое повышение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови.

Всасывание

После подкожной инъекции происходит быстрое и почти 100% всасывание надропарина; максимальный уровень активности в плазме крови достигается через 3-4 часа при применении надропарина 2 раза в сутки. Если надропарин применяют 1 раз в сутки, этот пик наблюдается через 4-6 часов после инъекции.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Распределение

После подкожного введения T 1/2 анти-Ха - активности НМГ больше, чем у нефракционированных гепаринов, и составляет 3-4 часа.

При применении низкомолекулярных гепаринов анти-I а - активность сохраняется в плазме в течение меньшего периода времени, чем анти-Ха - активность.

Вывод

После подкожного введения период полувыведения составляет примерно 3,5 часа. Однако анти-Ха-активность сохраняется в течение не менее 18 часов после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ. Надропарин предпочтительно выводится почками в неизмененном или малоизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Это не требует коррекции дозы или изменения частоты введения препарата, если лекарственное средство применяют с профилактической целью, пока функция почек остается в приемлемых пределах, то есть нарушена лишь незначительно.

Перед применением НМГ пациентам пожилого возраста (более 75 лет) следует проводить систематическую оценку функции почек, используя формулу Кокрофта – Голта (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.

Почечная недостаточность

По данным клинических исследований фармакокинетических параметров надропарина, при его введении больным с различной степенью почечной недостаточности продемонстрирована корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52% и 39% соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался до 63% нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) AUC и период полувыведения увеличивались на 95% и 112% соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Средний плазменный клиренс у больных с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Гемодиализ

Низкомолекулярный гепарин вводят в артериальную линию петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в петле.
Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3-6 мл/мин), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62% и 65% по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находившихся на гемодиализе, уменьшался до 67% у пациентов с нормальной функцией почек.

При передозировке поступления надропарина в кровоток может привести к повышению анти-Ха-активности, что связано с конечной стадией почечной недостаточности.

Клинические свойства

Показания

Профилактика тромбоэмболических осложнений:

• в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств;
• у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии.

Лечение тромбоэмболических осложнений.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q ЭКГ.

Противопоказания Фраксипарина

Повышенная чувствительность к надропарину кальция или к любому другому компоненту препарата, или к гепарину, или к другим низкомолекулярным гепаринам.
Наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, или любой другой тромбоцитопении, обусловленной применением надропарина (см. раздел «Особенности применения»).

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином (см. раздел «Особенности применения»).

Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например, острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

Цереброваскулярные геморрагии

Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмболигенных кардиопатий).

Диабетическая или геморрагическая ретинопатия

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта) у больных при лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, кроме случаев применения.

Применение эпидуральных или спинальных анестетиков противопоказано при лечении НМГ.

Надропарин в терапевтических дозах не рекомендован в следующих ситуациях:

• обширный ишемический инсульт в острой фазе с нарушением сознания или без; в случае инсульта эмболического происхождения надропарин следует применять не ранее, чем через 72 часа после инсульта; эффективность НМГ в терапевтических дозах в настоящее время не установлена независимо от причины, длительности и тяжести инсульта;
• не рекомендуется назначать лекарство пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. При необходимости применения надропарина таким пациентам следует учесть: − если, по мнению врача, уменьшение дозы надропарина целесообразно с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) дозу следует снизить на 25-33 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»); − пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) не нужно снижать дозу надропарина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также надропарин в терапевтических дозах не рекомендован пациентам любого возраста в комбинации с перечисленными ниже лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении);
• декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендован в следующих ситуациях:

• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта, см. раздел «Особенности применения»);
• внутримозговое кровоизлияние – в течение первых 24 часов.

Также надропарин в профилактических дозах не рекомендуется применять пациентам старше 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении);
• декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендован пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренсом креатинина <30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта). Однако если, по мнению врача, целесообразно снизить дозу надропарина с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений, дозу следует уменьшить на 25-33% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Применение некоторых лекарственных средств и классов препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда сопутствующих факторов риска.
Риск развития гиперкалиемии возрастает при комбинации надропарина с вышеперечисленными лекарственными средствами.

Рекомендуемые комбинации

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам старше 65 лет с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания (а также с другими салицилатами), противовоспалительными препаратами (НПВС и глюкокортик) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для антикоагуляции по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, циклопидином, тирофибаном).

Одновременное применение надропарина с этими лекарственными средствами повышает риск кровотечения, поскольку салицилаты и НПВС угнетают активность тромбоцитов и негативно влияют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

В таком случае следует применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилаты (например парацетамол).

В клинических исследованиях для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин назначали одновременно с аспирином в дозах, не превышавших 325 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Если необходимо одновременное применение надропарина и НПВС, следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (для парентерального применения): одновременное применение надропарина и декстрана 40 повышает риск кровотечения, поскольку декстран 40 подавляет активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты для перорального применения: следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному потенцированию эффекта.

В случае замены надропарина антикоагулянтом для перорального применения необходимо обеспечить усиленный клинический мониторинг и продолжать введение надропарина настолько долго, насколько необходимо для обеспечения разрешенного значения международного нормализованного соотношения (МЧС).

Комбинации, которые следует принять во внимание

Одновременное применение надропарина с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз на разных уровнях, повышает риск кровотечения. Поэтому при одновременном применении пациентам любого возраста терапевтических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПВС, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофиболином) мониторинг.

Особенности применения препарата

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины, выражают в единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается этим показателем. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозировки, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует уделять особое внимание конкретным инструкциям по применению каждого лекарственного средства.

Кровотечения

Необходимо соблюдать рекомендованный режим лечения (схемы дозировки и продолжительности терапии). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции почек и т.п.).

В частности, случаи кровотечения при применении надропарина наблюдались в следующих группах пациентов:

• пациенты пожилого возраста, особенно из-за ухудшения функции почек, связано с возрастом;
• пациенты с нарушениями функции почек;
• пациенты с массой тела менее 40 кг;
• в случае превышения рекомендуемой продолжительности лечения (10 дней);
• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно длительности лечения и терапевтических доз, рассчитанных в соответствии с массой тела);
• при одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении надропарина пациентам пожилого возраста и/или пациентам с нарушением функции почек, а также при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней) необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях можно использовать анти Ха активность (см. ниже раздел «Мониторинг лабораторных показателей»).

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Поскольку существует риск появления гепарининдуцированной тромбоцитопении, во время всего курса лечения Фраксипарином следует контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось об единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в таких ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количества тромбоцитов (от 30% до 50% до 50% ) < 150000/мм³ или 150×10⁹/л), при отрицательной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения (флебита, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта), при синдроме. В таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГИТ и немедленно проверить уровень тромбоцитов. В случае появления этих явлений лечение Фраксипарином следует прекратить.

Функция почек

Надропарин преимущественно выводится почками, что приводит к увеличению экспозиции у пациентов с нарушениями функции почек. Таким пациентам грозит повышенный риск кровотечения, поэтому терапию надропарином следует проводить с осторожностью.

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин врач может назначить сниженную дозу надропарина с учетом факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении НМГ необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (более 75 лет), рассчитывая клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта – Голта с использованием значения массы тела пациента по данным последнего взвешивания:

Для мужчин: УК = (140–возраст) × масса тела / (0,814 × концентрация креатинина); возраст должен быть в годах, масса тела – в килограммах, концентрация креатинина – в мкмоль/л.

Для женщин полученный результат следует умножить на 0,85. Для получения концентрации креатинина в мг/мл результат следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение препарата в терапевтических дозах противопоказано (см. Противопоказания).

Мониторинг лабораторных показателей

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и угрожающих риском развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Для своевременного выявления ГИТ во время терапии мониторинг пациентов следует проводить следующим образом:

После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет > 0,1% и даже > 1%. Определение количества тромбоцитов следует производить: 

• до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии;
• 2 раза в неделю в течение первого месяца терапии (период максимального риска);
• 1 раз в неделю на протяжении всего периода терапии при длительном лечении.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца: при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг (см. предыдущий раздел) в следующих случаях:

• при наличии в анамнезе терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет >0,1% и даже >1%;
• при основных заболеваниях из-за потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В других случаях из-за низкой частоты ГИТ (< 0,1 %) количество тромбоцитов следует определять:

• до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии;
• в случае специфических клинических признаков ГИТ (артериальной или венозной тромбоэмболии, поражений кожи в месте инъекции, признаков аллергии и гиперчувствительности во время терапии). Пациентов следует проинформировать о возможном появлении таких клинических признаков и о необходимости связаться с врачом в случае их возникновения.

Следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов снизилось до < 150000/мм³ (150×10⁹/л) или на 30-50% по сравнению с исходным значением.

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу надропарина нет необходимости (см. «Способ применения и дозы»).

Вышеупомянутые эффекты обладают иммуноаллергической природой и обычно возникают между 5-м и 21- м днем лечения (преимущественно на 10-й день лечения), но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении. Также были сообщения об частных случаях ГИТ после 21-го дня терапии.

Больным тромбоцитопенией (кроме ГИТ типа II, см. раздел «Противопоказания»), возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение Фраксипарином в случае необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждый день. В случае появления тромбоцитопении лечение Фраксипарином следует прекратить немедленно.

При появлении тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такого препарата нет в наличии, возможна замена на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина необходимо. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза в день и прекращать лечение как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется после замены препарата.

Перед началом терапии необходимо установить возможное наличие в анамнезе тромбоцитопении при применении гепаринов.

При наличии такого анамнеза появление признаков ГИТ представляет собой неотложное состояние и требует вмешательства специалистов.

Любое значимое уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% от первоначального значения) требует немедленного внимания, прежде чем показатель достигнет критического уровня. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо:

1) немедленно определить количество тромбоцитов;

2) прекратить терапию гепарином, если снижение уровня тромбоцитов подтвердится и отсутствуют другие очевидные причины.
Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях следует принять неотложные меры к получению результатов анализа, поскольку эти исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологические тесты выполняют лишь несколько специализированных лабораторий и результаты могут быть получены не ранее чем через несколько часов. Однако такие анализы необходимо сделать, чтобы установить точный диагноз, поскольку продолжение терапии гепарином связано с высоким риском тромбоза;

3) осуществить профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.
Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, гепарин необходимо заменить антикоагулянтом другого класса – данапароидом натрия или лепирудином – в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина антивитамином К последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае есть риск обострения тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное соотношение) для контроля эффекта антивитамина К.

Поскольку полный эффект антагониста витамина К достигается через некоторое время, введение гепарина следует продолжать в эквивалентной дозе настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения уровня МЧС, допустимого для данного показания, при двух последовательных анализах.

Контроль анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, было проведено с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, полезность такого метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти Хаактивности, может быть полезен для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

Эти ситуации включают применение терапевтических доз НМГ в следующих случаях:

• нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, и нарушение функции почек может привести к относительной передозировке; тяжелое нарушение функции почек является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических дозах (см. раздел «Противопоказания»);
• недостаточная или избыточная масса тела (истощение, ожирение);
• кровотечение непонятной этиологии.

Напротив, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует установленным рекомендациям (особенно по продолжительности терапии) и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции препарата после многократного применения рекомендуется использовать образцы крови, полученные в периоды максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), т.е.

• примерно через 4 ч после 3-го введения, если препарат вводят в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки;
• примерно через 4 ч после 2-го введения, если препарат вводят в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки.

В зависимости от результатов предварительных анализов следует рассмотреть вопрос о повторном определении уровня анти-Ха-активности (например, каждые 2 или 3 суток) и коррекции дозы НМГ.

Каждый НМГ и каждый режим дозирования обеспечивают разные уровни анти-Ха-активности.

Приблизительные средние значения анти-Ха-активности (± стандартное отклонение), наблюдаемые через 4 часа после инъекции надропарина, приведены ниже:

• при применении дозы 83 МЕ/кг в виде инъекции 2 раза в сутки – 1,01±0,18 МЕ;
• при применении дозы 166 МЕ/кг в виде инъекции 1 раз в сутки – 1,34±0,15 МЕ.

Эти значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ могут вызвать умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет клинической значимости, АЧТВ не следует использовать для диагностики в период терапии.

Ситуации, при которых увеличивается риск кровотечений

Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, ассоциирующихся с возросшим риском возникновения кровотечений, таких как:

• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения с риском возникновения кровотечений в анамнезе;
• сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза;
• период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;
• гиперкалиемия;
• риск интраспинального кровотечения необходимо учитывать при выполнении люмбальной пункции. По возможности люмбальную пункцию следует отложить.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у больных сахарным диабетом, пациентов с ХПН, с метаболическим ацидозом или у больных, принимающих, которые могут вызвать гиперкалиемию (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства).

Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением длительности лечения, но обычно это носит обратимый характер. У больных с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальная пункция и сопутствующие лекарственные средства.

При профилактическом применении НМГ, как и при применении других антикоагулянтов, во время спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях интраспинальной гематомы, что приводит к длительному или стойкому параличу.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или сопутствующем применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие. антикоагулянты. Риск также увеличивается при повторном или неудачном выполнении спинномозговой пункции, поэтому решение о комбинированном применении анестетиков и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза/риск в каждом таком индивидуальном случае:

• для пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость применения спинальной или эпидуральной анестезии;
• для пациентов, нуждающихся в анестезии во время хирургического вмешательства, должна быть обоснована необходимость применения антикоагулянтов.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо (в случае длительной иммобилизации, травмы) и была выполнена тщательная оценка соотношения рисков и пользы спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией гепарина и применением анестезии или введением/видом менее 12 ч (для терапевтических доз) или 24 ч (для профилактических доз), учитывая характеристики препарата и особенности конкретного пациента.

Больным с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после применения анестезии или удаления катетера при достаточном неврологическом контроле.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

В дальнейшем следует регулярно осматривать пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического поражения, таких как боль в спине, нарушение чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. При выявлении признаков неврологического поражения необходимо немедленно начать лечение.

Необходимо организовать постоянный неврологический мониторинг возникновения перечисленных симптомов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из этих симптомов.

При подозрении на наличие интраспинальной гематомы необходимо немедленно провести диагностику и начать лечение, включающее меры по уменьшению давления на ткани спинного мозга.

При наличии значительного или очевидного кровотечения при введении катетера перед началом или восстановлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку пользы/риска.

Особая осторожность необходима при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз ( например НПВС или аспирин).

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов.

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение надропарина и ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение.

В клинических исследованиях лечения больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе, не превышающей 325 мг/сут (см. разделы «Способ применения и дозы» и « Взаимодействие средствами и другими видами взаимодействий»).

Некроз кожи

Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, что может вызвать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта Фраксипарина.

Профилактическое применение в первом триместре беременности

На сегодняшний день соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина у человека при применении в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе на протяжении всей беременности.
Таким образом, как мера пресечения желательно избегать назначения надропарина в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всего периода беременности.
Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности
При применении надропарина в течение второго и третьего триместров беременности ограниченное количество пациенток не выявило какого-либо тератогенного или фетотоксического эффекта. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффектов надропарина в таких случаях.
Таким образом, применение надропарина во втором и третьем триместрах беременности разрешается только в случае необходимости, когда польза преобладает, и только в профилактических дозах.
В случае необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, по возможности, приостановить профилактическое лечение гепарином не менее 12 часов до анестезии.

Кормление грудью

Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены , поэтому применение надропарина во время кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Клинических исследований влияния Фраксипарина на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

На сегодняшний день нет данных о влиянии надропарина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Фраксипарин 

Подкожно (кроме случаев применения во время гемодиализа).

Эта лекарственная форма предназначена для применения взрослым пациентам.
Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

1 мл препарата Фраксипарин соответствует примерно 9500 МЕ анти-Xa надропарина кальция.

Из-за риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов (см. «Особенности применения»).

Техника подкожного введения. Подкожную инъекцию лекарственного средства желательно делать, когда пациент находится в положении лежа. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию Фраксипарина в переднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую. Чтобы избежать потери препарата, не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии

Эти рекомендации обычно касаются хирургических вмешательств, выполняемых под общей анестезией.

При применении спинальной и эпидуральной анестезии пользу от введения лекарственного средства перед операцией необходимо оценить, учитывая теоретический риск возникновения спинальной гематомы (см. «Особенности применения»).

В случае совместного применения надропарина и спинальной или эпидуральной анестезии или выполнения люмбальной пункции следует соблюдать установленные интервалы времени (см. раздел «Особенности применения»).

Частота применения

1 инъекция в день.

Рекомендуемая доза

Дозу устанавливают в зависимости от степени риска тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и от типа хирургического вмешательства.

Умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений

В случае хирургического вмешательства с умеренным риском тромбоэмболических осложнений и отсутствия факторов высокого риска у пациента доза, достаточная для эффективного предотвращения венозной тромбоэмболической болезни, составляет 2850 МЕ анти-Ха (0,3 мл) в сутки.

Согласно установившемуся режиму лечения, первую инъекцию лекарственного средства вводят за 2 часа до хирургического вмешательства.

Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений

Операции на бедре и колене – дозу определяют в зависимости от массы тела пациента:

• 38 МЕ анти-Xa/кг – в предоперационный период за 12 часов до операции, в послеоперационный период через 12 часов после завершения операции и 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;
• 57 МЕ анти-Xa/кг, начиная с 4-го дня после операции.

Таблица 1

Рекомендуемый режим дозировки в зависимости от массы тела пациента

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина в одной инъекции и в сутки перед операцией и в течение первых 3 дней после операции	Объем Фраксипарина в одной инъекции и в сутки, начиная с 4-го дня после операции
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Другие случаи

Если степень риска развития тромбоэмболических осложнений определяют по типу хирургического вмешательства (в частности онкологической операции) и/или учитывая особенности конкретного пациента (в частности анамнеза венозной тромбоэмболической болезни), достаточная доза составляет 2850 МЕ (0,3 мл).

Продолжительность терапии

Лечение НМГ в сочетании с традиционными техниками эластичной компрессии нижних конечностей следует продолжать до полного восстановления подвижности конечностей.

При общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, за исключением случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у отдельных пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованной продолжительности лечения, следует рассмотреть возможные варианты продолжения профилактической терапии, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или антивитамином К в настоящее время не подтверждена.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией
Надропарин вводят подкожно один раз в день. Дозы зависят от массы тела пациента (см. таблицу 2). Лечение следует продолжать в течение всего периода риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, вводимая 1 раз в сутки
	Объем инъекции (мл)	Анти-Ха МО
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Пациентам пожилого возраста целесообразно снизить дозу до 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения/во время гемодиализа

Внутрисосудистое введение (в артериальную линию петли диализа).

Для предотвращения тромбообразования в петле диализа пациентам, которым проводят гемодиализ, в начале каждого сеанса в артериальную линию петли диализа вводят препарат в начальной дозе 65 МЕ/кг.

Дозу лекарственного средства вводят один раз и применяют для сеансов диализа продолжительностью 4 ч или менее. Для дальнейших сеансов диализа дозу следует подбирать в зависимости от эффектов, наблюдаемых у конкретного пациента.

Таблица 3

Рекомендуемый режим дозировки в зависимости от массы тела пациента

Масса тела	Объем Фраксипарина на один сеанс
< 51 кг 51–70 кг > 51-70 кг	0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл

При необходимости дозу корректируют в зависимости от особенностей пациента или условий диализа. При высоком риске кровотечения можно применить половину рекомендуемой дозы лекарственного средства.

Лечение тромбоэмболических осложнений

При лечении тромбоэмболических осложнений следует применять пероральные антикоагулянты как можно скорее при отсутствии противопоказаний для их назначения. Лечение Фраксипарином нельзя прекращать ранее достижение соответствующего уровня международного нормализованного отношения (МНО).
Рекомендуется применять Фраксипарин подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов), обычно в течение 10 дней. Доза рассчитывается согласно массе тела больного, как приведено в таблице 4, из расчета 86 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного.

Таблица 4

Масса тела (кг)	2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения 10 суток
	Объем инъекции (мл)	анти-ХА МО
<50	0,4	3800
50-59	0,5	4750
60-69	0,6	5700
70-79	0,7	6650
80-89	0,8	7600
≥90	0,9	8550

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Надропарин в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг массы тела вводят подкожно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза - 75-325 мг перорально после нагрузочной дозы не менее 160 мг).

Начальную дозу вводят в виде однократной в/в болюсной инъекции и подкожной инъекции 86 МЕ анти-Ха/кг. Последующие дозы вводят подкожно.

Рекомендованная продолжительность лечения составляет примерно 6 дней, терапию проводят до стабилизации клинического состояния (см. таблицу 5).

Таблица 5

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина на одну инъекцию
	Начальная болюсная внутривенная инъекция	Подкожные инъекции (каждые 12 часов)
< 50 50–59 60–69 70-79 80–89 90–99 ≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Из-за отсутствия клинических данных относительно совместного применения надропарина с тромболитиками в случае необходимости тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарина и назначить необходимую терапию в соответствии с обычной практикой.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Не следует изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если снижение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25-33%.

Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-33%.

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Не следует изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25-33%.

Для лечения этих состояний для больных с тяжелой почечной недостаточностью Фраксипарин противопоказан.

Печеночная недостаточность

Клинических исследований в этой группе больных не проводилось.

Дети

Фраксипарин не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата для определения дозирования для этой группы пациентов.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови должны быть проверены. Незначительные кровотечения очень редко нуждаются в специфических мерах лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение или отсрочка введения очередной дозы надропарина.

В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти- Ха-активность остается. При передозировке эффективность надропарина значительно меньше по сравнению с нефракционированными гепаринами. Перед назначением сульфата протамина следует тщательно оценить соотношение риск/польза, учитывая побочные эффекты этого средства (в том числе анафилактический шок).

Нейтрализацию осуществляют посредством медленной внутривенной инъекции протамина сульфата или гидрохлорида.

Доза протамина зависит от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц сульфата протамина могут нейтрализовать активность 100 МЕ анти-Ха НМГ) и времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха-активность невозможно.
Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может носить временный характер; может потребоваться разделить полную рассчитанную дозу протамина сульфата на несколько инъекций (2-4) в течение суток.
При проглатывании НМГ, даже в больших дозах (такие случаи пока не зарегистрированы), серьезных последствий не ожидается, поскольку НМГ очень слабо всасываются в пищеварительном тракте.

Побочные реакции Фраксипарина

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100) , редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения различных локализаций, возникающие чаще у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения органов со склонностью к кровоточивости, одновременное применение с определенными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), пожилой возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела, несоблюдение рекомендованного режима терапии, особенно относительно длительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Интраспинальная гематома может наблюдаться при одновременном применении НМГ и эпидуральной или спинальной анестезии.

Редко: тромбоцитопения (см. Различия применения), тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов). Существуют два типа тромбоцитопении:

• тип I встречается чаще – умеренное снижение уровня тромбоцитов > 100000/мм 3 , развивающееся рано (до 5-го дня терапии) и не требующее прекращения применения лекарственного средства;
• иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ) типа II встречается менее часто и иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Ее частота еще не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: эозинофилия (изолированная или связанная с поражениями кожи) , обратимая при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм и анафилактический шок), иногда требующие прекращения применения препарата.

Метаболизм и нарушения пищеварения

Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным угнетением секреции альдостерона, главным образом у больных с факторами риска (см. Особенности применения).

Гепатобилиарная система

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань 

При длительном применении НМГ, как и при лечениинефракционированными гепаринами, нельзя исключать риск остеопороза.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: гематомы в месте введения. Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использования материалов, не подходящих для проведения инъекции.

В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, вызванных воспалением, которые не означают обоснование гепарина и исчезают через несколько дней. Их появление не требует прекращения применения препарата.

Часто: реакции в месте введения (в том числе воспаление, зуд и эритема). Зарегистрированы редкие случаи реакций гиперчувствительности типа IV и реакций гиперчувствительности замедленного типа, которые имели форму контактного дерматита.

Редко кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным метаболизмом фосфата кальция, например, в случае ХПН.

Очень редко кожный некроз в месте инъекции.

Этой реакции могут предшествовать инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура. При возникновении некроза кожи применение надропарина следует немедленно прекратить.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск/польза при применении лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешиваем с другими препаратами.

Упаковка

По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с автоматической системой безопасности в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.
Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл	Шприц	Надропарин кальция, МО анти-ха
0,6	Градуированный	5 700
0,8	Градуированный	7 600

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.