Розулип плюс 10/10 мг капсулы №30

Розулип плюс (Rosulip plus) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 капсула содержит две таблетки:

• 1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку езетимиба 10 мг;
• или 1 таблетку розувастатина 20 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку езетимиба 10 мг; или 1 таблетку розувастатина 40 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку езетимиба 10 мг;

другие составляющие:

для таблетки розувастатина:  целлюлоза кремниевая микрокристаллическая , кремния диоксид коллоидный безводный , стеарат магния;

для таблетки езетимиба:  повидон, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат , гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, стеарат магния;

• состав капсулы 10 мг/10 мг:  железа оксид желтый (Е172), диоксид титана (Е 171), желатин;
• состав капсулы по 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг: , железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы по 10 мг/10 мг:

жесткие желатиновые капсулы, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 10 мг: белые или почти белые продолговатые таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха;

• капсулы по 20 мг/10 мг:

жесткие желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой цвета карамели. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 20 мг: белые или почти белые продолговатые таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха;

• капсулы по 40 мг/10 мг:

твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой красного цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 10 мг: белые или почти белые овальные таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 598 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. 

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами.

Код АТХ C10B A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, регулирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. 

Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП и, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым ЛПОНП и ЛПОНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И. Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП, общего холестерина/холестерина ЛПВП, холестерина неЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-И.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели после начала лечения.

Эзетимиб .

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. 

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [ ¹⁴ C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопроприционально до уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Влияние езетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока не продемонстрировано.

Фармакокинетика.

Эзетимиб.

Абсорбция. После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (С _mах ) в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, и езетимиба – через 4–12 час. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности езетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Деление. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм. Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением из желчи. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод. После приема добровольцами внутрь 20 мг ¹⁴ С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба значение средней площади под кривой «концентрация в плазме – время» (АUC) общего езетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью). , чем у здоровых добровольцев В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны,

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м ² ) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих препарат Розулип Плюс. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Розувастатин.

Всасывание.

C _max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального приема. Биодоступность составляет около 20%.

Деление.

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.

Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9.

Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 менее активны. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Выведение.

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальное активное вещество выводится с мочой. Почти 5% обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 9 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются. 

Особые группы пациентов.

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и C _max примерно вдвое по сравнению с показателями представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии.

Влияния генетических факторов и окружающей среды на различия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике пациентов – представителей европеоидной и монголоидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлда-Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Клинические свойства.

Показания 

Как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной гиперхолестеринемией, когда целесообразно применение комбинированного лекарственного средства:

• для пациентов, не достигших должного результата при лечении только статином; 
• замена терапии для пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном применении розувастатина и езетимиба в тех же дозах, что и фиксированная комбинация Розулип Плюс.

Противопоказания Розулипа плюс

• Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
• активное заболевание печени, в том числе устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке втрое и больше верхней границы нормы (ВМН);
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• детский возраст;
• беременность, период кормления грудью;
• противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции.
• Розулип Плюс капсулы 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска являются:
• почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе;
• миотоксичность, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами в анамнезе;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C _max розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение препарата Розулип Плюс и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после коррекции дозы Розулип Плюс исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий », таблицу 1).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Розулип Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и C _max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сут или более) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию общего езетимиба примерно в 1,5-1,7 раза соответственно. Хотя такое повышение не считается клинически значимым, совместный прием Розулип Плюс с гемфиброзилом противопоказан, а с другими фибратами не рекомендован.

У пациентов, принимающих езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить.

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных езетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением езетимиба, не обнаружен.

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розулип Плюс с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после приема препарата Розулип Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а _Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было обнаружено, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимиблмом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, необходимо скорректировать дозу препарата. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) вырастет примерно в 2 или более раза, применение Розулипа Плюс следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розулип Плюс следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розулипу Плюс составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином – 5 мг ( увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина  (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Симеприверь 150 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑  1,9 раза
Элтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑  1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑  1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑  1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг трижды в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↔
Фенофибрат 67 мг трижды в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократная доза	↔
Кетоконазол 200 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократная доза	↔
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20%
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47%

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами препарата Розулип Плюс – в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розулип Плюс или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения Розулип Плюс или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение езетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МЧС у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении езетимиба в варфарин, другой кумариновый антикоагулянт или флуиндион необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Пероральные контрацептивы/ гормон о заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия езетимиба не оказали влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Статины.

Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбин