Фромилид 125 мг/5 мл гранулы для приготовления суспензии для орального применения 60 мл

Фромилид (Fromilid) инсрукция по применению

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

• 5 мл суспензии (1 шприц) содержит 125 мг кларитромицина;

другие составляющие: карбомер, повидон, гипромелозы фталат (НР 55), тальк, масло касторовое очищенное, ксантановая камедь, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная, натрия сахарин, моноаммоний глициризинат, неогесперидина дигидрохалькон, кремния диоксид, коллоидный безводный, диоксид титана (E 171), сахароза, калия сорбат.

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для орального применения.

Основные физико-химические свойства: маленькие неоднородные гранулы от белого до белого цвета с апельсиновым ароматом.

Фармакотерапевтическая группа 

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограммины. Кларитромицина.
Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro по широкому спектру аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике по отношению к большинству штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин (оксациллин)-резистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Кларитромицин активен in vitro по большинству штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans группа streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria.

Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее начального вещества, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Первоначальное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против Haemophilus influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика 

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. Пища не влияет на биологическую доступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицина нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приема препарата.

Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем у сыворотке крови. В тонзилярной и легочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрацию в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80%. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, выводимым почками, и составляет примерно 10-15% принятой дозы. Большая часть от остатка дозы выводится в основном с желчью. 5-10% исходного вещества выводится с калом.

Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не отличаются, кроме низших концентраций 14-ОН-кларитромицина при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушениями функции почек, принимавших 500 мг кларитромицина, значение фармакокинетических параметров возрастало в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина.
У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицина в дозах 15-30 мг/кг/сут (доза распределена на два приема) были более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения.

Клинические свойства

Показания 

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;
• острый отит среднего уха;
• инфекции кожи и ее придатков (фолликулит, импетиго, рожица, фурункулез, инфицированные раны);
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

Противопоказания Фромилида

• Повышенная чувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства.
• Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин - поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение алкалоидов спорыньи, например, эрготамина, дигидроэрготамина, поскольку это может привести к эрготоксичности.
• Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в значительной степени метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатина или симвастатина), — из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Врожденное или установленное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) - из-за риска удлинения интервала QT.
• Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность (см. разделы « Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующее применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин.

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может повлечь за собой удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades depointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de point. В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически видимому эффекту. Сходные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что сопутствующее применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Сопутствующее применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Сопутствующее применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ -КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, со своей стороны, повышает риск возникновения . Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда сопутствующее применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по признакам и симптомам миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. «Противопоказания»).

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицина (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Сопутствующее применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Известно или предполагается, что нижеупомянутые лекарственные средства влияли на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микро. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Зафиксировано, что применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin – на 182% и AUC – на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CL CR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CL CR < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такую же корректировку дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).

Воздействие кларитромицина на другие лекарственные средства

CYP3A-связанные взаимодействия

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующего CYP3A, может повлечь за собой повышение концентрации последнего в плазме крови, что, со своей стороны, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором и ранолазином.

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, являющимися субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации препаратов в сыворотке крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазоловзол, антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран является субстратом эфлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. Особенности применения).

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при сопутствующем применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного обнаружения удлинения QT-интервала. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрацией препаратов в сыворотке крови.
При постмаркетинговом применении были сообщения о гипогликемии при сопутствующем применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у здоровых взрослых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизируются CYP3А (силденафил, тадалафил и варденафил), поэтому при их совместном применении с кларитромицином, следует учитывать уменьшение дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р < 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)
При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать состояние пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицын

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При сопутствующем применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицина может вызвать повышение экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Следует наблюдать за пациентами по клиническим симптомам токсичности колхицина.

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом PGP. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При сопутствующем применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Сопутствующее применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЛ -инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого во многом можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенной инфузии кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанны или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, не метаболизируемыми CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении их с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двустороннее влияние лекарственных средств

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина. атазонавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной почечной функцией. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина более 1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, поэтому кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. В случае применения итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквиновир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и С max на 1 с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. При применении саквинавера вместе с ритонавиром необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. раздел выше).

Особенности применения препарата

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность (см. «Способ применения и дозы»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Кларитромицин главным образом выводится через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Нарушение функции печени может быть тяжелой степени, но оно обычно обратимо. Иногда сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боли в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходима тщательная история болезни, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицина независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и приступить к необходимому лечению. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицын

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сопутствующее применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции при лечении.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, что создает риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеследующие группы пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме противопоказанных.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным по поводу преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести
Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, в случае аллергии), в качестве препарата первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозино болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Ингибиторы ГМГ -КоА-редуктазы (статины)

Сопутствующее применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. Если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицина и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Пациентам с повышенной чувствительностью к линкомицину или клиндамицину следует с осторожностью назначать кларитромицин в связи с возможной повышенной чувствительностью к кларитромицину.

Кларитромицин следует с осторожностью применять одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Зафиксировано усиление симптомов миастении гравис (myasthenia gravis) у пациентов, применявших кларитромицин.

Сахароза

Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахараз-изомальтазы не должны применять этот препарат. Необходимо также учитывать содержание сахарозы, назначая препарат пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в течение того же периода. Доступные данные эпидемиологических исследований риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы.

Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода, особенно в первые три месяца беременности.

Кормление грудью

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Определено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7% дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери.
Поэтому кларитромицин противопоказан кормящим грудью женщинам.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили никаких признаков вредного воздействия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы Фромилид 

Немикобактериальные инфекции

Для лечения немикобактериальных инфекций рекомендованная доза для младенцев и детей от 6 месяцев до 12 лет составляет от 7,5 мг/кг 2 раза в сутки до максимальной – 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет 5–10 суток в зависимости от вида возбудителя и тяжести заболевания. Суспензию применять независимо от еды (можно принимать с молоком).

Рекомендуется давать детям выпить немного жидкости после приема суспензии. Суспензия для перорального применения содержит мелкие гранулы, которые ребенку не следует разжевывать, поскольку их содержание горькое по вкусу. Для приема дозы добавляется шприц для введения перорального суспензии. В одном полном шприце – 5 мл суспензии, содержащей 125 мг. После каждого применения шприц следует промыть водой.

Дозировка лекарственного средства для детей с немикобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела.

Масса тела ребенка* (кг)	Доза суспензии для приема внутрь (шприц 125 мг/5 мл)	Доза (мг)
8–11	2,5 мл 2 раза в сутки (½)	62,5
12–19	5 мл 2 раза в сутки (1)	125
20–29	7,5 мл 2 раза в сутки (1½)	187,5
30–40	10 мл 2 раза в сутки (2)	250

*Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки).

Пациенты с почечной недостаточностью

Детям с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу препарата следует снизить на 50% до 7,5 мг/кг/сут. Лечение должно длиться не более 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций у детей рекомендованная доза кларитромицина в виде суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания; при этом не следует превышать максимальную дозу – по 500 мг 2 раза в день.

Лечение следует продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность применения препарата (может потребоваться дополнительная терапия в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами). Дозировка препарата, рекомендованная для лечения детей с микобактериальными инфекциями, зависит от массы тела ребенка.

Дозировка лекарственного средства детям с микобактериальной инфекцией зависит от массы тела.

Масса тела ребенка*	Доза суспензии для приема внутрь (шприц 125 мг/5 мл )
	7,5 мг/кг 2 раза в день	15 мг/кг 2 раза в день
8–11 кг	2,5 мл 2 раза в сутки (½)	5 мл 2 раза в сутки (1)**
12–19 кг	5 мл 2 раза в сутки (1)	10 мл 2 раза в сутки (2)**
20–29 кг	7,5 мл 2 раза в сутки (1½)	15 мл 2 раза в сутки (3)**
30–40 кг	10 мл 2 раза в сутки (2)**	20 мл 2 раза в сутки (4)**

*Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5–15 мг/кг/сут).

Целесообразно применение лекарственного средства Фромилид с дозировкой 250 мг/5 мл.

Приготовление суспензии

Для приготовления 60 мл суспензии необходимо 42 мл очищенной или кипяченой и охлажденной воды. Встряхнуть флакон, чтобы разъединить гранулы. Добавить около ½ объема необходимого количества воды и тщательно встряхнуть до растворения гранул. Добавить оставшуюся воду к метке на флаконе и хорошо встряхнуть.

Избегать интенсивного и/или продолжительного встряхивания. Перед каждым применением лекарственного средства следует встряхивать флакон для восстановления суспензии.

Дети

Клинические исследования применения кларитромицина в форме суспензии проводили с участием детей от 6 месяцев до 12 лет, поэтому кларитромицин в форме суспензии можно назначать детям от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшим 8 гкларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ оказывали существенное влияние на содержание кларитромицина в сыворотке крови. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить путем немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии.

Побочные реакции Фромилида

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицина, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Не было существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при клинических исследованиях между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций.

В таблице ниже указаны побочные реакции, возникающие в ходе клинических испытаний и во время постмаркетингового применения кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с удлиненным высвобождением.

Реакции, по крайней мере вероятно связанные с кларитромицином, приведены по системам органов и по частоте: часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100) и неизвестно (побочные реакции с постмаркетингового опыта, нельзя оценить частоту по имеющимся данным).

Система органов	Побочные реакции
	Часто	Нечасто	Неизвестно
Инфекции и инвазии		Целлюлит 1 , кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2 , инфекция 3 , вагинальная инфекция	Псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма
Со стороны крови и лимфатической системы		Лейкопения, нейтропения 4 , тромбоцитомия 3 , эозинофилия 4	Агранулоцитоз, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы		Анафилактоидные реакции 1 , гиперчувствительность	Анафилактические реакции, ангионевротический отек
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита
Со стороны психики	Бессонница	Тревожность, нервозность 3	Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, ужасные сновидения, мания
Со стороны центральной нервной системы	Дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль	Утрата сознания 1 , дискинезия 1 , головокружение, сонливость, тремор	Судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения		Головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах	Потеря слуха
Со стороны сердца		Остановка сердца 1 , фибрилляция предсердий 1 , удлинение интервала QT, экстасистолы 1 , сердцебиение	Пируетная желудочковая тахикардия ( torsades de pointes ), желудочковая тахикардия
Со стороны сосудов	Вазодилатация 1		Кровоизлияние
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.		Носовое кровотечение 2 , астма 1 , эмболия сосудов легких 1
Со стороны пищеварительного тракта	Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе	Эзофагит 1 , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2 , гастрит, прокталгия 2 , стоматит, глоссит, вздутие живота 4 , запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм	Острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов
Со стороны гепатобилиарной системы	Отклонение от нормы функциональных тестов печени	Холестаз 4 , гепатит 4 , повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4	Печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, гипергидроз	Буллезный дерматит 1 , зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь 3	Тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона 4 , токсический эпидермальный некролиз 4 , DRESS-синдром, акне, болезнь Шенляйна-Геноха
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани		Мышечные спазмы 3 , скелетно-мышечная ригидность 1 , миалгия 2	Рабдомиолиз 2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Повышение креатинина крови 1 , повышение мочевины крови 1	Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
Общие нарушения и место введения	Флебит в месте введения 1 боль, воспаление в месте введения 1	Недомогание 4 , горячка 3 , астения, боль в груди 4 , озноб 4 , утомляемость 4
Лабораторные исследования		Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4 , повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4 , изменение соотношения альбумин/глобулин 1	Повышение МЧС, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи

1,2,3,4 О данных побочных реакций сообщали только при применении препарата в форме: 1 – лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобно таким же у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха. По этому критерию у 2–3% этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Приготовленную суспензию следует использовать в течение 14 дней при хранении в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Гранулы для приготовления 60 мл (125 мг/5 мл) суспензии для орального применения в стеклянном флаконе; по 1 флакону в комплекте со шприцем для орального ввода в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.