Медогрель 75 мг таблетки №30 Medochemie (Кипр)

Медогрель (Medogrel) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит клопидогрель бисульфата 97,86 мг, что эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, тальк, пленочное покрытие Opadry II 85G34669 Pink (в состав входят: спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 3250 красный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, диаметром около 9 мм, с маркировкой «I» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Клопидогрель. Код ATX B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Клопидогрель – это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, подавляющий агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y АДФ-индуцированная активация комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также ингибируется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или ингибируются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное угнетение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг проявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE оба в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), недавно произошедший инсульт или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атетротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, затем находились под наблюдением 1–3 года. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечение наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий – в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) – 8,7%, [95% ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (который достигал статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7% ДИ: – 23,7% ДИ; достоверно не отличался от эффекта АСК) пациенты с инсультом (ВЗР = 7,3%; ДИ: -5,7 – 18,7 [p = 0,258]). У пациентов, включенных в исследования, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (ВЗР = -4%; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных всех возрастов свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или случайность была разница.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с более высоким пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (погрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n = 6259) или плацебо (n = 6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в сутки) и другой стандартной. Продолжительность лечения была до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3%) в группе клопидогреля и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10% - 28%; p = 0,00009) для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установления стента и 10%). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составляло 22% (ДИ: 8,6 – 33,4), 32% (ДИ: 12,8 – 46,4), 4% (ДИ: -26,9 – 23,7) 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 мес лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск кровоизлияний оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3-57,5%) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2%); Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в плацебо-группе. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ: 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол) совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ВЗР (26,2%), что свидетельствует в пользу клонидогреля инсульт), а также значимо ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (например, гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и др.). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST (STEMI) безопасность и эффективность применения клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективном анализе подгрупп CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с АСК (погрузочная доза – 150-325 мг с последующим применением по 75-1 при необходимости – с гепарином. Последующее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфаркт-зависимой артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальное последствие или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до

8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, участвовавших в данном исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические – 68,7%, фибринонеспецифические – 31,1%), 89,5% – гепарин, 78,7% – бета-блокаторы, 54,7% – ингибиторы АПФ и 63%. Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и

21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преимуществом 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24 – 47%; p<0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалось во всех предопределенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализацией инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. В анализе подгрупп CLARITY PCI приняли участие 1863 пациента с ИМ с подъемом сегмента ST и проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У пациентов, получавших клопидогрель в нагрузочной дозе (НД) 300 мг (n = 933), наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 930) (3,6% плацебо, ВШ: 0,54; 95% ДИ: 0,35–0,85; У пациентов, получавших клопидогрель в НД 300 мг, наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,5% при предварительном лечении клопидогрелем против 12,0% при 9:5; ДИ: 0,43–0,81; Не наблюдалась существенная разница в частоте крупных или незначительных кровотечений между обоими видами лечения (2,0% при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9% при применении плацебо, р > 0,99). Результаты этого анализа обосновывают раннее применение нагрузочной дозы клопидогреля при ИМ с подъемом сегмента ST и стратегию стандартного предварительного лечения клопидогрелем при проведении ЧКВ. Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальность по какой-либо причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальное последствие. В группе пациентов было 27,8% женщин,

58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9% (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0% на 0%. Такой эффект наблюдался у пациентов всех возрастов и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых.

24 часов.

Погрузочная доза клопидогреля 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ.

Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогреля и аспирина для уменьшения рецидивов – Организация оценки стратегий при ишемических синдромах, 7 версия»)

Это рандомизированное факториальное исследование охватывало 25086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ранним проведением ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения двойной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг со 2-го до 7-го дня, затем 75 мг в сутки) по сравнению со стандартной дозой (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогреля, а также высокой дозы (2) (75–100 мг/сут) аспирина. У 24 835 пациентов с ОКС, принимавших участие в исследовании, была проведена коронарная ангиография, а у 17 263 – ЧКВ. У 25 086 пациентов, принимавших участие в исследовании, наблюдалась подобная частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2% при приеме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг против 4,4% при приеме клопидо/5 0,94; 95% ДИ 0,83–1,06; Большие кровотечения чаще наблюдались при приеме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг (2,5%) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0%), ВР 1,24; 95% ДИ 1,05–1,46; р=0,01. Однако среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой двойная доза клопидогреля снижала частоту первичной конечной точки (3,9% против 4,5%, корректируемый ВР 0,86, 95% ДИ 0,74–0,99, р = 0,039). Наблюдалось достоверное снижение тромбоза стента среди 17263 пациентов, которым проводили ЧКВ, при применении двойной дозы клопидогреля по сравнению со стандартным лечением (1,6% против 2,3%, ВР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85; р =. Большие кровотечения чаще наблюдались при применении двойной дозы клопидогреля, чем при применении стандартной дозы (1,6% против 1,1%, ВР = 1,41, 95% ДИ 1,09-1,83, р = 0,009).

Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения поражения миокарда во время ангиопластики – инфаркт миокарда»). В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное лечение клопидогрелем в НД 600 мг против 300 мг при срочном проведении ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрель в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрель в НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, затем по 75 мг/сут со дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрель в НД 600 мг, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8% против 15%, р=0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечения или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установка стентов при остром инфаркте миокарда»). Это исследование с апостериорным анализом было проведено для оценки того, обеспечивает НД 600 мг быстрее и сильнее угнетение активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов по основному исследованию (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца в течение 5 мес/с дозой. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели летальности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и имеющегося или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,

р=0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу нагрузочная доза клопидогреля 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьезных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ВР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98],

p=0,04). Частота крупных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составляла 6,1% в группе ВС 600 мг и 9,4% в группе ВС 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составляла 11,3% в группе ВС 600 мг и 13,8% в группе ВС 300 мг (р = 0,03). В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогреля 600 мг у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления и обширные кровотечения. Достоверное уменьшение серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ВШ 0,75; 95% ДИ 0,63-0,91; р = 0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьезных кровотечений (50% 35 у пациентов [89 пациентов] мг [63 явления у 2796 пациентов, 2,25%]; ВШ 0,84; В метаанализе (Siller-Matula et al., 2011), который включал 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследований, сравнивали НД клопидогреля 300 мг (n = 11 148) и 600 мг (n = 14 235) у пациентов, которым проводили ЧК. В целом НД 600 мг было связано со снижением относительного риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений на 34% (ВР 0,66; 95% ДИ 0,52–0,84;

p<0,001). Вс 600 мг клопидогреля не была связана с повышенным риском развития обширных кровотечений (ВР 0,91; 95% ДИ 0,73–1,15; р = 0,44).

Длительное (12 месяцев) применение клопидогреля пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST после ЧКВ.

Исследование CREDO («Клопидогрель для уменьшения нежелательных явлений при наблюдении»). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогреля (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3–24 часа до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе – плацебо. Обе группы получали аспирин в течение всего исследования. Через 1 год при применении клопидогреля наблюдалось значительное снижение комбинированного риска летального исхода, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9%, 95% ДИ 3,9-44,4; р = 0,02; абсолютное снижение на 3%) по сравнению с плацебо. Значительное увеличение частоты больших кровотечений (8,8% при применении клопидогреля против 6,7% при применении плацебо, р = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3% при применении клопидогреля против 5,6% при применении плацебо,

р=0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приема клопидогреля и аспирина в течение минимум 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений.

Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience/Promus и Cypher по снижению поздних потерь после стентирования»). Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) не менее эффективной, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследовании принимали участие 1443 пациента, которым провели имплантацию и рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин)

100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев или 12-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевого сосуда (комбинированного показателя сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ВР 1,14; 95% ДИ 0,70-1,0,70-1,0; Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы относительно конечной точки безопасности (комбинированного показателя летального исхода, ИМ, инсульта, тромбоза стента или обширного кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ВР 1,15; 95% ДИ 0,6; Основным выводом по результатам исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT относительно риска развития недостаточности целевого сосуда.

Деэскалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ГКС). Перевод из более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), – исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS – с данными по клиническим результатам. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы после первого месяца после ГКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, нуждавшихся в проведении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, применявшие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), или продолжали. В общей сложности были проанализированы данные 645 из 646 пациентов со STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322)3) неизменна. Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1%) из деэскалационной группы DAPT и у 318 пациентов (98,5%) из группы неизменной DAPT. Медиана дальнейшего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими во 2 группах. Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академический исследовательский консорциум по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 пациент (13,4%) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3%) в группе неизменной DAPT (p<0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в деэскалационной группе DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,0). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3%) в деэскалационной группе DAPT и у 76 пациентов (23,5%) в группе неизменной DAPT (р<0,01).

Исследование TROPICAL-ACS (Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила деэскалация до клопидогреля в дозе 74 мг/сут. в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). В день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, применявшие только прасугрель, продолжали прием прасугреля в течение 11,5 месяцев. У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали прием клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40%), либо клопидогрель (60%). Всем пациентам продолжали применение ацетилсалициловой кислоты и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что показывает по крайней мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (р для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалации по сравнению с 3,2% в контрольной группе; г для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ARC 2 по сравнению с 6% в контрольной группе (p = 0,23). Совокупная частота всех геморрагических событий (1-5 степени по критериям BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом II или ТИА со средней и высокой степенью риска. Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для предупреждения инсульта после острого малого II или ТИА со средней и высокой степенью риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по результатам клинической безопасности и эффективности. CHANCE (Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями). В этом рандомизированном двойно слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании принимали участие 5170 пациентов из Китая с острой TIA (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе клопидогреля-АСК, получали клопидогрель в погрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения - клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 71 мг в сутки. Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг/сут со 2-го 90-й день лечения. Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого II или ТИА с высокой степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе АСК (отношение рисков [ВР] 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p <. II произошло у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,7%) в группе АСК (ВР 0,67; 95% ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение наблюдалось у

7 пациентов (0,3%) из группы клопидогреля-АСК и у 8 (0,3%) из группы АСК (Р = 0,73). Частота всех событий кровотечения составляла 2,3% в группе клопидогреля-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ВР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09). POINT (ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте). В этом рандомизированном двойно слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании принимали участие пациенты со всего мира (4881 человек) с острой TIA (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50-325 мг в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе клопидогреля, получали клопидогрель в погрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг/сут со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, произвольным образом отнесенные к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения. Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (II, ИМ или летальное последствие из-за ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0%) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению со 160 пациентами (6,5%), получавшими АСК в качестве монотерапии (ВР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; p<0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он состоялся у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрель в комбинации АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), получавших АСК в качестве монотерапии (ВР 0,72; 95% ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности – большое кровотечение. Она наблюдалась у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 с

2449 пациентов (0,4%), получавших АСК как монотерапию (ВР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5%), получавших АСК в качестве монотерапии (ВР 3,12; 95% ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001). Анализ динамики исследований CHANCE и POINT. Преимущества эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьезных ишемических событий и массивных кровоизлияний в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьезных ишемических событий и массивных кровоизлияний в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, являвшиеся отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на терапию антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежеланий получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.  Исследование ACTIVE-A (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг/сут + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, т.е. постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП на протяжении последних 6 месяцев и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или требуемый мед, или сахарный диабет, или документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АИК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падению или травме головы или наличие специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АИК. Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов в возрасте от 75 лет. В общей сложности 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4% - статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляло 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо +1 95% ДИ: 2,4-19,1%; Инсульты возникли у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ: 16,8-38,3%, р = 0).

Дети. В ходе исследования с повышением доз, проводившегося среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев, имеющих риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/сут.

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля4/2 (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Приблизительно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных исходов, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составляло 89 [19,1%] в группе клопидогре. (см. раздел «Способ применения и дозы»). Чащей побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных отличий между группами в частоте ее возникновения не было. Во время последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогреля. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации неизмененного клопидогреля в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 мин после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Деление. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераза, что приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Сmax для активного метаболита в два раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Сmax достигается через 30–60 минут после приема препарата.

Вывод. Через 120 часов после приема внутримеченного 14C-клопидогреля у человека примерно 50% дозы выводилось с мочой и около 46% - с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2% представителей европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В ходе перекрестного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при дозе 3 мг также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) между лицами сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАД (5 мкМ АДФ) составлял 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 2 37% (24 часа) и 60% (5 день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов с пониженным метаболизмом применяли дозировочный режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C09/7. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен. Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28% у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72% у пациентов с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составляла 5,9% и 21,4% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМИ 28 (n = 237), TRI и ACTIVE-A (n=601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON ‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из пациентов с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (летальное последствие, инфаркт миокарда и индивидуум) или или инсульт. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для того, чтобы выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у нижеследующих особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время у здоровых добровольцев добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые приводили к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогреля крыс и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия. Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключать как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические свойства.

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• с острым коронарным синдромом:

с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, устанавливающих стент), или у пациентов, получающих медикаментозное лечение и имеющих право на тромболитическую/.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (II). Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ³ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 £ 3) в течение 24 часов после ТИА или ІІ.

1 Возраст, АД, клинические признаки, длительность симптомов и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и подмножеств тромбоэм. Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания Медогрель

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Медогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у пациентов, которые длительно получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводит к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался в корректировке дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС). СИЗВС оказывают влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечений, поэтому сопутствующее применение СИЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется к своему активному метаболиту частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (погрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39% (погрузочная доза) и на 21% (поддерживающая доза). Ожидается аналогичное взаимодействие клопидогреля и эзомепразола. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. Как меру пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови уменьшились на 20% (погрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высок риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленное ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, метаболизирующийся с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемым больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпреобразовательного фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататические средства, антидиабетические. антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Как и в случае применения других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задержать и уменьшить абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного стула желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, требующим одновременного введения морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было обнаружено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC).

Особенности применения препарата

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая обратного захвата серотонина (СИОС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействия). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентам следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения. Применение клопидогреля 600 мг в качестве нагрузочной дозы не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в возрасте ≥75 лет из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции. Из-за ограниченных клинических данных пациентов в возрасте ≥75 лет с коронарным синдромом с острым подъемом сегмента ST (STEMI), получавших ЧКВ и повышенным риском кровотечения, применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля следует рассматривать только после индивидуальной оценки кровотечения пациента врачом.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт.

Начало лечения:

• Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или ТИА средней и высокой степени риска двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее 24 часов после начала события.
• Нет данных о соотношении польза/риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым II или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе.
• - Пациентам с немалым II монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события.

Пациенты с немалым ІІ (показатель по шкале NIHSS>4). Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендовано (см. раздел «Показания»).

Пациенты с недавним малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство. Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендована.

Приобретена гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного отдельного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать должное лечение; применение клопидогреля следует прекратить.

Цитохром Р450 2С19(CYP2C19). Фармакогенетика. У пациентов с генетически пониженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поскольку мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и риском геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Медогрель содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат. Также содержит лецитин. Если больной имеет повышенную чувствительность к арахису или сое, это лекарственное средство не следует применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность). Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется клопидогрель в грудное молоко человека.  Исследования на животных показали, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Медогрель

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Медогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от еды.

Лечение клопидогрелем пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной дозы нагрузки 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применена пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжить дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку использование более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель следует назначать по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АБТ. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ):

• пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 ч после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте от 75 лет следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»);
• пациентам, которым проводится ЧКВ в пределах 24 ч после получения фибринолитической терапии, следует применять нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК 75 мг до 100 мг в сутки. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска или малым ишемическим инсультом. Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ІІ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг 75-100 мг один раз в день. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 ч после происшествия и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При пропуске дозы:

• если с момента, когда необходимо было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (до 18 лет), поскольку исследования эффективности препарата не проводились (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции Медогрель

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогреля исследована у более чем 44000 пациентов, принявших участие в клинических исследованиях (из них более 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE: действие клопидогреля в дозе 75 мг/сут в целом было сравнимо с действием АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола или расы пациентов. Кроме данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, применявших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличение частоты возникновения обширных кровотечений при применении комбинации клопидогреля + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6% в группе клопидогреля + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения обширного кровотечения была сходна в обеих группах. Эта величина была устойчива в подгруппах пациентов, отличавшихся по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах обширные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогреля + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогрель + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% соответственно).

В исследовании TARDIS, пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получающие интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК + клопидогрель + дипиридамол) имели чрезмерные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК 2,54, 95% ДИ 2,05-3,16, p<0,0001).

Побочные эффекты, наблюдаемые при клинических исследованиях или при применении средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000). Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке понижения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто – тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения,

приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны сердца. Очень редко, частота неизвестна* – коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*.

Со стороны иммунной системы. Очень редко, частота неизвестна* – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, что может привести к тяжелой гипогликемии. среди японской национальности)*.

Психические расстройства. Очень редко, частота неизвестна* – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы. Нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* – изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения. Нечасто – кровоизлияние в участок глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта. Редко – вертиго.

Со стороны сосудов. Часто – гематома; очень редко, частота неизвестна - тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.       Часто – носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* – кровотечения респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко, частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто – образование синяков; нечасто – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура);    очень редко, частота неизвестна* - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП)), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозный синдром гиперчувствительности (DRESS синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.  Редко – гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень редко, частота неизвестна* – костно- язковые кровоизлияния ( гемартроз ), артрит , артралгия , миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.  Нечасто – гематурия; очень редко, частота неизвестна* – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения и реакции. Часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* – лихорадка.

Изменения в результатах лабораторных исследований. Нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация о клопидогреле с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

Для блистера из поливинилхлорида и алюминиевой фольги – 1 год.

Для алюминиевого блистера – 3 года.

Условия хранения

Для блистера из поливинилхлорида и алюминиевой фольги: хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Для алюминиевого блистера: хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.