Спиолто Респимат 4 мл раствор для ингаляции 60 доз

Спиолто Респимат (Spiolto Respimat) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: тиотропий, олодатерол;

1 ингаляция содержит

• 2,5 мкг тиотропия (в виде бромида моногидрата),
• 2,5 мкг олодатерола (в виде гидрохлорида);

другие составляющие: хлорид бензалкония, дигидрат эдетата динатрия, вода очищенная, кислота хлористоводородная 1М.

Лекарственная форма

Раствор для ингаляции.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный ингаляционный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных болезней дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.

Код АТХ R03A L06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат Спиолто Респимат содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия и олодатерол, β₂-адреномиметик длительного действия (LAMA/LABA).

Два активных ингредиента обладают дополнительной бронходилатационной активностью через различный механизм действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β₂-адренорецепторы обладают высоким уровнем экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатационную активность во всех частях легких.

Тиотропий

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет схожее родство с подтипами рецепторов М₁–М₅. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М₃-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхозуживающему) воздействию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависим и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий представляет собой бронхоселективный N-четвертичный антихолинергик, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол

Олодатерол обладает высоким родством и селективностью в отношении β₂-адренорецепторов человека

Исследование in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β₂-адренорецепторов в 241 раз превышает активность по отношению к β₁-адренорецепторов и в 2299 раз превышает активность по отношению к β₃-адренорецепторы.

Олодатерол действует путем связывания и активации β₂-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции

Активация β₂-адренорецепторы в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительной сохранностью эффекта в течение не менее 24 часов.

β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β₁-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β₂-адренорецепторы – на гладких мышцах дыхательных путей и β₃-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани β₂-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β₂-адренорецептор является предпочтительным адренергическим рецептором в гладких мышцах дыхательных путей, он также присутствует и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце неизвестно, но их присутствие указывает на возможность воздействия на сердце даже высокоселективных β₂-адреномиметики.

Воздействие на электрофизиологию сердца

Тиотропий

Во время специализированного исследования QT с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозах 18 и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (т.е. в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.

Олодатерол

Влияние олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоих полов в ходе двойно слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с начальным значением), который при повышении дозы в среднем возрастал с 1 ,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов был менее 10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного QT (QTcI).

Влияние олодатерола в дозах 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (Холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недель. Не было выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или времени. Изменения экстрасистола от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Препарат Спиолто Респимат

В двух 52-недельных рандомизированных двойно слепых исследованиях препарата Спиолто Респимат участвовали 5162 пациента с ХОБЛ. В обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), составляющее > 30 мсек через 40 минут после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалось в пределах 3,1%, 4,7 % и 3,6 % в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 4,1 %, 4,4 % и 3,6 % в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4 %, 2,3 % и 4, 6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Программа клинической разработки фазы III для препарата Спиолто Респимат включала три рандомизированных двойно слепых исследования:

• два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];
• одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо применялись через ингалятор Респимат.

Воздействие на функцию легких

Во время 52-недельного исследования препарат Спиолто Респимат, применявший 1 раз в сутки, утром обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минут после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ).₁: 0,137 л в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p < 0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p = 0,

В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось по показателям AUC_0-3h ОФВ₁и минимального ОФВ₁ (минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первые критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг.

У пациентов с большей степенью обратимости на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат Спиолто Респимат, чем у пациентов с меньшей степенью обратимости на исходном уровне.

Бронходилатирующее влияние препарата Спиолто Респимат по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат Спиолто Респимат также улучшал ПОШ_{разновидность} (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов, по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат Спиолто Респимат обусловил значительно большую реакцию ОФВ.₁ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p<0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.

Одышка

Через 24 недели (исследования 1 и 2) применение препарата Спиолто Респимат у большего количества пациентов существенно снизилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p = 0,0546) и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 48,2%, p = 0,0026).

Применение препарата неотложной помощи

Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропию в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи препарата Спиолто Респимат составляет 0,76 в сутки по сравнению с 0,97 в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p < 0,0001; случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001) (исследования 1 и 2).

Глобальная оценка пациентами

Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, ощущали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропию в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом (исследования 1 и 2).

Обострение

Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ включены как дополнительная конечная точка при проведении 52-недельных основных исследований (исследования 1 и 2). В базе сводных данных доля пациентов, у которых наблюдался минимум один случай обострения ХОБЛ умеренной/тяжелой степени, составляла 27,7% в группе приема препарата Спиолто Респимат и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p = 0,39 ). Для этих исследований не разработан специального дизайна для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОБЛ.

В ходе однолетнего рандомизированного слепого клинического испытания с активным контролем в параллельных группах (исследование 9) сравнивали влияние препарата Спиолто Респимат и тиотропию 5 мкг на обострение ХОБЛ. В качестве сопутствующего лечения были разрешены все респираторные препараты, такие как бета-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины, кроме антихолинергиков, бета-агонистов длительного действия и их комбинаций. Первичной конечной точкой была годовая частота обострений ХОБЛ от средней до тяжелой степени (3939 пациентов получали препарат Спиолто Респимат и 3941 пациент получал тиотропию 5 мкг).

Большинство пациентов составляли мужчины (71,4%) европеоидной расы (79,3%). Средний возраст составил 66,4 года, средний ОФВ₁ после бронходилатации – 1,187 л (СВ 0,381) и 29,4% пациентов имели клинически важные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

Обострение ХОБЛ от средней до тяжелой степени определялось как «комплекс явлений/симптомов со стороны нижних дыхательных путей (повышение частоты или возникновения), связанных с основным ХОБЛ, продолжительностью три дня или более, что требует назначения антибиотиков и/или системных стероидов; /или госпитализации».

Лечение препаратом Спиолто Респимат обусловило снижение годовой частоты обострений ХОБЛ от средней до тяжелой степени на 7% по сравнению с тиотропием 5 мкг (отношение рисков (ВР) 0,93, 99% доверительный интервал (ДИ), 0,85–1,02, р = 0,0498). Исследование не достигало р<0,01 – предварительно определенного уровня достоверности.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

Препарат Спиолто Респимат показал улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОЛСХ). Через 24 недели (исследования 1 и 2) наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОЛСГ в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось по всем показателям РОЛСХ. У большинства пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, наблюдалось клинически значимое улучшение суммарного балла по РОЛСГ (МКВВ (минимальное клинически важное отличие)), определенное как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропию в дозе 5 мкг (57 ,5% по сравнению с 48,7%, p = 0,0001 и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p < 0,0001).

В двух дополнительных 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследования 7 и 8) суммарный балл по РОЛСГ через 12 недель также был включен как первичная конечная точка для оценки качества жизни, обусловленной состоянием здоровья.

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость

Влияние препарата Спиолто Респимат на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовались во время трех рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОБЛ [исследования 4, 5 и 6].

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшил емкость вдоха в покое через два часа после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,088 л, p = 0,0005; о исследования 5), о в дозе 5 мкг (0,119 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,080 л, p = 0,0015; исследование 5) и плацебо (0,244 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,265 л, p < 0 ,0001;исследование 5) через 6 недель.

В ходе исследований 4, 5 и 6 препарат Спиолто Респимат значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках. по сравнению с плацебо через 6 недель (улучшение на 20,9 %, p < 0,0001 и 13,4 %, p < 0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 недель (улучшение на 13,8 %, p = 0,021;исследование 6).

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Спиолто Респимат при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) у детей не устанавливались.

Фармакокинетика.

При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, что наблюдались во время приема каждого активного компонента отдельно.

Тиотропия и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропии достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень влияния увеличивалась по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.

Абсорбция

Тиотропия. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выводу с мочой показывают, что примерно 33% дозы ингаляции через ингалятор Респимат попадает в системное кровообращение. Пероральные растворы тиотропии бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2-3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 минут после ингаляции через ингалятор Респимат.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после применения препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 минут после ингаляции через ингалятор Респимат.

Распределение

Тиотропий на 72% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах продемонстрировали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительной степени.

Олодатерол примерно на 60% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределения 1110 л. Олодатерол представляет собой субстрат для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропия. Степень биотрансформации мал. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном состоянии после дозы. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается к спирту и кислоте (N-метилскопин, дитиенилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиямin vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации к различным метаболитам фазы II.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одна неконъюгированная деметилированная производная. Однако этот метаболит не проявлялся в плазме крови после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола принимают участие цитохрома Р450 изоэнзимы CYP2C9 и CYP2C8 и (в незначительной степени) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликоз2 трансB.

Выведение

Тиотропий. Общий клиренс тиотропии у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий обычно выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение в мочу. Эффективный период полувыведения тиотропии после ингаляции у пациентов с ХОБЛ варьировал от 27 до 45 часов.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс – 173 мл/мин. После внутривенного введения^л4C]-меченого олодатерола 38% радиоактивной дозы было восстановлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатерола, восстановленного в моче после введения, составляло 19%. После перорального введения только 9% радиоактивной дозы (0,7% неизмененного олодатерола) было восстановлено в моче, в то время как основная часть была восстановлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после введения в течение 5 дней и после приема внутрь – в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой в течение интервала дозировки составляла у здоровых добровольцев 5–7% дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный период полувыведения составляет около 45 часов.

Особые популяции

Тиотропия. Как ожидается для всех препаратов, выводимых в большинстве своем почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропию с 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению AUC_0‑6,сс или C_{Макс,сс}.

Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОБЛ и 296 пациентов с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется ввиду системного воздействия олодатерола.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, превышавших рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких оговорок относительно безопасности не было установлено.

Почечная недостаточность

Тиотропия. После ингаляций тиотропия один раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОБЛ с легким нарушением функции почек (CL_ЧР 50–80 мл/мин) наблюдалось незначительное увеличение AUC_0‑6,сс (увеличение от 1,8 до 30%) и аналогичное C_{Макс,сс} по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией (CLcr > 80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (CL_ЧР < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (рост AUC_{0-4 часа} на 82% и значение C_Макс на 52% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Тиотропий. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропии. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% здоровых молодых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.

Олодатерол. Различия в выведении олодатерола (и в связывании белков) между пациентами с легким/умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не подтверждены. Исследований с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не было.

Клинические свойства.

Показания

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).

Противопоказания Спиолто Респимата

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.
• Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропии или окситропии, в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействияживой Спиолто Респимат с другими лекарственными средствами не проводились, Спиолто Респимат применяли совместно с другими препаратами, применяемыми в лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами.

Антихолинергические средства

Одновременное применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими средствами не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Адренергические препараты

Одновременное применение других адренергических препаратов (самостоятельно или как часть комбинированной терапии) может усугублять нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат.

Ксантиновые производные, стероиды, мочегонные средства

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или мочегонных средств (не принадлежащих к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметики (см. раздел «Особенности применения»).

Бета-блокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать ему. В этом случае предпочтение отдается применению кардиоселективных бета-адренорецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT, могут усиливать влияние препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетическое взаимодействие

В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазола в качестве стандартного ингибитора CYP2C9 ответного влияния на системное действие олодатерола не наблюдалось.

Одновременное применение кетоконазола в качестве мощного P-gp и ингибитора CYP3A4 приводило к увеличению системного действия олодатерола примерно на 70%. Коррекция дозы препарата Спиолто Респимат не требуется.

Исследование in vitro показали, что олодатерол не ингибирует энзимы CYP или транспортеры препаратов в концентрациях в плазме крови, достигаемых в клинической практике.

Особенности применения препарата

Астма

Препарат Спиолто Респимат не следует применять больным астмой. Эффективность и безопасность применения препарата Спиолто Респимат при астме не исследовались.

Острый бронхоспазм

Препарат Спиолто Респимат не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как средство скорой помощи.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата Спиолто Респимат, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда может представлять угрозу жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата Спиолто Респимат и назначить альтернативную терапию.

Антихолинергическое действие, связанное с тиотропием

Закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря

Ввиду антихолинергической активности тиотропии препарат Спиолто Респимат следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Симптомы со стороны органов зрения

Пациентов необходимо проинструктировать относительно недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, появлению ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением. отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение препарата Спиолто Респимат и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Зубной кариес

Сухость слизистой оболочки полости рта, которая наблюдается при лечении антихолинергическими средствами, может в долгосрочной перспективе быть связана с зубным кариесом.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку повышение концентрации тиотропия в плазме крови наблюдается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин), препарат Спиолто Респимат можно применять только в случае, когда ожидаемая польза преобладает потенциальный риск. Данные о длительном применении пациентами с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Сердечно-сосудистые эффекты

Опыт применения препарата Спиолто Респимат пациентами с инфарктом миокарда в анамнезе в течение предыдущего года, нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего года или с диагнозом пароксизмальной тахикардии (> 100 ударов в минуту; не допускались к клиническим испытаниям. Препарат Спиолто Респимат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Олодатерол, как и другие β₂-адреномиметики, может оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления (АД) и/или появление соответствующих симптомов). При возникновении таких эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией и аневризмой, пациентам с судорожным расстройством или тиреотоксикозом, пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT (например QT > 0,44 сек) и пациентам с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Гипокалиемия

β-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызвать существенную гипокалиемию, что создает предпосылки для возникновения нежелательных воздействий на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), что может повышать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение высоких доз β₂-адреномиметики могут привести к увеличению уровня глюкозы в плазме крови.

Анестезия

Следует соблюдать осторожность при плановой операции с применением галогенированных углеводородных анестетиков из-за повышенной возможности неблагоприятных сердечных последствий при использовании бронходилататоров на основе β-агонистов.

Препарат Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные β₂-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза в сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Препарат Спиолто Респимат следует применять не чаще одного раза в сутки.

Повышенная чувствительность

После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как при использовании любых лекарственных средств).

Вспомогательные вещества

Бензалкония хлорид может вызвать одышку и затруднение дыхания. Пациенты с астмой подвержены повышенному риску этих побочных явлений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Тиотропий

Достаточных данных по применению тиотропии беременными женщинами нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол

Клинических данных о применении олодатерола в период беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют об эффектах, типичных для β₂-адреномиметики при многократном применении терапевтических доз.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Спиолто Респимат во время беременности.

Как и другие β₂-адреномиметики, олодатерол может ингибировать сократительную способность матки вследствие релаксирующего действия.

Период кормления грудью

Клинических данных о влиянии тиотропии и/или олодатерола при кормлении грудью нет.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом Спиолто Респимат следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропии и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проводимых для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или затуманивание зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время лечения препаратом Спиолто Респимат наблюдается головокружение или затуманивание зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы Спиолто Респимат

Дозировка

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержит одну дозу.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора Респимат один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек

Препарат Спиолто Респимат содержит тиотропий, который выводится преимущественно почками, и олодатерол, который преимущественно метаболизируется в печени.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Нет данных о применении олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Относительно применения препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина 50 мл/мин) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Препарат Спиолто Респимат содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Дети

Препарат Спиолто Респимат не применяют детям (до 18 лет).

Способ применения

Для обеспечения надлежащего применения лекарства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению и уходу за ингалятором

Прочтите внимательно инструкцию по применению и уходу за ингалятором перед применением препарата Спиолто Респимат.

• Если препарат Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, перед применением следует направить вниз ингалятор и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.
• Если препарат Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, повторите шаги 4–6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторите шаги 4–6 еще три раза.
• Не прикасайтесь к проколу внутри прозрачного основания.

Как ухаживать за ингалятором

• Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной тканью или салфеткой по меньшей мере один раз в неделю.
• Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора для препарата Спиолто Респимат.
• При необходимости протрите снаружи ингалятор влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый препарат Спиолто Респимат

• Ингалятор Респимат с препаратом Спиолто Респимат содержит 60 ингаляций (30 доз) при применении согласно показаниям (две ингаляции один раз в сутки).
• Индикатор дозы показывает примерное количество остатка препарата.
• Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствор остался примерно на 7 дней (14 ингаляций). В это время необходимо приобрести новый препарат Спиолто Респимат.
• Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор Респимат будет автоматически заблокирован – больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачное основание будет невозможно.
• Не позднее чем через три месяца после первого использования препарат Спиолто Респимат необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому применению

1.Удалите прозрачное основание Колпачок должен быть закрытым. Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой извлеките прозрачное основание.

2.Вставьте картридж Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. Поставьте картридж на твердую поверхность и нажмите, пока он не станет на место (до характерного щелчка). Не извлекайте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3.Вставьте прозрачное основание Вставьте прозрачное основание обратно на место до характерного щелчка. Прозрачную основу не следует больше снимать.

4.Поверните Колпачок должен быть закрытым. Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5.Откройте Откройте колпачок полностью.

6.Нажмите Направьте ингалятор вниз. Нажмите кнопку для высвобождения дозы. Закройте колпачок. Повторите шаги 4–6, пока не появится облако аэрозоля. После появления облака аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6. Теперь Ваш ингалятор готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки Ваш ингалятор рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение

Поверните Колпачок должен быть закрытым. Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

Откройте Откройте колпачок полностью.

Нажмите Сделайте полный медленный выдох. Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционное отверстие. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки. Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот НАЖМИТЕ инструкций (контроля): кнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это будет комфортно. Задержите дыхание на 10 секунд либо так, как это будет удобно. Повторите шаги ПОВЕРНИТЕ, ОТКРОЙТЕ, НАЖМИТЕ,чтобы получить в общей сложности 2 ингаляции. Закройте колпачок до использования ингалятора.

Дети.

Препарат Спиолто Респимат не применять детям (до 18 лет).

Передозировка

Опыт передозировки препаратом Спиолто Респимат ограничен. Препарат Спиолто Респимат исследовался в дозе до 5 мкг/10 мкг (тиотропий/олодатерол) у пациентов с ХОБЛ и дозе до 10 мкг/40 мкг (тиотропий/олодатерол) у здоровых субъектов; клинически значимые эффекты не обнаружены. Передозировка приводила к выраженным антимускариновым эффектам тиотропия и/или выраженным эффектам олодатерола как β₂-адреномиметика.

Симптомы

Передозировка тиотропия с антихолинергическим эффектом

Высокие дозы тиотропии могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропии бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дней.

Передозировка олодатеролом, β2-адреномиметиком

Передозировка олодатеролом может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружения, нервозности, бессонницы, беспокойства, головной боли. язвенного спазма, тошноты, усталости, ухудшения самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболического ацидоза.

Лечение передозировки

Следует прекратить применение препарата Спиолто Респимат. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В серьезных случаях требуется госпитализация. Возможно применение кардиоселективных β₂-блокаторы, но только при соблюдении особой осторожности, поскольку использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Побочные реакции Спиолто Респимата

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропии бромида или к β₂-адренергических свойств олодатерола

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (5646 пациентов), была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 8 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований. в параллельных группах у пациентов с ХОБЛ с периодами лечения от 4 до 52 нед.

В таблице отмечены побочные реакции, которые наблюдались во время проведения всех клинических исследований препарата Спиолто Респимат, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось ранее при лечении каждым из компонентов препарата отдельно.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Побочная реакция	Частота развития
Инфекции и инвазии	Назофарингит	неизвестно
Со стороны обмена веществ и питания	Обезвоживание	неизвестно
Со стороны нервной системы	Головокружение	нечасто
	Бессонница	редко
	Головная боль	нечасто
Со стороны органов зрения	Затуманивание зрения	редко
	Глаукома	неизвестно
	Повышение внутриглазного давления	неизвестно
Со стороны сердца	Фибрилляция предсердий	редко
	Тахикардия	нечасто
	Чувство сердцебиения	редко
	Суправентрикулярная тахикардия	редко
Со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия	редко
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	нечасто
	Дисфония	нечасто
	Ларингит	редко
	Фарингит	редко
	Носовые кровотечения	редко
	Бронхоспазм	редко
	Синусит	неизвестно
Со стороны пищеварительного тракта	Сухость во рту	нечасто
	Запор	редко
	Орофарингеальний кандидоз	редко
	Гингивит	редко
	Тошнота	редко
	Непроходимость кишечника включает паралитическую непроходимость кишечника	неизвестно
	Дисфагия	неизвестно
	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	неизвестно
	Глоссит	неизвестно
	Стоматит	редко
	Зубной кариес	неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей, нарушение со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	редко
	Ангионевротический отек	редко
	Крапивница	редко
	Зуд	редко
	Анафилактическая реакция	неизвестно
	Сыпь	редко
	Инфекция кожи и язва кожи	неизвестно
	Сухость кожи	неизвестно
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия	редко
	Боль в пояснице1	редко
	Отек суставов	редко
Со стороны почек и системы мочеотделения	Задержка мочи	редко
	Инфекция мочевыводящих путей	редко
	Расстройства мочеиспускания	редко
1 Нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне применения препарата Спиолто Респимат, а не при применении каждого компонента в отдельности.

Описание побочных реакций

Спиолто Респимат сочетает антихолинергические и β₂-адренергические свойства благодаря своим компонентам тиотропии и олодатерола.

Отдельные побочные реакции

Профиль антихолинергических побочных реакций

Во время длительных 52-недельных клинических исследований препарата Спиолто Респимат наиболее частой антихолинергической побочной реакцией была сухость во рту, которая наблюдалась приблизительно у 1,3% пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, и у 1,7% и 1% в группе приема тиотропии. дозе 5 мкг и группе приема олодатерола в дозе 5 мкг соответственно. Сухость во рту приводила к прекращению применения препарата у 2 из 4968 пациентов (0,04%), применявших препарат Спиолто Респимат.

Серьезные побочные реакции антихолинергического характера включают в себя глаукому, запор, непроходимость кишечника, включающую паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Профиль β-адренергических побочных реакций

Олодатерол, один из компонентов препарата Спиолто Респимат, относится к терапевтическому классу β₂-адреномиметики длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения не указанных выше нежелательных эффектов, характерных для всего класса β2-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия метаболический ацидоз.

Остальные категории пациентов.

Усиление антихолинергического воздействия может развиваться при увеличении возраста.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности

3 года.

Срок годности после первого применения – 3 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором Респимат в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.