Програф 5 мг капсулы №50 Ansell Lanka (Шри-Ланка)

Програф (Prograf) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: такролимус;

• 1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг или 5 мг;

другие составляющие: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид железа красный (Е 172) (для капсул , желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью красного цвета "0.5 mg" на крышке капсулы и "[f] 607" на корпусе капсулы; крышка капсулы: светло-желтый цвет; корпус капсулы: светло-желтый цвет; размер капсулы 5; Содержимое капсулы: порошок белого цвета;
• капсулы 1 мг: желатиновые твердые капсулы с надписью красного цвета «1 mg» на крышке капсулы и «[f] 617» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная белого цвета; корпус капсулы: непрозрачный белого цвета; размер капсулы 5; Содержимое капсулы: порошок белого цвета;
• капсулы 5 мг: желатиновые твердые капсулы с надписью белого цвета «5 mg» на крышке капсулы и «[f] 657» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная серовато-красного цвета; корпус капсулы: непрозрачный серовато-красного цвета; размер капсулы 4; Содержимое капсулы: порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммуносупрессоры. Ингибитор кальциневрина. Код ATX L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, подавляющий формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов, пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2). и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.

Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно равного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%.

После перорального применения лекарственного средства Програф (0,3 мг/кг/сутки) пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Прографа по 0,5 мг, Прография по 1 мг и Прография по 5 мг, капсулы биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Воздействие пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было также отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmaх (50%) и увеличения tmaх (173%) в неразведенной крови.

В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2–12%) и максимальной концентрации Сmaх (15–38%) и увеличение tmaх (38–80%) в неразбавленной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию лекарственного средства.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В этой связи мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение «неразведенная кровь/плазменная концентрация» составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и a-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составляло 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Следует учесть следующие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышению метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса длительный и переменный. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразбавленной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса приводит к уменьшению периода полувыведения.

Метаболизм

Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) и цитохромом P4503A5 (CYP3A5).

Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro обнаружено, что только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Элиминация

После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченого препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические свойства.

Показания

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания Прографа

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности.

Ввиду иммуносупрессивного действия такролимуса следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках лекарственного средства. Если такой контакт произошел, нужно промыть кожу и пораженный глаз или глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т.ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Подобным образом прекращение приема таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, уровень такролимуса в крови.

Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие угнетения метаболизма желудочно-кишечного тракта.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется под наблюдением специалиста по трансплантации внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность. при необходимости соответственно прервать применение или изменить дозу такролимуса для поддержания его эквивалентной экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, представлены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между лекарственными средствами и отдельными веществами не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получить информацию о пути метаболизма, возможных взаимодействий, потенциальных рисков и конкретных мер, которые следует принять, рассматривая возможность параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название лекарственного средства /вещества	Эффект лекарственного взаимодействия	Рекомендации по параллельному применению
Грейпфрут или грейпфрутовый сок	Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»).	Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Циклоспорин	Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.	Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел "Особенности применения").
Средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет	Могут усилить нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса.	Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, нужно контролировать функцию почек и вести наблюдение по поводу возникновения нежелательных эффектов, а в случае необходимости откорректировать дозу такролимуса.
Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например телитромицин, тролеандомицин, клари-тромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинир), ин. комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделализиб, церитиниб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицина	Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временное прекращение его применения. Воздействие на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения.	Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения ингибитора мощного CYP3A4, следует обдумать целесообразность не принимать дозу такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Следует восстановить прием такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как в дозе такролимуса, так и/или в частоте дозирования следует индивидуально подбирать и корректировать в случае необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после завершение применения ингибитора CYP3A4. После применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение по удлинению интервала QT (ЭКГ) и возникновению других возможных побочных эффектов.
Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например флуконазол, изовуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол,золиты противовирусные препараты (против гепатита С ) ;	Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. «Особенности применения»). Возможно быстрое повышение уровня такролимуса.	Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости необходимо уменьшить дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение по удлинению интервала QT (ЭКГ) и возникновению других возможных побочных эффектов.
В исследованиях in vitro было показано, что такие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен	Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. «Особенности применения»).	Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, если необходимо, снижать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение по удлинению интервала QT (ЭКГ) и возникновению других возможных побочных эффектов.
Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой ( Hypericum perforatum )	Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения [см. См. раздел «Особенности применения»]. Максимальный эффект концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться через 1–2 нед после окончания лечения.	Рекомендуется избегать одновременного применения. Если этого невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменять дозы такролимуса следует индивидуально и корректировать в случае необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после приема индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин	Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»).	Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует внимательно следить за функцией трансплантата.
Каспофунгин	Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден.	Следует следить за минимальной концентрацией такролимуса в крови и при необходимости увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.
Каннабидиол (ингибитор P-gp)	Были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.	Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно следя за нежелательными эффектами. Следует следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"].
Средства, как известно, имеют высокое родство с белками плазмы, например НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства.	Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, имеющими высокое сродство с белками плазмы.	Следует следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магния- алюминия гидроксид	Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT).	Следует следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, если необходимо, снижать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение по удлинению интервала QT (ЭКГ) и возникновению других возможных побочных эффектов.
Поддерживающие дозы кортикостероидов	Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»).	Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует внимательно следить за функцией трансплантата.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона	Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или понижение) при применении для лечения острого отторжения.	Следует следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Противовирусная терапия прямого действия (DAA)	Может влиять на фармакокинетику такролимуса из-за изменения функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови.	Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например с сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может повысить риск тромботической микроангиопатии, включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приема калия или калийсберегающих диуретиков, например амилорида, триамтерена или спиронолактона (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие.. раздел «Способ применения и дозы» и "Особенности применения").

Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статином. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота
Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (влияющим на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить влияние микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной.

Особенности применения препарата

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое применение неподходящих лекарственных форм такролимуса, например форм с немедленным высвобождением или пролонгированным действием. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата или другие побочные реакции, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозировки; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциалом взаимодействия
Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять вместе с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведет к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости откорректировать дозу такролимуса, чтобы поддерживать одинаковую экспозицию такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT и клиническое состояние пациента.

Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подобным образом прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Индукторы CYP3A4
Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, если необходимо, откорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой его экспозиции. Следует также тщательно контролировать функцию трансплантата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Подобным образом прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Р-гликопротеин
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса со средствами, подавляющими Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться корректировка дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Растительные препараты

При применении лекарственного средства Програф следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие взаимодействия
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов , содержащие высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нейротоксических реакций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность
У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до ХПН. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функции почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы при возникновении нефротоксичности.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться;

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратной, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся наличие предварительного заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам с высоким риском, особенно детям младшего возраста и тем пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT или для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаим. другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся средством Прографа, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение средством Програф, не следует одновременно получать антилимфоциты. У ВЭБ-серонегативных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения средством Прографии необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В течение лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна - Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может персистироваться месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск возникновения вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня АД и судорог. Большинство пациентов полностью поправлялись после соответствующего лечения.

Нарушение зрения

У пациентов, получавших такролимус, наблюдали нарушения со стороны глаз, иногда прогрессировали до потери зрения. В редких случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цвета, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения - в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если нужно.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Програф, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как инфекция ЦМВ, нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) JC-вирусами. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, включая отторжение трансплантата, который следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим установкам.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))

Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологов.. Если диагностирована ТМА, необходимо немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например с сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Програф содержит лактозу (одна капсула 0,5 мг содержит 62,85 мг моногидрата лактозы, одна капсула 1 мг содержит 61,35 мг моногидрата лактозы, одна капсула 5 мг содержит 123,60 мг моногидрата лактозы), не следует применять препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Типографская краска, используемая для обозначения капсул лекарственного средства Прографа, содержит соевый лецитин (0,48% общего состава типографской краски). Если у пациента гиперчувствительность к арахисовым или соевым продуктам, следует учесть пользу применения лекарственного средства Програф и риск реакций гиперчувствительности.

Лекарственное средство Програф содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу (0,5 мг, 1 мг и 5 мг), то есть практически безнатриевым.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Известно, что такролимус проникает через плаценту женщины. На основе имеющихся ограниченных данных по реципиентам после пересадки органов не выявлено доказательств существования повышенного риска негативного влияния на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимуса беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Прографа одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы Програф

Терапия лекарственным средством Програф требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, который располагает соответствующим оборудованием. Назначать лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Дозировка лекарственного средства Програф следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Препарат можно применять внутривенно и перорально, дозировку можно начинать с перорального приема. Применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Програф обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировка

Трансплантация печени.

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые

Пероральную терапию лекарственным средством Програф следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 ч после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно внутривенно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно внутривенно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозировка лекарственного средства Програф, как правило, снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Прографа в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения: взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Прографа вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного средства Програф.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф см. информацию ниже "Особые популяции", "Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф следует начинать с дозировки 0,2–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в/в в течение 24 ч в дозе 0,05–0,1 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). -0,1 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозировку лекарственного средства Прографию следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения: взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Прографа вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного средства Програф.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус».

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.

Лекарственное средство Програф можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.

Есть опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 ч после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Прография уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения: взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Прографа вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует распределить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф изложена в разделах «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов; переход из терапии циклоспорином.

Лечение отторжения: трансплантация других органов.

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника базируются на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозировка лекарственного средства Програф следует начинать с 0,1–0,15 мг/кг/сутки, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозировку лекарственного средства Програф начинать с 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации кишечника дозировку начинать с дозы 0,3 мг/кг/сут.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы дозы препарата, отсутствуют.

Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой такролимусной терапией (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Прографию необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Програф начинается через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразбавленной крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

В целях оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ (ИФА) на микрочастицах. Сравнивать данные научных публикаций относительно концентрации такролимуса в крови с индивидуальными клиническими показателями необходимо осторожно, с учетом применявшегося метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразбавленной крови используют иммунные методы.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может Занять несколько дней до того момента, когда конфигурации уровней продукта в крови станут очевидными. изменения дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты анализа клинических испытаний позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Способ применения.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после извлечения их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначенного для приема. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше – водой).

Для достижения максимальной абсорбции лекарственное средство следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 час до или через 2-3 часа после еды.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии не ограничена.

Дети.

Для достижения нужных уровней препарата в крови детям, как правило, нужны дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус.

В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции Прографа

В связи с особенностями основного заболевания и обилием лекарственных препаратов, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и исчезают при снижении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных).

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственное средство Програф, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о
доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Со стороны крови и лимфатической системы

• Часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.
• Нечасто: коагулопатия, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия.
• Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
• Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

• У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

• Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

• Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.
• Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, понижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.
• Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

• Очень часто: бессонница.
• Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
• Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

• Очень часто: тремор, головные боли.
• Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.
• Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия.
• Редко: гипертония.
• Очень редко: миастения.
• Частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны органов зрения

• Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
• Нечасто: катаракта.
• Редко слепота.
• Частота неизвестна: зрительная нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

• Часто: шум в ушах.
• Нечасто: понижение слуха.
• Редко: нейросенсорная глухота.
• Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

• Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
• Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.
• Редко: перикардит.
• Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение QT интервала на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

• Очень часто: артериальная гипертензия.
• Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.
• Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

• Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.
• Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.
• Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Очень часто: диарея, тошнота.
• Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептические проявления и симптомы, запор, метеоризм, чувство животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы.
• Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.
• Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

• Очень часто: нарушение показателей функции печени.
• Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.
• Редко: тромбоз печеночной артерии, веноклюзивные заболевания печени.
• Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

• Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
• Нечасто: дерматит, светочувствительность.
• Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
• Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

• Часто: боли в суставах, судороги мышц, боли в конечностях, боли в спине.
• Нечасто: расстройства суставов.
• Редко: уменьшение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

• Очень часто: нарушение функции почек
• Часто: почечная недостаточность, ОПН, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
• Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.
• Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

• Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата

• Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции,
• Нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
• Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, раны.
• Очень редко увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

• Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаях случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) – 1 год.

Условия хранения

Хранить в сухом недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете;

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.