Контривен раствор 10000/мл 5 мл ампулы №5

Инструкция Контривен (contryven) раствор

Состав

Показания

Противопоказания

Способ применения и дозы

Передозировка

Побочные реакции

Состав

действующее вещество Контривен: апротинин;

1 мл содержит 10000 КИО апротинина;

вспомогательные вещества Контривен: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакологическая группа

Ингибиторы протеиназ. Апротинин . Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, имеет антифибринолитических активность. Образуя оборотный стехиометрический комплекс »фермент- ингибитор», апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Контривен применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижение кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг / дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функций почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг / дл и более была одинаковой в группе, получила полную дозу Контривен, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После введения Контривен быстро распределяется по всему внеклеточном пространстве, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 
5:00 после введения наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10:00.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для Контривен, однако проникновение, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата Контривен в плазме крови у пациентов, получавших Контривен во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕД / мл при использовании такой схемы:

2000000 КИЕД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИЕД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕД в час в виде непрерывной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация Контривен в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕД / мл.

Данные фармакокинетических исследований Контривен у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕД до 2000000 КИЕД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20% антифибринолитичнои активности было обусловлено несвязанной форме в безбелковом слое, а 80% препарата Контривен находилось в связи с белками плазмы.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Контривен накапливался в почках и в меньшей степени - в хрящевой ткани.

Накопление препарата Контривен в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляции в хряще обусловлена ​​аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанов.

В других органах концентрация Контривен в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация Контривен наблюдалась в головном мозге; Контривен практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество Контривен проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для Контривен, однако скорость проникновения крайне низка.

Проникновение Контривен в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула Контривен в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5% от введенной дозы Контривен. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой ¹³¹ I от 25% до 40% обозначенной вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой ингибирующей активности в отношении ферментов.

Данных о применении препарата Контривен пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Показания

Контривен показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, имеющих высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу Контривен (белок крупного рогатого скота) или к любой из вспомогательных веществ, ДВС (ДВС-синдром). У пациентов, у которых есть специфические антитела ИgG к апротинину, при лечении апротинин наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинина таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ИgG к против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинина в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат Контривен не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата Контривен вместе с растворами, содержащими декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, которые содержат аминокислоты и липиды.

В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных с пониженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении Контривен и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.

Контривен ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата Контривен. При необходимости можно разводить в 0,9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат Контривен, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4:00.

Введение препарата Контривен в гепаринизированной кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Применение Контривен может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

особенности применения

Контривен не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение «польза / риск» применения Контривен при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение Контривен может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражения почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг / дл по сравнению с нормальным значением (см. Раздел «Фармакологические»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Контривен необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, так как могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении Контривен необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. Раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторном введении через 12 месяцев. При проведении терапии апротинина необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинина, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Антагонисты H ₁ и H ₂ можно вводить за 15 минут до проведения теста с Апротинин.

Тестовая доза Контривен для всех пациентов должно составлять 1 миллилитр (10000 КИЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Однако даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы Контривен  1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактические реакции. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития аллергических реакций (см. Раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата Контривен необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинина (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение Контривен, рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всем пациентам, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводить тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Контривен можно ввести антагонист H ₁ (например клемастин) и антагонист H ₂ (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, получавших Контривен, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности по сравнению с сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ лечения гепарином.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования .

Применение Контривен не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинина. У пациентов, получавших лечение апротинина, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) и целю-активированного времени свертывания крови (целю - АВС).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением Контривен, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированный время свертывания крови (АВС), введение фиксированных доз гепарина, или титрования доз гепарина (см. Ниже).

При использовании активированного времени свертывания (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендуемая продолжительность AЧЗ теста с целю-750 с или AЧЗ теста с каолином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные замечания по применению препарата Контривен в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированный время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия Контривен. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, используемая в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолинового АВС, по сравнению с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится в катетеризации сердца, а также количество гепарина, которая добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ / кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин / протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением Контривен (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не имеет снижаться ниже уровня 2,7 Ед / мл (2 мг / кг) или ниже дозы, определенной при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения Контривен.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Контривен, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение Контривен не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин сохраняющий средство.

Контривен содержит менее 1 ммоль (8,5 мг) / 1 мл натрия и (42,5 мг) / 5 мл натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Контривен противопоказан в I триместре беременности, и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.п.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность для плода (см. Раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, выводится апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривена в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку Контривен не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата Контривен, что попала в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Контривен можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Перед началом введения препарата Контривен всех пациентов необходимо провести тест на специфические антитела IgG к апротинину (см. Раздел «Противопоказания»). Для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата Контривен:

Тест-доза.

Из-за риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕД (калликреин ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не повлекла аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H ₁ и H ₂ можно вводить за 15 минут до проведения теста с Апротинин. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИЕД путем медленной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 КИЕД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат Контривен следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должна превышать 6000000 КИЕД.

Контривен для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, не следует использовать для ввода любого другого лекарственного препарата Контривен.

Препарат Контривен можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость - от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленным до настоящего времени клиническим опытом, коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам пожилого возраста в соответствии с имеющимся в настоящее время клинического опыта, пациентам пожилого возраста не нуждается изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат Контривен, если обнаружено помутнение содержимого ампулы или флакона. После открытия ампулы или флакона раствор необходимо немедленно применить.

дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Контривен детям не установлены.

Передозировка

Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции

У пациентов, получающих Контривен впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторном введении в течение 6 месяцев и 0,9% при повторном введении после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинина,

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, учащенный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;

психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутанность сознания;

другие: одышка, обильное потоотделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не было выявлено существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении Контривен, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших Контривен по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался одобренных метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепарин (см. Раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, использовавшейся для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

В рамках групп по частоте нежелательные реакции указанные в порядке снижения тяжести.

 

 Дополнительные побочные реакции, которые были обнаружены в послерегистрационный период при применении Контривен: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

срок годности

2 года.

условия хранения

В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25 ^в С. Хранить в недоступном для детей месте.

несовместимость

Контривен следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Лекарственное средство нельзя вводить в смешанных инфузии. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры.

Упаковка

По 1 мл в ампулах №10 (5 × 2) в блистерах в пачке из картона, по 5 мл в ампулах №5 (5 × 1) в блистерах в пачке из картона. По 50 мл, №1 в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.