Роксипим 1 г порошок для раствора №1

Роксипим (Roxipime) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: цефепим;

1 флакон препарата содержит:

• цефепима (в форме цефепима дигидрохлорида моногидрата) 1,0 г;

вспомогательное вещество: аргинин;

1 ампула растворителя содержит:

• 10 мл воды для инъекций.

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

препарат – порошок от белого до бледно-желтого цвета, растворитель – прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного использования. β-лактамные антибиотики.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество лекарственного средства, цефепим – β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез клеточной стенки.

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения.

Цефепим высокоустойчив к воздействию большинства β-лактамаз, имеет малое родство в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактерии.

Внутри бактериальных клеток молекулярными мишенями цефепима являются пенициллинсвязывающие белки (PBP). В исследованиях с Escherichia coli и Enterobacter cloacae цефепим имел наивысшее родство с PBP3, PBP2, PBP1a и PBP1b. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР2 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения, что может увеличивать антибактериальную активность цефепима.

Умеренное родство цефепима по отношению к РВР 1а и 1в также обуславливает степень его бактерицидной активности.

Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) для цефепима составляет менее 2 для более чем 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

В исследованиях in vitro на изолятах Pseudomonas aeruginosa выявлено синергическое действие цефепима с аминогликозидами.

Распространенность резистентности отдельных штаммов микробов может варьировать географически и с течением времени. Поэтому желательно учитывать информацию о резистентности микроорганизмов к конкретной местности до начала лечения.

Цефепим активен в отношении нижеперечисленных микроорганизмов.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая их штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней стойкостью к пенициллину – МИК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), Streptococcus bovis (группа D), стрептококки группы Viridans.

Большинство штаммов энтерококков, например Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамнегативные аэробы: Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii); Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii); Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae); Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris); Providencia spp. (включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii); Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia (известный как Xanthomonas maltophilia) (Pseudomonas maltophilia).

Анаероби: Bacteroides spp .; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp .; Mobiluncus spp .; Peptostreptococcus spp .; Prevotella melaninogenicus (известный як Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Цефепим полностью абсорбируется после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разный период после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения в дозах 0,5 мг, 1 мг, 2 мг приведены в таблице 1.

Таблица 1

Доза цефепима	Концентрация цефепима в плазме крови (мкг/мл)
	0,5 года	1 год	2 года	4 года	8 часов	12 часов
Внутривенный ввод
0,5 г	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 г	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 г	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
Внутримышечное введение
0,5 г	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 г	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 г	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Деление.

Терапевтические концентрации цефепима в различных тканях и жидкостях приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние концентрации цефепима в различных жидкостях организма (мкг/мл) и тканях (мкг/г) у взрослых здоровых мужчин
Жидкости тела и ткани	Доза (в/в)	Среднее время отбора проб (часа) после дозировки	Средняя концентрация
Сеча	0,5 г 1 г 2 г	0-4 0-4 0-4	292 926 3120
Желчь	2 г	9,4	17,8
Перитонеальная жидкость	2 г	4,4	18,3
Жидкость волдырей	2 г	1,5	81,4
Слизистая бронхов	2 г	4,8	24,1
Мокрота	2 г	4,0	7,4
Простата	2 г	1,0	31,5
Аппендикс	2 г	5,7	5,2
Желчный пузырь	2 г	8,9	11,9

Метаболизм.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид.

N-метилпирролидин. В моче выявляется примерно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, 6,8% N-оксида и 2,5% эпимера цефепима. Степень связывания цефепима с белками плазмы составляет в среднем 16,4% и не зависит от его концентрации в плазме крови.

Вывод.

После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения цефепима составляет в среднем примерно 2 часа. У здоровых добровольцев, получавших цефепим в дозах до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалось его кумуляции в организме. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим почти полностью выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний клиренс почек составляет 110 мл/мин).

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

Пациенты с муковисцидозом.

Клинически значимое улучшение было отмечено у пациентов с муковисцидозом, принимавших цефепим, при острых заболеваниях легких (n=24, средний возраст 15 лет, возрастной диапазон 5–47 лет). Терапия антибиотиками может не давать бактериологическую эрадикацию у таких пациентов. Клинически значимых изменений в фармакокинетике цефепима у больных муковисцидозом не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с разной степенью почечной недостаточности T1/2 увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При нарушении функции почек следует проводить коррекцию дозировки (см. «Способ применения и дозы»). Средний T1/2 у пациентов при тяжелых нарушениях функции почек, требующих диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при постоянном перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени при приеме однократной дозы цефепима 1 г фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозирования цефепима не требуется в данной группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

После однократного введения 1 г цефепима здоровым добровольцам в возрасте от 65 лет наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция дозирования цефепима (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

Исследования фармакокинетики цефепима проводили среди детей от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения или нескольких введений лекарственного средства каждые 8 часов и каждые 12 часов. После однократной внутривенной инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в стационарном состоянии в среднем составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг соответственно. Выделение неизмененного цефепима с мочой составило 60,4% введенной дозы, а средний почечный клиренс составлял 2 мл/мин/кг.

После многократного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии не отличалась от таковой после однократного введения, за исключением незначительной аккумуляции.

Другие фармакокинетические параметры у младенцев и детей не отличались ни при однократном, ни при многократном введении, а также при различных дозировочных режимах (8 или 12 часов).

Возраст и пол пациентов существенно не влияли на фармакокинетику цефепима.

После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 часа.

Через 8 ч после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составила в среднем 82%.

Биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составила в среднем 82%.

Концентрации цефепима (± стандартное отклонение) в спинномозговой жидкости (СМР) и плазме крови и отношение концентраций в спинномозговой жидкости/плазме крови у младенцев и детей представлены в таблице 3*.

Таблица 3

Время после введения, часы	N	Концентрация в плазме крови, мкг/мл	Концентрация в СМР, мкг/мл	Соотношение  концентраций в СМР/плазме крови
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

* Возраст пациентов варьировал от 3,1 месяца до 12 лет со стандартным отклонением 2,6 (3,0) года. У пациентов с подозрением на инфекции ЦНС доза цефепима составляла 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5-20 минут каждые 8 часов. Концентрации в плазме крови и СМР определялись в конце введения на 2-й или 3-й день применения цефепима.

Показания

Взрослые.

Лечение таких инфекций, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелоэнефрит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей);
• гинекологические инфекции;
• бактериемия, вызванная или предположительно вызванная любой из указанных выше инфекций;
• фебрильная нейтропения*;
• профилактика хирургических инфекций при проведении интраабдоминальных операций

Дети.

Лечение таких инфекций, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами:

• пневмония;
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелоэнефрит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• фебрильная нейтропения*;
• бактериальный менингит.

* Цефепим применять в виде монотерапии для эмпирического лечения пациентов с фебрильной нейтропенией. У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, с недавней трансплантацией костного мозга, артериальной гипотензией, злокачественными заболеваниями крови или тяжелой или длительной нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной. Таким пациентам показана комплексная антибактериальная терапия (см. подраздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства»).

Эмпирическую терапию цефепимом можно приступить к получению результатов исследования чувствительности с последующей корректировкой выбора антибиотика и схемы лечения при необходимости.

Цефепим можно применять в качестве монотерапии к идентификации возбудителя инфекции, поскольку он имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

У пациентов с риском смешанной аэробной и анаэробной инфекции, особенно при возможном наличии нечувствительных к цефепиму микроорганизмов (см. подраздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства»), рекомендуется начинать сопутствующую терапию антианаэробным препаратом до идентификации возбудителя. После идентификации возбудителя и определения чувствительности к цефепиму лечение следует проводить в соответствии с результатами исследований.

Противопоказания Роксипима

Повышенная чувствительность к цефепиму и/или другим вспомогательным веществам лекарственного средства, и/или другим антибиотикам цефалоспоринового класса, b-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам, карбапенемам, монобактамам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Антикоагулянты, тромболитики, антиагреганты.

При одновременном применении возможно усиление кровотечения.

Пробенецид.

При одновременном применении усиливается и удлиняется действие цефепима из-за замедления его выведения.

Средства/напитки, содержащие алкоголь.

При одновременном применении возможна дисульфирамоподобная или антабусообразная реакция с тошнотой и рвотой.

Бактериостатические антибактериальные средства.

При одновременном применении возможно снижение эффективности цефепима.

Лабораторное исследование.

Применение цефепима может привести к ложноположительным результатам определения уровня глюкозы в моче. В этой связи для определения уровня глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозооксидазой.

Особенности применения препарата

Риск реакций повышенной чувствительности.

Как и при применении других β-лактамных антибиотиков, сообщали о развитии тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая летальное последствие. До начала применения лекарственного средства следует точно определить, отмечались ли раньше у больного реакции повышенной чувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины, другие
β-лактамные антибиотики или другие лекарственные средства.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с астмой в анамнезе или склонным к аллергии. В начале лечения пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

При появлении аллергической реакции применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующее лечение. Тяжелые реакции повышенной чувствительности могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

Антибактериальная активность цефепима.

Перед применением лекарственного средства для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты (см. раздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства»).

Применение пациентам с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) или другими состояниями, которые могут нарушать функцию почек, дозу лекарственного средства следует откорректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. Поскольку при применении цефепима в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут нарушать почечную функцию, может наблюдаться пролонгированная концентрация антибиотика в плазме крови, поэтому поддерживающая доза цефепима таким пациентам должна быть уменьшена. При определении следующей дозы лекарственного средства следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к цефепиму (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

В процессе постмаркетингового надзора цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные реакции, представлявшие угрозу для жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и запятую), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушениями функции почек, которые применяли дозы цефепима, превышающие рекомендованные, реже – у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности обратны и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа. В некоторых случаях сообщали о летальном исходе.

Риск диареи, ассоциированной с Clostridium difficile.

При применении многих антибиотиков, включая цефепим, зафиксировано возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков развивается диарея. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами развития CDAD, поскольку о случаях ее возникновения сообщали через два месяца после антибактериальной терапии. При подозрении или подтверждении CDAD необходимо отменить антибиотикотерапию, не влияющую на Clostridium difficile.

Риск суперинфекции.

Длительное применение цефепима может привести к развитию суперинфекции. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

Одновременное применение с потенциально нефротоксическими средствами.

При одновременном применении цефепима с потенциально нефротоксическими средствами, такими как аминогликозиды или сильнодействующие диуретики, следует тщательно контролировать функцию почек.

Пациенты пожилого возраста.

В процессе клинических исследований с участием более 6400 взрослых пациентов (35% в возрасте от 65 лет и 16% в возрасте от 75 лет) при применении обычной рекомендованной дозы для взрослых клиническую эффективность и безопасность цефепима можно сравнить с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек, кроме пациентов пожилого и старческого возраста. Наблюдалось незначительное увеличение T1/2 и снижение почечного клиренса по сравнению с младшими добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Поскольку цефепим выводится главным образом почками, существует повышенный риск развития токсических реакций у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам пожилого возраста из-за более вероятного снижения функции почек следует подбирать дозу с осторожностью и проводить мониторинг функции почек (см. подраздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые побочные реакции наблюдали у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью при применении обычных доз цефепима, такие как обратимая энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и ком) (см. раздел «Побочные реакции»).

Воздействие на результаты лабораторных исследований.

В период использования цефепима могут быть получены положительные результаты теста Кумбса без гемолиза. Как и при применении других цефалоспоринов, при лечении цефепимом могут отмечаться ложноположительные результаты глюкозурических тестов, проведенных с использованием методов, основанных на восстановлении меди (с применением раствора Бенедикта, раствора Феллинга или таблеток Клинитест). В этой связи при применении лекарственного средства для определения глюкозы в моче рекомендуется использовать ферментные тесты с глюкозоксидазой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. В репродуктивных исследованиях на мышах, крысах и кроликах не было выявлено прямого или косвенного влияния на развитие плода. Отсутствуют достаточные доклинические исследования влияния цефепима на фертильность и развитие плода, роды и постнатальное развитие. Лекарственное средство рекомендуется применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью.

Цефепим проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Лекарственное средство следует осторожно применять в период кормления грудью и только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для ребенка.

фертильность.

В исследованиях на крысах не наблюдалось негативного влияния на фертильность. Нет данных о влиянии цефепима на фертильность человека. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования не проводили. Однако при применении цефепима возможны побочные реакции (нарушение сознания, головокружение, спутанность сознания или галлюцинации), влияющие на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы Роксипим

Лекарственное средство предназначено для внутривенного или внутримышечного введения. Дозировка лекарственного средства и путь введения зависят от тяжести инфекции, функции почек и общего состояния пациента.

Способ применения.

Внутривенное введение.

Внутривенно лекарственное средство вводить пациентам с тяжелыми или жизненно опасными инфекциями, особенно при риске развития септического шока.

Для внутривенной инъекции порошок лекарственного средства растворяют в одном из следующих растворителей (см. таблицу «Приготовление раствора для внутримышечного и внутривенного введения» ниже):

• стерильная вода для инъекций;
• 5% раствор глюкозы для инъекций;
• 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций.

Приготовленный раствор лекарственного средства следует вводить медленно внутривенно в течение 3–5 минут.

Для внутривенной инфузии приготовленный раствор лекарственного средства (приготовление см. выше) следует добавить во флакон, содержащий совместимый раствор для инфузий, и вводить не менее 30 минут. Приготовленный раствор лекарственного средства в концентрации 1–40 мг/мл совместим со следующими растворами:

• 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций;
• 5 или 10% раствор глюкозы для инъекций;
• 1/6 М раствор лактата натрия для инъекций;
• 5% раствор глюкозы для инъекций и 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций;
• раствор Рингера лактата для инъекций и 5% раствор глюкозы для инъекций.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при температуре 15–25 °С или в течение 7 дней при температуре 2–8 °С.

Внутримышечное введение.

Порошок лекарственного средства следует растворить в одном из следующих растворителей (объемы растворителей см. в таблице «Приготовление раствора для внутримышечного и внутривенного введения» ниже):

• стерильная вода для инъекций;
• 5% раствор глюкозы для инъекций;
• 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций;
• бактериостатическая вода для инъекций с парабенами или бензиловым спиртом;
• 0,5% или 1,0% раствор гидрохлорида лидокаина для инъекций*.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при температуре 15–25 °С или в течение 7 дней при температуре 2–8 °С.

Приготовленный раствор лекарственного средства следует вводить глубоко внутримышечно в большой мышечный массив (например, во внешний верхний квадрант большой ягодичной мышцы). Доза до 1 г может быть введена в виде однократной инъекции. Максимальную дозу 2 г следует вводить в виде двух инъекций в разные места.

* Поскольку внутримышечные инъекции лекарственного средства обычно безболезненны, в большинстве случаев нет необходимости применять раствор лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя.

Приготовление раствора для внутримышечного и внутривенного введения

Таблица 4

Доза цефепима/флакон	Объем добавленного растворителя, мл	Приблизительно полученный объем, мл	Приблизительная концентрация цефепима, мг/мл
Внутривенно
0,5 г	5	5,6	90
1 г	10	11,4	90
2 г	10	12,8	160
Внутримышечно
0,5 г	1,5	2,2	230
1 г	3,0	4,4	230

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или одном флаконе для инфузий.

Как и в случае большинства β-лактамных антибиотиков, раствор цефепима не следует добавлять к раствору метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина или сульфата нетилмицина из-за физической или химической несовместимости. Если показано одновременное применение с цефепимом, каждое из этих лекарственных средств следует ввести отдельно.

Перед введением приготовленного раствора лекарственного средства необходимо убедиться в том, что раствор не содержит механических включений. Не следует применять лекарственное средство при наличии посторонних частиц.

Как и в случаях с другими цефалоспоринами, приготовленный раствор лекарственного средства может иметь желто-коричневый цвет, не влияющий на его активность и качество.

Режим дозировки.

Взрослые и дети с массой тела 40 кг с нормальной функцией почек.

Рекомендуемый режим дозировки для взрослых и детей с массой тела 40 кг с нормальной функцией почек* представлен в таблице 5.

Таблица 5

Тип и степень тяжести инфекции	Доза и путь введения	Интервал между вводами
Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести	0,5–1,0 г внутривенно или внутримышечно	12 часов
Другие инфекции легкой и средней степени тяжести	1,0 г внутривенно или внутримышечно.	12 часов
Тяжелые инфекции	2 г внутривенно	12 часов
Очень тяжелые или жизненно опасные инфекции	2 г внутривенно	8 часов

*Обычная продолжительность терапии составляет 7–10 дней, более тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. Для эмпирического лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет не менее 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Профилактика хирургических инфекций при проведении интраабдоминальных операций (взрослые).

За 60 минут до начала хирургической операции необходимо ввести 2 г лекарственного средства в виде инфузии продолжительностью 30 минут. Сразу после окончания инфузии пациенту необходимо вводить 0,5 г метронидазола внутривенно. Вследствие фармацевтической несовместимости метронидазола и цефепима их не следует смешивать в одном флаконе инфузионного раствора (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионную систему перед введением метронидазола рекомендуется промыть совместимой жидкостью. Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после введения первой дозы лекарственного средства следует повторно ввести ту же дозу цефепима с последующим введением метронидазола.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек дозировку лекарственного средства следует откорректировать для компенсации уменьшенной скорости выведения цефепима почками. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести должна быть такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек.

Рекомендуемые поддерживающие дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек

Таблица 6

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемые поддерживающие дозы
> 50	Обычная доза, коррекция дозы не требуется
	2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	0,5 г каждые 12 часов
30-50	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 года	1 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года
11-29	2 г каждые 24 года	1 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года
≤ 10	1 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года	0,25 г каждые 24 года	0,25 г каждые 24 часа
Гемодиализ *	0,5 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года	0,5 г каждые 24 года

* По данным фармакокинетических исследований у пациентов, находящихся на гемодиализе, следует снизить дозу лекарственного средства.

Для пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза лекарственного средства в первый день терапии составляет 1 г, в дальнейшем суточная поддерживающая доза составляет 0,5 г при всех инфекциях, кроме фебрильной нейтропении, при которой суточная поддерживающая доза составляет 1 г. В день гемодиализа лекарственный средство следует вводить после завершения проведения диализа. По возможности раствор лекарственного средства вводить в одно и то же время ежедневно.

Если известна только концентрация креатинина в плазме крови в равновесном состоянии, клиренс креатинина (СLcr) можно рассчитать по следующим формулам Кокрофта-Голта:

Мужчины:

                           масса тела (кг) х [140 – возраст (годы)]

СLcr (мл/мин) = ------------------------------------------- -----

                           72 × плазменный креатинин (мг/дл)

Женщины:

СLcr (мл/мин) = СLcr (у мужчин) × 0,85

Пациенты, находящиеся на диализе.

При гемодиализе в течение 3 ч из организма удаляется примерно 68% введенной дозы цефепима. При постоянном перитонеальном амбулаторном диализе лекарственное средство можно применять в дозах, рекомендованных пациентам с нормальной функцией почек, например 0,5 г, 1 г или 2 г, в зависимости от тяжести инфекции, с интервалами между введениями 48 часов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется.

Дети от 1 до 2 месяцев.

Опыт применения цефепима детям до 2 месяцев ограничен. Детям 1–2 месяца цефепим можно применять только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Дозы цефепима 50 мг/кг для пациентов в возрасте от

2 мес и 30 мг/кг для пациентов в возрасте 1–2 мес сопоставим с дозой 2 г для взрослых. При применении лекарственного средства пациенты данной возрастной группы должны находиться под наблюдением.

Дети с нормальной функцией почек от 2 месяцев.

Пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей.

Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела ≤ 40 кг составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. При более тяжелых инфекциях интервал между введениями может быть сокращен до 8 часов.

Сепсис, бактериальный менингит и эмпирическое лечение фебрильной нейтропении.

Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела ≤ 40 кг составляет 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней.

Для детей с массой тела ˃ 40 кг режим дозировки аналогичен таковому у взрослых. Доза для детей не должна превышать максимальной рекомендованной дозы для взрослых (2 г каждые 8 часов).

Опыт внутримышечного введения цефепима у детей ограничен.

Дети с нарушениями функции почек.

Поскольку цефепим выводится в основном почками, у детей с нарушениями функции почек дозу лекарственного средства следует откорректировать, увеличивая интервалы между введениями и/или уменьшая дозу в соответствии с рекомендованными поддерживающими дозами для взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

По известной концентрации креатинина в плазме крови вычисляют клиренс креатинина по следующим формулам:

                                                      0,55 х рост (см)

СLcr (мл/мин/1,73 м2) = --------------------------------

                                            плазменный креатинин (мг/100 мл)

или

                                               0,52 х рост (см) – 3,6

СLcr (мл/мин/1,73 м2) = -------------------------------------- ---------

                                       плазменный креатинин (мг/100 мл)

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста из-за более вероятного снижения функции почек лекарственное средство следует применять с осторожностью и проводить мониторинг почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозировки.

Дети.

Лекарственное средство можно применять детям от 1 месяца.

Передозировка

Симптомы.

Симптомы передозировки включают энцефалопатию (сопровождающуюся нарушением сознания, галлюцинациями, ступором, запятой), миоклонию, судороги (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение.

При передозировке следует проводить симптоматическую терапию. При значительном превышении рекомендованных доз цефепима, особенно у больных с нарушениями функции почек, следует проводить гемодиализ. Перитонеальный диализ неэффективен. Случайная передозировка наблюдалась при применении высоких доз цефепима у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции Роксипима

При применении других цефалоспоринов зафиксированы следующие побочные реакции: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нейропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, геморрагия и ложноположительные результаты определения уровня глюкозы в моче.

В клинических исследованиях цефепима (n=5598) наиболее частыми побочными реакциями были реакции со стороны пищеварительного тракта и реакции повышенной чувствительности.

Со стороны иммунной системы:

• часто – сыпь;
• нечасто – зуд, крапивница;
• очень редко – анафилаксия.

Со стороны нервной системы:

• нечасто – головная боль;
• редко – головокружение, парестезия, нарушение вкуса;
• очень редко – судороги.

Со стороны пищеварительного тракта:

• часто – диарея;
• нечасто – тошнота, рвота, кандидоз слизистой полости рта, колит (включая псевдомембранозный колит);
• редко – абдоминальная боль, запор, кандидоз.

Другие реакции:

• часто – реакции в месте введения при внутривенной инфузии, в том числе флебит, воспаление и боль в месте внутримышечной инъекции;
• нечасто – лихорадка, вагинит, эритема;
• редко – вазодилатация, одышка, генитальный зуд, озноб, воспаление в месте инъекции при внутривенной инфузии.

Послерегистрационный опыт применения.

Нижеследующие побочные реакции классифицировали следующим образом:

• очень часто (≥1/10),
• часто (≥1/100, <1/10),
• нечасто (≥1/1000, <1/100),
• редко (≥1/10000, <1/1000),
• очень редко (<1/10000),
• частота неизвестна (невозможно оценить частоту их возникновения из существующих данных).

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения их степени проявлений.

Инфекции и инвазии:

• нечасто – кандидоз слизистой полости рта, вагинальные инфекции;
• редко – кандидоз.

Со стороны крови и лимфатической системы:

• часто – анемия, эозинофилия;
• нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения;
• частота неизвестна – апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

• редко – анафилактические реакции, ангионевротический отек;
• частота неизвестна – анафилактический шок.

Со стороны психики:

• частота неизвестна – спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы:

• нечасто – головная боль;
• редко – судороги, парестезия, дисгевзия, головокружение;
• частота неизвестна – кома, ступор, энцефалопатия, измененное состояние сознания, миоклонус.

Со стороны сосудов:

• часто – флебит в месте введения;
• редко – вазодилатация;
• частота неизвестна – геморрагия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• редко – диспное.

Со стороны пищеварительного тракта:

• часто – диарея;
• нечасто – псевдомембранозный колит, колит, тошнота, рвота;
• редко – боль в животе, запор;
• частота неизвестна – желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто – сыпь;
• нечасто – эритема, крапивница, зуд;
• частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, мультиформная эритема*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

• частота неизвестна – нарушение функции почек, токсическая нефропатия*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• частота неизвестна – зуд в области гениталий.

Со стороны организма в целом и нарушения в месте введения:

• часто – реакции в месте инфузии, боли в месте введения, воспаления в месте введения;
• нечасто – лихорадка, воспаление в месте инфузии;
• редко – озноб.

Воздействие на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

очень часто – положительный результат пробы Кумбса; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение билирубина плазмы крови, удлинение протромбинового времени, удлинение частичного тромбопластинового времени; нечасто – повышение уровня мочевины плазмы крови, креатинина плазмы крови; частота неизвестна – ложноположительный результат определения уровня глюкозы мочей плазмы*.

*Побочные реакции обычно присущи другим средствам группы цефалоспоринов.

Дети.

Профиль безопасности цефепима у новорожденных и детей аналогичен таковому у взрослых. Чащей побочной реакцией, о которой сообщали в клинических исследованиях, была сыпь.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

Препарат Роксипим – 3 года.

Растворитель – 5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор пригоден для применения в течение 24 ч при температуре 15–25 °С или в течение 7 суток при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или одном флаконе для инфузий. Применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Как и в случае большинства β-лактамных антибиотиков, раствор цефепима не следует добавлять к раствору метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина или нетилмицина из-за физической или химической несовместимости. Если показана сопутствующая терапия цефепимом, каждое из этих лекарственных средств необходимо вводить отдельно.

Упаковка

1 флакон с порошком в комплекте с 1 ампулой растворителя (воды для инъекций) по 10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.