Доцетаксел-тева

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

(DOCETAXEL-TEVA)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

1 флакон концентрату містить 20 мг або 80 мг, або 140 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: етанол безводний, полісорбат 80, кислота лимонна безводна, повідон.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел ― протипухлинна речовина, яка сприяє збиранню тубуліну у стабільні мікротрубочки i пригнічує їх розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitro руйнує у клітинах мікротубулярну сітку, яка необхідна для життєво важливих мітотичних та інтерфазових клітинних функцій. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається у клітинах тривалий час. Kpiм того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, які продукують у надлишковій кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика.

Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хвилини,
36 хвилин та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково зумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу із периферійної камери. Після введення дози 100 мг/м² шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату у плазмі крові становив
3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація−час»)
4,6 год × мкг/мл. Середній рівень загального кліренсу та об'єм розподілу у фазі плато становили 21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв'язується з білками плазми крові. У трьох пацієнтів, хворих на рак проводили дослідження з міченим ¹⁴С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окислювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи з участю цитохрому Р 450, екскреція із сечею і калом становила 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози відповідно. Приблизно 80 % радіоактивності, що була виявлена у калі, виводилась протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів і дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів (n=23) з біохімічними показниками, що свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АлАТ і АсАТ перевищувала верхню межу норми більше, ніж у 1,5 раза, а активність лужної фосфатази була у 2,5 раза вищою за норму), загальний кліренс був зменшений на 27 % порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм показаний для ад'ювантної тepaпії хворих із:

·         операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

·         операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не одержували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Монотерапія препаратом Доцетаксел-Тева показана для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілуючий засіб.

Доцетаксел-Тева у комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів із метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел-Тева у комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень.

Доцетаксел-Тева показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної попередньої хіміотерапії. Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень у пацієнтів, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу цього захворювання.

Рак передміхурової залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормоностійким метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному              гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел-Тева ― протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Рекомендується вдягати рукавички.

Якщо концентрат, напівготовий розчин або розчин для інфузій Доцетаксел-Тева потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro продемонстровано, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричиняють індукцію цитохрому P450 3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (а, отже, можуть зумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. Тому необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) не можна уникнути, така комбінована терапія вимагає ретельного клінічного нагляду за хворим і може потребувати коригування дози доцетакселу. У фармакокінетичному дослідженні з участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетику доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчали у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв'язування з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми крові (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками крові. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми крові і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми крові дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. У разі застосування комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Алкоголь, що міститься у цьому лікарському засобі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських засобів.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень у разі відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію слід проводити пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом ― нейтропенія. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається у середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше отримували багаторазові курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше), рекомендується знизити дозу препарату у наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та                   5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовували Г-КСФ. Пацієнтам, які одержують ТCF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТCF, необхідно проводити ретельний нагляд.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). 

Реакції гіперчутливості. Необхідний ретельний нагляд за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути у перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулися такі легкі прояви реакції гіперчутливості як почервоніння або місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно лікувати доцетакселом пацієнтів, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Для пацієнтів, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, існує ризик виникнення реакції гіперчутливості на доцетаксел, у тому числі більш важкої реакції гіперчутливості. Для цих пацієнтів слід забезпечити ретельний моніторинг на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і подальшою десквамацією епітелію. Були зареєстровані тяжкі симптоми, наприклад шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання застосування або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Порушення з боку органів дихання. Повідомляли про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з ураженнями печінки. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АлАТ та/або АсАТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, у тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) та/або АлАТ і АсАТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зниження дози не може бути рекомендоване, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і
5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АлАТ та/або АсАТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази ― більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну ― більше ніж у 1 раз порівняно з ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у хворих цієї категорії, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з ураженнями нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

З боку нервової системи. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

Кардіотоксична дія. Серцеву недостатність спостерігали у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою та асоціюватися з високим ризиком летального наслідку.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцевої діяльності до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. За деталями слід звертатися до короткого огляду характеристик трастузумабу.

Порушення з боку органа зору. Повідомляли про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно провести офтальмологічне обстеження. При встановленні діагнозу КНМ слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інше. Контрацептивні засоби необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців (лише для чоловіків).

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереження при застосуванні для ад'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія. Необхідно розглянути доцільність застосування Г-КСФ і зниження дози доцетакселу у пацієнтів, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція).

Реакції з боку травного тракту. Такі симптоми як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея, з нейтропенією і без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами серйозної шлунково-кишкової токсичності і підлягають обов'язковій оцінці і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз. Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (TAC), зумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у чотири і більше лімфовузли, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), в остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку. Дані про застосування доцетакселу у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом у осіб віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов'язані з лікуванням зміни нігтів у пацієнтів віком від 65 років, реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження у рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти ― віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в'ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Під час постмаркетингового досвіду повідомляли про велику кількість відстрочених інфузійних побічних реакцій для доцетакселу 20 мг/мл, концентрат для розчину для інфузій. Хоча механізм розвитку цих реакцій на даний час невідомий, було виявлено, що вони виникають поблизу місця інфузії, протягом декількох днів після введення доцетакселу і мають «опікоподібний» вигляд. У деяких випадках повідомляли про виникнення пухирців і гіперпігментації вен. Не було відзначено кореляції з кількістю циклів доцетакселу, і повторна поява даних реакцій не завжди спостерігалася при наступному введенні. У більшості випадків у пацієнтів відбувалося відновлення або відновлення на момент складання звітності.

Застереження щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить етиловий спирт (алкоголь) кількість якого становить 50 % загального об'єму концентрату, тобто 400 мг (0,5 мл) на 1 мл концентрату; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива (еквівалентний об'єм пива номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 5 % від загального об'єму) або 4 мл вина (еквівалентний об'єм вина номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 12 % від загального об'єму).

Препарат шкідливий для пацієнтів, які страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування доцетак