Капецитабин Амакса 500 мг таблетки №120

Капецитабин Амакса (Capecitabine Amaxa) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: капецитабин;

• 1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

другие составляющие: лактоза безводная, натрия кроскармелоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка:

• для таблеток по 150 мг – Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа 172);
• для таблеток по 500 мг – Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Капецитабин – нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения – 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют с помощью нескольких ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты на тимидиловую кислоту, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были сходными. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4, 67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах в плазме составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что у капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы в метаболит 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3, 2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказали достоверного влияния на фармакокинетику 5 и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени.

Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек.

При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении УК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении УК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Больные преклонных лет.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы.

После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC – на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические свойства.

Показания

Рак молочной железы:

• местный распространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака ІІІ стадии (стадия С за Дьюком);
• метастатический колоректальный рак

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в сочетании с препаратами на основе платины.

Противопоказания Капецитабина Амакса

• Гиперчувствительность к капецитабину, к компонентам препарата или фторурацилу;
• тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе;
• дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);
• беременность и период кормления грудью;
• тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
• противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (MHС) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина,

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиновой кислоты показали, что фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой – всего 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять со соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. "Противопоказания"). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 нед.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияют.

Алопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2/сут при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2/сут) по сравнению с 3000 мг/м2/сут при применении этого препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии. с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при оксалиплатине.

Взаимодействие лекарственное средство – еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабин Амакса в течение 30 мин после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина.

Особенности применения препарата

Токсическое действие, зависящее от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: за больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация: необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Обезвоживание может привести к ОПН, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с нефротоксическими препаратами. Острая почечная недостаточность, дополнительно к дегидратации, потенциально летальна. При появлении дегидратации ІІ степени (или выше) лечения препаратом Капецитабин Амакса необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»).

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Больным, одновременно получающим Капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает в себя инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. При назначении капецитабина пациентам с гипо- или гиперкальциемией необходимо проявлять осторожность.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: при назначении капецитабина пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов: при назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина: в исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабин Р450 2С9 изофермент. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени: в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени при применении капецитабина необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышающаяся активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек: частота побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ). Нельзя исключить связь между снижением уровней ДПД и усилением потенциально летальных токсических эффектов 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший летальной токсичности и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентам с частичным дефицитом ДПД (в том числе гетерозиготные мутации гена DPYD) (если считается, что польза применения капецитабина преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) с чрезвычайной осторожностью проводить с чрезвычайной осторожностью. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности ІІ–ІV степени лечения следует немедленно отменить до разрешения ситуации. Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции: лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции при применении препарата.

Вспомогательные вещества: поскольку препарат в качестве вспомогательного вещества содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина может оказаться вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриотальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Капецитабин Амакса не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильные.

сть. В базовые исследования применения капецитабина были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы Капецитабин Амакса.

Препарат Капецитабин Амакса может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Стандартную и пониженную дозу рассчитывают на площадь поверхности тела.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза при применении капецитабина в качестве адъювантной терапии рака ободочной кишки, метастатического колоректального рака, местно распространенного или метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 поверхности тела, которую принимают. (утром и вечером суточная доза составляет 2500 мг/м2 поверхности тела), ежедневно в течение 14 дней, после чего делают 7-дневный перерыв. Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки ІІІ стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом, в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 раз в 3 нед в виде 1-часовой внутривенной инфузии. Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки. . При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Препараты и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчет стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела.

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела, м2	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2

Расчет стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

	Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2
Площадь поверхности тела, м2	Доза 1 на прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентам, получающим лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5×109/л и/или тромбоцитов <100×109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0×109/л или тромбоцитов < 75×109/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Степень токсичности*	Изменения дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
Степень І	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
– с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–I	100 %
– со вторым появлением признаков токсичности		75 %
– с третьим появлением признаков токсичности		50 %
– с четвертым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется
Степень III
– с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–I	75 %
– со вторым появлением признаков токсичности		50 %
– с третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется
Степень IV
– с первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I	50 %
– со вторым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется

*В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить назначение других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

При необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофт-Голту на начальном уровне). Частота побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при побочных эффектах II, III или IV степеней, а также последующая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных пожилого возраста (возраст ≥ 60 лет) явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста отмечалась большая частота побочных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пожилых пациентов пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 2 раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения осложнений.

Побочные реакции Капецитабина Амакса

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), редкие (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редки (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных из трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в комбинированном анализе.

Инфекции и инвазии: частые герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые – липомы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: редкие – реакции повышенной чувствительности; редкие – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые – головные боли, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия; очень редки – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редкие – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уши: нечастые – головокружение, боли в ушах.

Со стороны сердца: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редкие – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: частые – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые – желудочно-кишечные кровотечения, запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редкие – печеночная недостаточность, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может в конечном счете привести к потере от

битков пальцев (см. раздел «Особенности применения»)); частые – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые – образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром; редкие – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боли в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редкие – вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень частые – слабость, астения; частые – повышение температуры, периферические отеки, недомогание, боли в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

В данном контексте в качестве «частых побочных реакций» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основе данных по безопасности относительно более чем 3000 пациентов, дополнительно уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований .

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые – звон в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – запор, диспепсия; частые – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизесте ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгия, миалгия, боли в конечностях; частые – боли в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редкие – ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боли в месте инфузии, боли в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые – повреждения от ушиба.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших лишь побочные реакции ІІІ–ІV степеней.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака). у 53–60% пациентов и 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в процессе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный). рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечение, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более 4700 пациентов в процессе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения ( недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в процессе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста

У пациентов старше 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. У большинства пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушениями функции почек

У больных с нарушениями фун

ции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41% – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54% – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%), по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для 150 мг: по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.