Інструкція до препарату Цефімек

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕФІМЕК

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Діти
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: cefepime;

1 флакон містить цефепіму гідрохлориду еквівалентно цефепіму 500 мг або 1000 мг;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші β-лактамні антибіотики. Цефалоспорини четвертого покоління. Цефепім.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цефепім ‒ β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування. Чинить бактерицидну дію. Активний щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, включаючи більшість штамів, стійких до аміноглікозидів або цефалоспоринових антибіотиків ІІІ покоління. Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини. Препарат високостійкий до гідролізу β-лактамазами, має малу спорідненість з β-лактамазами, які кодуються хромосомними генами, і швидко проникає у грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний відносно:

грампозитивних аеробів: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (групи А), Streptococcus agalactiae (групи В), Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну – мінімальна пригнічуюча концентрація (МПК) від 0,1 до 0,3 мкг/мл), інші β-гемолітичні стрептококи (групи С, G, F), Streptococcus bovis (група D), Streptococcus viridans;

грамнегативних аеробів: Pseudomonas sрр., включаючи Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri; Escherichia соli, Klebsiella sрр., включаючи К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozaenae; Enterobacter sрр., включаючи Е. сlоасае, Е. aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii; Рroteus sрр., включаючи Р. mirabilis, Р. vulgaris; Acinetobacter саlcoaceticus (включаючи підродини Anitratus, lwoffi);  Аеromonas  hydrophila;  Capnocytophaga sрр.; Citrobacter sрр., включаючи С. diversus, С. freundii;  Campylobacter jejuni; Gardnerella  vaginalis; Haemophilus  ducreyi; Н. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу): Н. рarainfluenzae; Наfnia аlvei: Legionella sрр.; Моrganella morganii; Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включаючи штами, що продукують           β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); N. meningitidis; Рrovidencia sрр. (включаючи Р. rettgeri, Р. stuartii); Salmonella sрр.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella sрр.; Yersinia enterocolitica;

анаеробів: Bacteroides sрр., включаючи В. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sрр.; Моbiluncus sрр.; Реptostreptococcus sрр.; Veillonella sрр.

Більшість штамів ентерококів і стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім.

Цефепім неактивний відносно деяких штамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація препарату у плазмі крові при внутрішньовенному введенні  досягається через 0,5 години, при внутрішньом’язовому введенні – через 2 години (доза 1 г).

Середні терапевтичні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного (в/в) та внутрішньом’язового (в/м) введення наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Зв’язування цефепіму з білками плазми крові становить менше 19 % і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові. Погано проникає крізь неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр. Але при запаленні мозкових оболонок виявляється у терапевтичних концентраціях у спинномозковій рідині. Значні концентрації визначаються у сечі, жовчі, перитонеальній рідині, бронхіальному секреті, тканинах жовчного міхура, апендикса та передміхурової залози. Об’єм розподілу ‒ 0,25 л/кг, у дітей віком від 2 місяців до 16 років ‒ 0,33 л/кг. Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Цефепім виділяється головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (загальний кліренс цефепіму становить приблизно 120 мл/хв, середній нирковий кліренс ‒ 110 мл/хв). У сечі визначається приблизно 85 % введеної дози у незміненому стані, 1 % ‒ у вигляді N-метилпіролідину, приблизно 6,8 % ‒ у вигляді оксиду N-метилпіролідину та приблизно 2,5 % ‒ у вигляді епімеру цефепіму. Період напіввиведення у середньому становить приблизно 2 години. У добровольців, які одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалося кумуляції препарату в організмі.

Для пацієнтів віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози цефепіму, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з таким у молодих пацієнтів. У пацієнтів з порушеннями функцій нирок збільшується період напіввиведення. У середньому період напіввиведення цефепіму при проведенні гемодіалізу становить 13 годин, при проведенні перитонеального діалізу ‒ 19 годин. Фармакокінетика цефепіму у пацієнтів з порушеннями функції печінки не змінена. Коригувати дозу для таких пацієнтів не потрібно.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі.

Інфекції, спричинені чутливою до цефепіму мікрофлорою:

- інфекції дихальних шляхів, в тому числі пневмонія;

- неускладнені інфекції шкіри та підшкірної клітковини;

- ускладнені інтраабдомінальні інфекції (застосовується в комбінації з метронідазолом);

- неускладнені та ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (в тому числі пієлонефрит);

- септицемія.

- емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.

- профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.

Діти.

-  Пневмонія;

-  інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефрит;

-  інфекції шкіри та підшкірної клітковини;

- бактеріальний менінгіт.

- емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів та інших β-лактамних антибіотиків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цефепім у концентрації від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5 і 10 % розчин глюкози для ін’єкцій; розчин 6 М натрію лактату для ін’єкцій; розчин 5 % глюкози і 0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рінгера з лактатом і 5 % розчин глюкози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії, не слід одночасно вводити препарат з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі сумісного застосування із зазначеними препаратами слід вводити кожен антибіотик окремо.

Діуретики (такі як фуросемід) та аміноглікозиди знижують канальцеву секрецію цефепіму і підвищують його концентрацію у сироватці крові, подовжують період напіввиведення, посилюють нефротоксичність і підвищують ризик розвитку нефронекрозу. При одночасному застосуванні цефепіму та аміноглікозидів підвищується ризик ототоксичної дії останніх.

Вплив на результати лабораторних тестів.

Застосування цефепіму може призвести до хибнопозитивної реакції на глюкозу в сечі у разі використання реактиву Бенедикта. Рекомендується використовувати тести на глюкозу, що грунтуються на ферментній реакції окислення глюкози.

Особливості застосування.

Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини, пеніциліни або інші β-лактамні антибіотики. Антибіотики слід призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські засоби. При появі алергічної реакції застосування препарату потрібно припинити. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть вимагати застосування адреналіну, гідрокортизону, антигістамінних препаратів та інших засобів невідкладної допомоги.

При тривалому лікуванні необхідно регулярно контролювати функціональні показники печінки, нирок та органів гемопоезу.

Для пацієнтів з високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад у пацієнтів, яким проводили трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника та визначення чутливості до цефепіму слід провести відповідні тести. Цефімек можна застосовувати як монотерапію ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, оскільки йому властивий широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Якщо є ризик змішаної аеробно-анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції, до ідентифікації збудника можна починати лікування цефепімом у комбінації з лікарським засобом, який діє на анаероби.

Для хворих віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози цефепіму, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з таким у молодих пацієнтів. Пацієнти літнього віку можуть мати знижену функцію нирок, тому це слід враховувати, призначаючи дозу, та обов’язково контролювати функцію нирок.

З обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями травного тракту, особливо колітом.

Необхідно контролювати протромбіновий час.

Пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) дозу препарату слід відкоригувати, щоб компенсувати повільну швидкість ниркового виведення. Оскільки пролонговані концентрації антибіотика у сироватці крові можливі при звичайних дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю або іншими станами, які можуть погіршити функції нирок, підтримувальну дозу потрібно знизити при введені цефепіму таким пацієнтам. Ступінь порушення функції нирок,

тяжкість інфекції і сприйнятливість до організмів, які спричинили інфекцію, слід враховувати при визначенні наступної дози.

При застосуванні Цефімеку, як і при застосуванні інших препаратів цієї групи, серйозні побічні реакції, такі як оборотні енцефалопатії (сплутаність свідомості, у тому числі затьмарення свідомості), міоклонія, судоми та/або ниркова недостатність, спостерігалися найчастіше у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували дози препарату, що перевищували рекомендовані, та у пацієнтів літнього віку з нирковою недостатністю на тлі застосування рекомендованих доз цефепіму. Деякі випадки відмічені у пацієнтів, які отримували дози, що були скориговані з урахуванням функції їх нирок. У більшості випадків симптоми нефротоксичності були оборотні і зникали після припинення застосування цефепіму та/або після гемодіалізу.

Фармакокінетика цефепіму у хворих з порушеннями функції печінки не змінена. Коригувати дозу для таких хворих не потрібно.

Антибіотики широкого спектра дії, особливо при тривалому застосуванні, можуть спричиняти псевдомембранозний коліт зі ступенем тяжкості від легкої діареї до коліту з летальним наслідком, тому слід звертати увагу на виникнення діареї під час лікування Цефімеком. Легкі форми коліту можуть минати самі по собі після закінчення терапії, помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

Застосування антибактеріальних засобів спричиняє зміну нормальної флори товстої кишки і може спричинити розростання клостридій. Дослідження вказують на те, що токсин, який продукується Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованого коліту. Після підтвердження діагнозу псевдомембранозного коліту необхідно вжити терапевтичних заходів. Псевдомембранозний коліт помірного ступеня може зникнути після припинення застосування препарату. У разі виникнення коліту помірного і тяжкого ступенів потрібно розглянути необхідність застосування рідин та електролітів, поповнення білків і застосування антибактеріального препарату, ефективного щодо Clostridium difficile.

Малоймовірно, що призначення Цефімеку при відсутності доведеної або підозрюваної бактеріальної інфекції або профілактичне застосування буде корисним, але це може збільшити ризик появи бактерій, несприйнятливих до цього лікарського засобу. Тривале застосування цефепіму (як і інших антибіотиків) може призводити до розвитку суперінфекції. Необхідно проводити повторну перевірку стану пацієнта. У разі розвитку суперінфекції необхідно розпочати адекватні заходи лікування.

Багато цефалоспоринів, включаючи цефепім, асоціюються зі зниженням активності протромбіну. До групи ризику входять пацієнти з порушенням функції печінки або нирок, пацієнти, які погано харчуються, а також ті, хто приймає тривалий курс антимікробної терапії. Слід контролювати протромбін у пацієнтів групи ризику і в разі необхідності призначати вітамін К.

У період застосування Цефімеку можуть бути отримані позитивні результати прямого тесту Кумбса. При проведенні гематологічних або трансфузійних процедур для визначення групи крові перехресним способом, коли проводиться антиглобуліновий тест, або у ході тесту Кумбса для новонароджених, матері яких отримували антибіотики групи цефалоспоринів до пологів, слід враховувати, що позитивний тест Кумбса може бути результатом застосування  препарату.

При застосуванні дітям та дорослим лідокаїну як розчинника слід врахувати інформацію з безпеки лідокаїну.

Було доведено, що L-аргінін змінює метаболізм глюкози та одночасно збільшує рівень кальцію у сироватці крові при застосуванні доз, які у 33 рази перевищують максимальну рекомендовану дозу цефепіму. Ефекти при більш низьких дозах на сьогодні невідомі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність впливу на репродуктивну функцію і відсутність будь-якого шкідливого впливу на плід. Однак адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, тому Цефімек у період вагітності можна призначити тільки тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

У невеликій кількості цефепім проникає у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не вивчалася. У разі виникнення запаморочення або інших побічних ефектів, що можуть впливати на швидкість реакцій, слід утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для парентерального введення. Дозу препарату встановлює лікар індивідуально, залежно від ступеня тяжкості захворювання, віку пацієнта, локалізації інфекції, функції нирок. Звичайне дозування для дорослих і дітей з масою тіла більше 40 кг становить 1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово кожні 12 годин. Звичайна тривалість лікування становить 7–10 днів. Тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування. Рекомендації щодо дозування цефепіму для дорослих наведені у таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендації щодо дозування цефепіму для дорослих

з кліренсом креатиніну >60 мл/хв.

*Включаючи випадки, пов’язані з асоційованою бактеріємією.

** Або до зникнення нейтропенії. Для пацієнтів, у яких гарячка проходить, але залишаються нейтропенія більш ніж на 7 днів, необхідність продовження антибактеріальної терапії потрібно переглянути.

*** Внутрішньом’язовий спосіб введення застосовується тільки у разі неускладнених або ускладнених інфекцій, спричинених E. coli легкого та середнього ступеня тяжкості, коли такий спосіб введення вважається більш підходящим.

Профілактика розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводити 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Після завершення введення додатково вводиться 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з Цефімеком. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.

Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення такої ж дози цефепіму з подальшим введенням метронідазолу.

Порушення функції нирок. Для хворих із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну  менше 30 мл/хв) дозу препарату необхідно відкоригувати. Рекомендовані дози цефепіму для дорослих наведені у таблиці 3.

Таблиця 3. Рекомендовані дози цефепіму для дорослих пацієнтів

з порушенням функції нирок

*У дні гемодіалізу Цефімек слід застосовувати, як описано в таблиці 3. Якщо можливо, Цефімек слід вводити в один і той же час кожного дня.

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за такою формулою:

Чоловіки:

кліренс креатиніну (мл/хв) =

Жінки:

кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення × 0,85.

При гемодіалізі за 3 години виділяється з організму приблизно 68 % дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у початкових звичайних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г, залежно від тяжкості інфекції, кожні 48 годин.

Дітям віком 1–2 місяці препарат призначати тільки за життєвими показаннями. Стан дітей з масою тіла до 40 кг, які отримують лікування цефепімом, потрібно постійно контролювати.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшення доз