Доцетаксел-фармекс

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКСЕЛ-ФАРМЕКС

(DOCETAXEL-PHARMEX)

• Склад
• Протипоказання
• Спосіб застосування та дози
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Діти
• Особливості застосування
• Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Фармакологічні властивості
• Фармацевтичні характеристики

Склад:

діюча речовина: docetaxel;

1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату  у  перерахуванні  на  доцетаксел  безводний

40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80; кислота лимонна, моногідрат;

розчинник: етанол 96 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної  терапії  хворих з:

- операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

- операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

У разі операбельного раку молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка  включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередню хіміотерапію з приводу цього стану не проводили.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які  попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини. Вихідний рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу потрібно проводити тільки у відділеннях, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід вводити виключно під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, раку шлунка та раку голови та шиї, за відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування препарату Доцетаксел-Фармекс. Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор).

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 тижні.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години і 1 годину до інфузії доцетакселу.

Рак молочної залози. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з ураженням  лімфатичних  вузлів  та  без нього рекомендована доза доцетакселу становить

75 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 тижні протягом

6 циклів.

Для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м².

При  комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²) доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м², як терапію першого ряду.

Доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні у комбінації з трастузумабом, який призначають щотижня. У ході клінічних досліджень першу інфузію доцетакселу призначали наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу наведено в інструкції трастузумабу.

Доцетаксел-Фармекс застосовують у дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після їжі) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою. Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу у дозі 75 мг/м², одразу після чого вводять цисплатин у дозі 75 мг/м² протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Андрогеннезалежний метастатичний рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу безперервним курсом. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м².

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, слідом за якою призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1-3 годин (обидві інфузії призначають тільки в перший день циклу), негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 750 мг/м²/добу

5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів. Лікування повторюють з інтервалом 3 тижні. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї

Cлід проводити премедикацію протиблювотними засобами та  відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності можна застосовувати профілактичне введення Г-КСФ. Усі хворі в групах доцетакселу досліджень ТАХ 323 та ТАХ 324 отримували антибіотики з метою профілактики.

– Індукційна  хіміотерапія з подальшою радіотерапією (ТАХ 323).

Для індукційної терапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² і вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають 75 мг/м² цисплатину інфузійно протягом 1-3 годин у перший день з подальшою постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі

750 мг/м²/добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначають променеву терапію.

– Індукційна  хіміотерапія з подальшою хіміорадіотерапією (ТАХ 324).

Для індукційної терапії місцевопрогресуючої (технічно нерезектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення, та коли метою лікування є збереження органа) сквамозноклітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в перший день циклу призначають 100 мг/м² цисплатину протягом 0,5-3 годин, після чого – інфузія 5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м² на добу, що продовжується безперервно 4 доби. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії хворим призначають  хіміорадіотерапію.

Інформацію про зміну дозування цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше 1500/мм³. Якщо на фоні терапії доцетакселом, або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів менше 500/мм³ протягом більше 1 тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 100 мг/м² до 75 мг/м² і/або з 75 мг/м² до

60 мг/м². Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози. Пацієнтам, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема ТАС), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою  Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м², в усіх наступних циклах лікування. Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на фоні прийому доцетакселу  75 мг/м² у комбінації з цисплатином і в яких пік зниження  лейкоцитів був

< 25 000/мм³, для пацієнтів, у яких на фоні прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності  препарату, під час наступних курсів хіміотерапії потрібно зменшити дозу до

65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені в інструкції для медичного застосування цисплатину.

У комбінації з капецитабіном:

- для зміни дози капецитабіну дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

- пацієнтам з первинним виявленням токсичності 2-го ступеня, яка утримується на момент наступного лікування доцетакселом/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

- пацієнтам з повторним проявом токсичності 2-го ступеня або з первинним проявом токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування терапію слід перервати до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування доцетакселом у дозі 55 мг/м²;

- при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування доцетакселу.

Коригування дози трастузумабу подано в інструкції для застосування препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спорстерігається епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу слід знизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У разі розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності  не зникають.

Таблиця 1

Коригування рекомендованих доз у разі гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях цих препаратів.

В ході основного дослідження для пацієнтів зі сквамозноклітинною карциномою голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (в тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендовано профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад, з 6 по 15 день) в усіх наступних циклах.

Особливі групи пацієнтів.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², хворим з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази  – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або підвищеними рівнями АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

У разі застосування у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка з базисного клінічного дослідження були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми більше ніж у 1,5 раза, у поєднанні зі збільшенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми більше ніж у 2,5 раза, і підвищеним рівнем білірубіну, відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Дані про дозування доцетакселу у комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком від 60 років рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування  капецитабіну).

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

Порівняно з монотерапією препаратом комбінація доцетакселу з трастузумабом збільшувала частоту серйозних побічних ефектів.

Найчастіші побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, наведені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижченаведені побічні явища.

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступеня включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Монотерапія доцетакселом у дозі 100 мг/м²

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання (у тому числі сепсис, пневмонія); інфекції, асоційовані з нейтропенією.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія/ гіпертензія, геморагічні ускладнення.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, біль, місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Ураження крові та лімфатичної системи

У  рідкісних  випадках   спостерігалися  кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії

ІІІ/ІV ступеня.

Ураження нервової системи

Є дані щодо оборотності ураження нервової системи у пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці симптоми спонтанно зникали протягом 3 місяців.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Відомий один випадок розвитку необоротної алопеції. Реакції з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відсрочений у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м²), порівняно із пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м²); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м²

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, місцеві реакції після введення препарату.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, гарячка, місцеві реакції після введення препарату, біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.