Миелофар

Миелофар(Mielofar) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Фармакотерапевтична група
• Побічні реакції

склад

діюча речовина: іmatinib;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить іматинібу мезилату еквівалентно іматинібу 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, магнію стеарат; покриття opadry ii orange 85f23971: спирт полівініловий, макрогол 4000, тальк, заліза оксид жовтий (е 172), титану діоксид (е 171), жовтий захід fcf (е 110), заліза оксид червоний (е 172).

фармакотерапевтична група

інгібітори протеїнкінази. код атс l01x e01.

• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (ph⁺) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (хмл), для кого трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з ph⁺ хмл у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи;
• у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (ph⁺-глл) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (ph⁺-глл) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (мдс/мпз), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (тфр);
• лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (гес) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (хел) з перебудовою генів fip1l1-pdgfr?.

ефект від застосування препарату при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з kit (cd117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (гіст);
• ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву kit (cd117)-позитивних злоякісних гастроінтестінальних стромальних пухлин (гіст) після резекції. пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантної терапії;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною вибухаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (dfsp)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (dfsp), які не можна видалити хірургічним шляхом.

гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

препарат застосовують внутрішньо під час їди, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику гастроінтестинальних ускладнень. препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть проковтнути таблетку, її можна розчинити у склянці води або яблучного соку. необхідну кількість таблеток слід опустити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для 1 таблетки по 100 мг) і розмішати ложкою.

рекомендована доза мієлофару для пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією (хмл) у хронічній фазі становить 400 мг/добу та для пацієнтів у фазі бластної кризи та фазі акселерації – 600 мг/добу.

хронічна фаза хмл диференціюється за такими критеріями: бластні форми < 15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20 %, тромбоцити > 100 х 10⁹/1.

фаза акселерації диференціюється наявністю одного з таких показників: бластні форми ? 15 % але < 30 % у крові та кістковому мозку, бласти плюс промієлоцити > 30 % у крові чи у кістковому мозку (дає < 30 % бластів), базофіли у периферичній крові ? 20 %, тромбоцити <100 х 10⁹/1, не зв’язані з лікуванням.

фаза бластної кризи диференціюється наявністю бластів ? 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект. ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений. питання про підвищення дози з 400 мг до 600 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і з 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластної кризи можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

дози для дітей базуються на визначенні площі поверхні тіла (мг/м?). для дітей з хронічною фазою хмл та фазою акселерації рекомендована доза становить 340 мг/м? на добу (доза не повинна перевищувати 800 мг). препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. рекомендована доза базується на результатах досліджень, проведених за участю невеликої кількості педіатричних хворих. немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

при відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозної, пов’язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м? на день до 570 мг/м? на день (доза не повинна перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції.

рекомендована доза препарату для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією

(ph⁺-глл) становить 600 мг/добу. пацієнти повинні підлягати пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

схема лікування: препарат ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримуючій хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (ph⁺-глл). тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція препарату мала більш виражений результат.

дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо ph⁺-глл важко піддається лікуванню застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним, і може тривати, поки є прогресування захворювання.

рекомендована доза препарату для пацієнтів з мієлодиспластичними/

мієлопроліферативними захворюваннями (мдс/мпз) становить 400 мг/добу.

рекомендована доза препарату для пацієнтів із гес/хел становить 100 мг/добу.

збільшення дози з 100 мг до 400 мг можна розглянути для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

лікування може тривати, поки є покращення стану пацієнта.

рекомендована доза препарату для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

питання про збільшення дози з 100 мг до 400 мг можна розглянути для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

тривалість лікування. лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.

рекомендована доза препарату для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції гіст становить 400 мг/добу. оптимальна тривалість лікування не встановлена.

дози при dfsp

рекомендована доза препарату для пацієнтів з дерматофібросаркомами (dfsp) становить 800 мг/добу.

корекція дози при появі побічних реакцій

негематологічні побічні реакції.

якщо при застосуванні препарату з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. лікування може бути поновлено після з’ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

при рівні білірубіну, більш ніж у 3 рази вищому за верхню межу норми, або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми слід припинити застосування препарату до зниження рівня білірубіну < 1,5 раза від верхньої межі норми, а рівня трансаміназ до < 2,5 раза від верхньої межі норми. після цього лікування можна продовжити у знижених добових дозах. для дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити з 400 мг до 300 мг або з 600 мг до 400 мг, або з 800 мг до 600 мг, для дітей – з 340 до

260 мг/м²/на добу.

гематологічні побічні реакції.

при розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці (див. табл. 1):

таблиця 1

аnс – абсолютне нейтрофільне число

^арезультат після одного місяця лікування

застосування дітям. немає досвіду лікування дітей з хмл віком до 2 років. існує обмежений досвід лікування дітей з ph⁺-глл та дуже обмежений досвід лікування дітей з мдс/мпз і dfsp. немає досвіду лікування дітей та підлітків з гіст і гес/хел.

печінкова недостатність: іматиніб метаболізується головним чином у печінці. пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

класифікація печінкової недостатності. таблиця 2

вмн – верхня межа норми.

аст – аспартат амінотрансферази.

ниркова недостатність

іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. пацієнтам з легкою і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинину 20-59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину <20 мл>

пацієнти літнього віку.

у ході досліджень відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. тому спеціальних рекомендацій щодо дозування препарату для осіб літнього віку немає.

побічні реакції

у пацієнтів з хмл або гіст, злоякісними пухлинами існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

препарат зазвичай добре переноситься пацієнтами з хмл.

була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (> 1/100, <1> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки (див. табл. 3).

таблиця 3

¹ найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим хмл і у пацієнтів з гіст. ² головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з гіст. ³ на основі пацієнт-віку порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше спостерігалися у хворих з видозміненим хмл, ніж у пацієнтів з хмл у хронічній фазі. ⁴ припливи, гематома, кровотеча були найбільш поширені у пацієнтів з гіст, у пацієнтів з видозміненим хмл (cml-ap і cml-bc) були найпоширенішими гематома, кровотеча. ⁵ плевральний випіт частіше відмічався у пацієнтів з гіст і у пацієнтів з видозміненим хмл cml (cml-ap і cml-bc), ніж у пацієнтів з хмл у хронічній фазі.

^{6 +7} біль у животі і шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються у пацієнтів з гіст. ⁸ повідомлялося про деякі летальні випадки у результаті печінкової недостатності та некрозу печінки. ⁹ кістково-м’язовий біль та пов’язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з хмл, ніж у пацієнтів з гіст.

нижчезазначені типи реакцій було зареєстровано на основі постмаркетингового досвіду застосування іматинібу, у т.ч. спонтанних звітів, а також повідомлень про серйозні побічні реакції, які були отримані у ході проведених або триваючих досліджень, а також у рамках програми розширеного доступу. оскільки невідома кількість хворих, у яких спостерігались побічні ефекти, не завжди можна правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із прийомом іматинібу.

¹ летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із запущеними захворюваннями, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та з іншими серйозними захворюваннями.

відхилення лабораторних показників

гематологія

розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз ? 750 мг препарату. розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання: у хворих з уперше діагностованою хмл цитопенія зустрічалася частіше, ніж у хворих з іншими типами хмл. частота нейтропеній ііі-іv ступенів (anc < 1х10⁹ /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50х10⁹/л була в 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з уперше виявленою хронічною фазою хмл (16,7 % для нейтропенії і 8,9 % для тромбопенії). при вперше виявленій хронічній фазі хмл нейтропенія іv ступеня (anc < 0,5х10⁹ /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10х10⁹/л) спостерігалась у 3,6 % і < 1 % хворих відповідно. середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. анемія ііі та iv ступенів тяжкості спостерігалась у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними гіст і, можливо, була пов’язана з гастроінтестинальними та інтратуморальними кровотечами у деяких пацієнтів. нейтропенія ііі та iv ступенів тяжкості спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, тромбоцитопенія ііі ступеня спостерігалася у 0,7 % пацієнтів. тромбоцитопенія iv ступеня не спостерігалась у жодного з пацієнтів. зменшення числа лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося головним чином протягом перших 6 тижнів лікування, у подальшому ці показники залишались відносно стабільними.

біохімія

виражене підвищення рівня трансаміназ (<5 %) чи білірубіну (<1 %) спостерігалось у хворих з хмл і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). при змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти приблизно у 1 % хворих з хмл. у пацієнтів з гітс підвищення концентрації алт (аланінамінотрансферази) ііі та iv ступенів у сироватці крові спостерігалось у 6,8 % випадків та підвищення концентрації аст (аспартатамінотрансферази) ііі та iv ступенів тяжкості у сироватці крові спостерігалось у

4,8 % випадків. підвищення рівня білірубіну спостерігалось у < 3 % хворих.

проте один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності. можливо, це було пов’язано зі взаємодією іматинібу з високою дозою парацетамолу.

дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. у випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

у хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), спостерігалися: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

у хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів), – слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, гастроінтестинальний біль.

у хворих, які застосували дозу 6400 мг (одноразово), повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміна