Фемостон

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕМОСТОН ®

(FEMOSTON^®)

• Склад
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

таблетка естрадіолу

діюча речовина: естрадіол;

1 таблетка містить естрадіолу гемігідрату мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу  1 мг або 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (HPMC 2910), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкове покриття: Opadry^® Y-1-7000 білий (гіпромелоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, які містять 1 мг естрадіолу;

Opadry^® OY-6957 рожевий (гіпромелоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, тальк,  заліза  оксид  червоний (Е 172), заліза  оксид  чорний  (Е 172),  заліза  оксид  жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, які містять 2 мг естрадіолу;

таблетка естрадіолу та дидрогестерону

діючі речовини: естрадіол; дидрогестерон;

1 таблетка містить естрадіолу гемігідрату мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу 1 мг або 2 мг; дидрогестерону мікронізованого 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (HPMC 2910), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкове покриття: Opadry^® ІІ сірий 85F27664 (поліетиленгліколь 3350, тальк (Е 553b), спирт полівініловий, заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, які містять 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону;

Opadry^® OY-02B22764 жовтий (гіпромелоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171)) – для таблеток, які містять 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка з маркуванням «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, цегляно-червона таблетка з маркуванням «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг; 

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, сіра таблетка з маркуванням «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, жовта таблетка з маркуванням «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування захворювань сечостатевої системи та статеві гормони.  Комбіновані препарати, які містять прогестагени і естрогени для послідовного застосування. Код АТХ G03F B08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно подібний до природного жіночого статевого гормону естрадіолу. Він заміщує втрату продукції власного естрогену у жінок в період  менопаузи та полегшує симптоми менопаузи.

Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівнянна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв’язку  з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, якщо не застосовується прогестаген, вони підвищують ризик гіперплазії ендометрія і карциноми. Додавання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик у жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.

Регулярні кровотечі відміни тривалістю в середньому 5 днів при застосуванні препарату Фемостон^®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг,  спостерігалися у 89 % жінок. Кровотеча відміни зазвичай починалася на 28 день циклу. Проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення реєструвалися у 22 % жінок у перші 3 місяці лікування та у 19 % жінок – протягом 10-12-го місяців лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) спостерігалась у 12 % циклів під час першого року лікування.

Регулярні кровотечі відміни тривалістю в середньому 5 днів при застосуванні препарату Фемостон^®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг, спостерігалися у 76 % жінок. Кровотеча відміни зазвичай починалася в останній день прогестагенової фази (в середньому на 28 день циклу). Проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення реєструвалися приблизно у 23 % жінок у перші 3 місяці лікування та у 15 % жінок – протягом 10-12-го місяців лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) спостерігалась у 21 % циклів під час першого року лікування.

Профілактика остеопорозу

Дефіцит естрогенів після настання менопаузи пов’язаний з підвищенням резорбції кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на  щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як  у жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і метааналіз інших досліджень свідчать про те, що застосування  ЗГТ переважно у здорових жінок у вигляді монотерапії естрогеном або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають внаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після двох років лікування препаратом Фемостон^®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг, щільність кісткової тканини (ЩКТ) у поперековому відділі хребта збільшилася на 6,7 ± 3,9 % (середнє значення ± стандартне відхилення). Щільність кісткової тканини у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незміненою у 94,5 % жінок.

У жінок, які приймали препарат Фемостон^®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону      1 мг/10 мг,   щільність кісткової тканини у поперековому відділі хребта збільшилася на 5,2 + 3,8 % (середнє значення ± стандартне відхилення). Щільність кісткової тканини у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незміненою у 93,0 % жінок.

Фемостон^® також впливав на ЩКТ стегнової кістки.

Після двох років лікування препаратом Фемостон^®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг,   ЩКТ збільшилася на 2,6 ± 5,0 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у шийці стегнової кістки, на 3,5 ± 5,0 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у зоні вертлюга і на 4,1 ± 7,4 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у зоні трикутника Варда. ЩКТ у трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незміненою після лікування препаратом Фемостон^®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг,  у 71-88 % жінок.

Після двох років терапії препаратом препарат Фемостон^®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг,   ЩКТ у шийці стегнової кістки збільшилася на 2,7  ± 4,2 % (середнє значення ± стандартне відхилення), на 3,5 ± 5,0 % (середнє значення ± стандартне відхилення) – у зоні вертлюга і на 2,7 ± 6,7 % (середнє значення ± стандартне відхилення) – у трикутнику Варда. ЩКТ у трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незміненою після лікування препаратом Фемостон^®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг,  у 67-78 % жінок.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок: мікронізований естрадіол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту.

У таблиці 1 представлені середні постійні фармакокінетичні показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.

Дані представлені як середні (SD).

                                                                                                                                    Таблиця 1

Естрадіол 1 мг

Естрадіол 2 мг

Розподіл

Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98-99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30-52% з альбуміном та близько         46-69% з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).

Біотрансформація

Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть сприяти естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.

Виведення

У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени секретуються в  грудне молоко.

Залежність від дози та часу

При щоденному пероральному прийомі препарату Фемостон^® концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається у проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидрогестерон  

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з T_max 0,5-2,5 год.. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28 %.

У таблиці 2  представлені середні  постійні  фармакокінетичні показники дидрогестерону (Д) та дигідродидрогестерону (ДГД).

Дані представлені  як середні (SD).

                                                                                                                                    Таблиця 2

Дидрогестерон 10 мг

Розподіл

Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше ніж на 90 %.

Біотрансформація

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД.  Рівні основного активного метаболіту 20α-дигідродидрогестерону (ДГД) досягають піка приблизно через 1,5 години після прийому дози. Рівні ДГД у плазмі крові в основному вищі у порівнянні з початковим продуктом. Відношення AUC та C_max ДГД та дидрогестерону становлять близько 40 та 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5-7 та 14-17 годинами відповідно.

Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення

Після перорального прийому міченого дидрогестерону в середньому 63 % дози виводиться з сечею. Загальний плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД присутній в сечі переважно у вигляді кон’югата з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози та часу

Фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазової доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється у разі повторного застосування. Рівноважний стан досягався після 3 днів лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок у менопаузний період не раніше ніж через 6 місяців з моменту останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузний період при високому ризику переломів. Фемостон^® слід застосовувати пацієнтам лише у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід лікування жінок віком понад  65 років обмежений.

Протипоказання.

-     Діагностований у минулому, наявний або підозрюваний рак молочної залози;

-     встановлені або підозрювані естрогенчутливі  пухлини (наприклад  рак ендометрія);

-     вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;

-     нелікована гіперплазія ендометрія;

-     активна венозна тромбоемболія в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій);

-     наявність тромбофілічних розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»);

-     гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда);

-     гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, при якому показники функції печінки не нормалізувалися;

-     відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

-     порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися.

– Метаболізм естрогенів (та прогестагенів) може посилюватися при одночасному застосуванні речовин з відомою здатністю індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських  засобів. Це, зокрема, стосується  ферментів Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та антибактеріальні/противірусні  засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

– Незважаючи на те, що ритонавір і нелфінавір відомі як потужні інгібітори,  вони, насправді, мають індукуючий ефект при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами.

– Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть також посилювати метаболізм естрогенів (та прогестагенів).

– Клінічно підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може проявлятися зниженням ефективності і змінами профілю кровотеч.

Особливості застосування.

Для лікування симптомів дефіциту естрогенів у жінок в період менопаузи лікування за допомогою ЗГТ слід розпочинати, тільки якщо ці симптоми значною мірою несприятливо впливають на якість життя. Регулярно необхідно проводити ретельну оцінку користі та ризиків ЗГТ, як мінімум щорічно, і лікування доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком ЗГТ або у разі необхідності поновлення ЗГТ після перерви необхідно з’ясувати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження і обстеження молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження до застосування. Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінок слід  поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. розділ  нижче «Рак молочної залози»). Регулярне обстеження молочних залоз, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до діючих керівництв для здорових жінок, враховуючи медичні потреби індивідуально для кожної жінки.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

При наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії пацієнткам слід перебув