Мифенакс

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІФЕНАКС ®

(МYFENAX^®)

Склад:

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 капсула містить 250 мг мікофенолату мофетилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, наповнені порошком білого або майже білого кольору.

Кришечка: непрозора, блакитного кольору, з поздовжнім написом «М», нанесеним чорним чорнилом.

Корпус: непрозорий, коричневого кольору, з поздовжнім написом «250», нанесеним чорним чорнилом.

Фармакотерапевтична група.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТX L04A A06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Мікофенолату мофетил ― це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК).
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти ― потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого 2-морфоліно-етиловий ефір мікофенолової кислоти пригнічує ферментну активність ІМФДГ, пов'язаний із тим, що 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфат, так і каталізуючу молекулу води. Це перешкоджає окисненню інозинмонофосфату у ксантозо-5-монофосфат ― дуже важливий етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця чи печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мікофенолату мофетил призначають у комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мікофенолату мофетилу з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування у перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, у дозі 2 г/добу ― знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через
12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом у дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину.

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мікофенолату мофетил випереджає азатіоприн. Мікофенолату мофетил у комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн, попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування та повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з концентрацією МФК.

Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини АUC_МФК (площа під кривою «концентрація-час»), становить 94 % відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування (АUC_МФК) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу хворим після трансплантації нирки. Проте C_max МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу в плазмі крові системно не визначається.

Розподіл

МФК у клінічно значущих концентраціях на 97 % зв'язується з альбумінами плазми крові. В результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі крові, як правило, спостерігається через 6‒12 годин після прийому препарату. Зниження АUC_МФК приблизно на 40 % асоційовано з одночасним введенням холестираміну (4 г 3 рази на добу), вказуючи на те, що це є значною частиною ентерогепатичної рециркуляції.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ).

Метаболізм

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти.

In vivo глюкуронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти перетворюється у вільний 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти під час печінково-кишкової рециркуляції.

Незначні кількості речовини (<1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Також утворюється більш низький ацилглюкуронід (AcMPAG), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).

Виведення

Незначні кількості препарату (<1 % дози) виводяться із сечею у вигляді мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введена доза виділяється повністю; 93 % введеної дози виділяється із сечею, а 6 % ― із калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

У концентраціях, які зустрічаються у клінічній практиці, МФК та МФКГ не виводяться за допомогою гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (>100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена.

Порушуючи печінково-кишкову рециркуляцію препарату Міфенакс^®, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують АUC_МФК (див. розділ «Передозування»).

Фармакокінетика (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, і білок резистентності раку молочної залози є переносниками, які пов'язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. В нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.

У ранньому періоді після трансплантації (<40 днів після трансплантації) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні AUC_МФК приблизно на 30 % нижче і C_max приблизно на 40 % нижче порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3‒6 місяців після трансплантації).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

В дослідженні з однократним прийомом препарату середня AUC_МФК у плазмі крові була на 28–75% більша у хворих з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 м²), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому однократної дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3–6 разів більша у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мікофенолату мофетилу при тяжкій нирковій недостатності не проводилися. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC_0‒12 для мікофенолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC_0‒12 для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти в плазмі крові було в 2–3 рази більше, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти в плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози препарату Міфенакс^® в таких випадках не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважним ураженням жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти

Фармакокінетичні параметри вивчалися у дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м² перорально двічі на добу. При застосуванні цієї дози AUC_МФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували препарат Міфенакс^® у дозі 1 г 2 рази на добу в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUC_МФК в різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (≥65 років) фармакокінетику не вивчали.

Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02‒0,04 мг) і левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05‒0,1 мг), препарат Міфенакс^® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні за участю 18 жінок після трансплантації, які не отримували інші імуносупресанти, не виявлено клінічно значимого впливу на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Міфенакс^® призначають у складі комбінованої терапії з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення органа у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до активної речовини, мікофенолової кислоти або будь-якої з допоміжних речовин, гіперчутливість до полісорбату 80. При застосуванні препарату Міфенакс^® спостерігали випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Міфенакс^® не слід призначати жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування препаратом Міфенакс^® не слід розпочинати у жінок дітородного віку, які не зробили тест на вагітність для уникнення випадкового застосування препарату у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс^® не слід застосовувати у період вагітності окрім випадків, коли відсутнє альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс^® не слід застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру чи слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі ― лише водою.

Невикористаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацикловір: плазмові концентрації ацикловіру вищі при застосуванні разом із мікофенолату мофетилом, порівняно з введенням лише ацикловіру. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8 % для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти) були мінімальними і не вважалися клінічно значимими. Внаслідок того, що плазмові концентрації МФКГ як і концентрації ацикловіру підвищуються при наявності порушення нирок, існує можливість того, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад валацикловір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.

Антациди та інгібітори протонної помпи (ІПП): спостерігалося зниження впливу мікофенолової кислоти (МФК), коли антациди, такі як магнію і алюмінію гідроксиди, і ІПП, в тому числі і лансопразол, пантопразол застосовувалися разом з мікофенолату мофетилом. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата або рівня втрати трансплантата між пацієнтами, які разом з мікофенолату мофетилом приймають ІПП і тими пацієнтами, які не приймають ІПП, ніяких істотних відмінностей не було. Ці дані підтверджують екстраполяцію цих результатів на всі антациди, оскільки зменшення впливу при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з магнієвими і алюмінієвими гідроокисами значно менше, ніж при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу та ІПП.

Холестирамін: після застосування однократної дози 1,5 г мікофенолату мофетилу здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUC_МФК на 40 % (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Слід обережно підходити до одночасного застосування мікофенолату мофетилу та холестираміну, враховуючи потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

Азатіоприн: не рекомендовано призначати мікофенолату мофетил одночасно з азатіоприном, оскільки таке одночасне призначення не вивчалося.

Лікарські засоби, що порушують ентерогепатичну циркуляцію: слід обережно підходити до лікарських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.

Циклоспорин А: фармакокінетика циклоспорину А (CsA) не змінюється при застосуванні мікофенолату мофетилу. Навпаки, при припиненні одночасного лікування циклоспорином можна очікувати підвищення AUC_МФК приблизно на 30 %.

Циклоспорин А впливає на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, що призводить до зниження експозиції MФК на 30–50 % у хворих після трансплантації нирки, які отримували мікофенолату мофетил і циклоспорин А порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт та аналогічні дози мікофенолату мофетилу (див. також розділ «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції MФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імунодепресантів, які не впливають на ентерогепатичний цикл MФК.

Телмісартан: одночасне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводить до зниження концентрації MФК приблизно на 30 %. Телмісартан впливає на елімінацію МФК шляхом підвищення експресії гама-рецепторів, які активують проліферацію пероксисом, що в свою чергу призводить до посилення експресії та активності UGT1A9. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата, рівня втрати трансплантата або несприятливих подій серед пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил з або без супутнього прийому телмісартану, клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії препаратів не спостерігалося.

Ганцикловір: з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату і ганцикловіру можна очікувати, що одночасне застосування цих засобів (що конкурують за тубулярну секрецію) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за станом хворих.

Пероральні контрацептиви: одночасне застосування мікофенолату мофетилу не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рифампіцин: у пацієнтів, які також не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження експозиції МФК
(AUC_{0‒12годин}). Рекомендується проводити моніторинг рівнів експозиції МФК та відповідним чином коректувати дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.

Севеламер: зниження С_max і AUC_{0‒12 годин} мікофенолової кислоти на 30 % та 25 % відповідно спостерігали при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Рекомендовано призначати мікофенолату мофетил щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру для мінімізації впливу на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв'язують фосфат, крім севеламеру.

Триметоприм/сульфаметоксазол: ніякого впливу на біодоступність МФК не спостерігалося.

Ципрофлоксацин та амоксицилін з клавулоновою кислотою: повідомлялося про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50 % протягом декількох днів після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції мікофенолату мофетилу. Відповідно, зазвичай немає необхідності у зміні дози мікофенолату мофетилу у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі після лікування антибіотиками.

Норфлоксацин та метронідазол: не спостерігалося значущої взаємодії при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу може зменшувати експозицію МФК приблизно на 30 % після одноразового застосування мікофенолату мофетилу.

Такролімус: у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не зазнає впливу мікофенолату мофетилу. Проте відомо про підвищення AUC такролімусу приблизно на 20 % у пацієнтів з трансплантатом печінки після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу (1,5 г 2 рази на добу, вранці і ввечері), що був призначений пацієнтам, які приймають такролімус. Однак, у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не змінювалась під дією мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії: лікарські засоби, що піддаються нирковій тубулярній секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазмової концентрації МФКГ або іншого засобу, який також підлягає тубулярній секреції.

Блокатори канальцієвої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію глюкуроніду
2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер та інші фосфатзв'язуючі препарати, що не містять кальцію, потрібно призначати через 2 години після прийому мікофенолату мофетилу для зменшення впливу на всмоктування мікофенолової кислоти.

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалося.

Живі вакцини: живі вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на введення інших вакцин може бути знижено (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Наявні відомості про взаємодії лише у дорослих.

Особливості застосування.

Неоплазми

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи мікофенолату мофетил, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик, швидше за все, пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізації ризику розвитку раку шкіри є обмеження впливу сонячного та ультрафіолетового світла шляхом захисного одягу та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції

Надмірна супресія імунної системи підвищує схильність до інфекції, включаючи опортуністичні інфекції, летальні інфекції та сепсис. До таких опортуністичних інфекцій належить реактивація латентної вірусної інфекції, такої як реактивація гепатиту В чи реактивація гепатиту С, інфекцій спричинених поліомавірусом (ВК-вірусна нефропатія і прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвести до серйозних, у тому числі летальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з імуносупресією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами.

Виявлено випадки гепатиту внаслідок реактивації вірусів гепатиту В або С у пацієнтів-носіїв, які отримували імунодепресанти.

Повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при рецидивуючих інфекціях у пацієнтів, які отримують мікофенолату мофетил в поєднанні з іншими імунодепресантами. В деяких випадках переведення з мікофенолату мофетилу на альтернативний імунодепресант призводило до нормалізації плазмових рівнів IgG. У хворих з рецидивуючими інфекціями, які застосовують мікофенолату мофетил, необхідно контролювати плазмові рівні імуноглобулінів. У випадках тривалих, клінічно значущих гіпогаммаглобулінемій, слід розглядати дії впровадження відповідних терапевтичних заходів з урахуванням потужних цитостатичних ефектів, які має мікофенолова кислота на Т- і В-лімфоцити.

Повідомлялося про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували мікофенолату мофетил одночасно з іншими імуносупресантами. В деяких випадках переведення з терапії мікофенолату мофетилом на інший імуносупресант приводило до поліпшення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або прямим впливом на легені. Також повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і легеневий фіброз, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується обстежувати пацієнтів зі стійкими легеневими симптомами, такими як кашель і задишка.

Кров та імунна система

Пацієнти, які отримують мікофенолату мофетил, потребують спостереження щодо нейтропенії, яка може бути пов'язана власне з терапією препаратом Міфенакс^®, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. Пацієнтам, які приймають мікофенолату мофетил, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз на тиждень протягом першого місяця, 2 рази на місяць протягом другого та третього місяців лікування, потім 1 раз на місяць протягом першого року. У разі розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,3 × 10³/мкл) необхідно перервати лікування препаратом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Відомо про випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним наслідком при застосуванні мікофенолату мофетилу. При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. При наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Відомі випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоноклітинної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Вплив інших імуносупресантів в їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. У деяких випадках червоноклітинна аплазія була оборотною при зниженні дози або припиненні лікування мікофенолату мофетилом. Зміни до терапії мікофенолату мофетилом слід вносити лише під відповідним наглядом для мінімізації ризику відторгнення трансплантата (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, які приймають мікофенолату мофетил, повинні негайно повідомляти про будь-які інфекції, раптове виникнення синців, кровотечі або будь-які інші прояви пригнічення кісткового мозку.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування препаратом вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Проте вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватися державних нормативів щодо вакцинації від грипу.

Травна система

Застосування мікофенолату мофетилу асоційоване з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразкоутворення, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту. Мікофенолату мофетил слід призначати з обережністю пацієнтам із захворюванням травної системи у стадії загострення.

Мікофенолату мофетил є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ). Тому, слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Леша-Ніхена та синдром Келлі-Сігміллера.

Взаємодії

Слід проявляти обережність при зміні режимів комбінованої терапії, із застосуванням імунодепресантів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, так при переході з циклоспорину на терапію іншими засобами, що позбавлені цього ефекту, наприклад сиролімус, белатасепт, або навпаки, так як це може призвести до зміни експозиції MФК. Препарати інших класів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію МФК, наприклад холестирамін, слід застосовувати з обережністю через їх потенціал зменшувати рівень мікофенолату мофетилу у плазмі крові і відповідно його ефективність (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок, і їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризику/користі при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції